Molgramostim: thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt, đại thực bào

26/03/2019 10:46
Molgramostim có tác dụng như một yếu tố tăng trưởng tạo máu, kích thích sự phát triển bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu hạt, đại thực bào và bạch cầu đơn nhân to, và cũng làm tăng chức năng của bạch cầu trung tính

Tên chung quốc tế: Molgramostim.

Loại thuốc: Thuốc kích thích dòng bạch cầu hạt - đại thực bào.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ bột đông khô đã tiệt trùng 150 microgam (1,67 x 106 đvqt), 300 microgam (3,33 x 106 đvqt), 400 microgam (4,44 x 106 đvqt) kèm ống nước cất 1 ml để pha tiêm.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Molgramostim, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt-đại thực bào người tái tổ hợp (rHu GM-CSF: recombinant human granulocytemacrophage colony stimulating factor), là một glycoprotein tan được trong nước, không glycosyl hóa, có 127 acid amin với khối lượng phân tử là 14.477 dalton.

Molgramostim có tác dụng như một yếu tố tăng trưởng tạo máu, kích thích sự phát triển bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu hạt, đại thực bào và bạch cầu đơn nhân to, và cũng làm tăng chức năng của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân to đã trưởng thành, bao gồm làm tăng khả năng thực bào các vi khuẩn, làm tăng tác dụng độc trên các tế bào ác tính. Molgramostim đã được chứng minh là không kích thích và cũng không ức chế tăng trưởng tế bào ung thư.

Molgramostim được dùng để điều trị hoặc phòng ngừa giảm bạch cầu trung tính ở người bệnh dùng hóa trị liệu chống ung thư gây ức chế tủy xương; người bệnh ghép tủy xương đang trong thời kỳ bị giảm bạch cầu trung tính, và để chống giảm bạch cầu trung tính do dùng ganciclovir hoặc các thuốc gây giảm bạch cầu trung tính khác như cyclophosphamid. Tiêm dưới da GM-CSF cho thấy hiệu quả cao hơn tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da liều 3 microgam/kg/ngày cho kết quả là lượng bạch cầu tăng gấp 3 lần sau 10 ngày điều trị.

Trong một nghiên cứu động học về mặt đáp ứng, dùng một liều duy nhất molgramostim, tác dụng tăng bạch cầu xuất hiện sau 1 - 4 giờ, và đạt mức tối đa 6 - 18 giờ sau khi tiêm. Nghiên cứu về liều lượng - đáp ứng ở khỉ, thấy tiêm tĩnh mạch molgramostim 5 ngày liên tiếp, đáp ứng tăng bạch cầu tối đa thu được với liều 15 microgam/kg mỗi ngày; nhưng trên người, thường dùng liều thấp hơn.

Dược động học

Dùng đồng vị 125I đánh dấu phóng xạ, thấy sau khi tiêm tĩnh mạch cho người tình nguyên khỏe mạnh và cả người bệnh, thuốc phân bố khắp cơ thể, sau đó chuyển hóa nhanh, rồi bị thải trừ qua nước tiểu.

Sau khi tiêm dưới da các liều 1 - 30 microgam/kg, cũng như sau khi tiêm tĩnh mạch các liều từ 3 đến 30 microgam/kg, AUC nằm trong khoảng 2,9 đến 266 nanogam/giờ/ml phụ thuộc vào liều dùng.

Sau khi tiêm dưới da 1 đến 15 microgam/kg, Cmax nằm trong khoảng 0,71 đến 15 nanogam/ml đạt được sau 4 - 6 giờ.

Sau khi tiêm tĩnh mạch từ 0,3 đến 3,0 microgam/kg, nồng độ đỉnh nằm trong khoảng 6,9 đến 95,7 nanogam/ml. Còn sau khi tiêm truyền tĩnh mạch từ 3 đến 20 microgam/kg, nồng độ đỉnh nằm trong khoảng 18,19 đến 235 nanogam /ml.

Nửa đời thải trừ (t1/2) của molgramostim sau khi tiêm tĩnh mạch là 1 - 2 giờ, sau khi tiêm dưới da là 2 - 3 giờ.

Khi tiêm dưới da, t1/2 ngắn hơn thời gian đạt được Cmax là do trong khi thải trừ, lúc đầu vẫn có một lượng thuốc hấp thu từ chỗ tiêm vào tuần hoàn lớn hơn lượng thuốc thải trừ, nên nồng độ thuốc trong huyết tương vẫn tăng; còn t1/2 khi tiêm dưới da dài hơn khi tiêm tĩnh mạch là do sự hấp thu chậm ở vị trí tiêm.

Khi dùng trong 1 năm sau khi ghép tế bào gốc, molgramostim tăng đáp ứng kháng thể với vắc xin cúm.

Molgramostim tăng đáp ứng kháng thể với vắc xin viêm gan B ở những bệnh nhân thẩm tách máu.

Chỉ định

Giảm nguy cơ nhiễm khuẩn do giảm bạch cầu đa nhân trung tính ở người bệnh dùng hóa trị liệu độc tế bào.

Rút ngắn thời gian giảm bạch cầu đa nhân trung tính sau khi ghép tủy.

Điều trị giảm bạch cầu đa nhân trung tính do dùng zidovudin, gancyclovir, cyclophosphamid và các hội chứng có liên quan đến giảm bạch cầu đa nhân trung tính.

Chống chỉ định

Các bệnh ung thư dòng tủy như bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, hội chứng loạn sản tủy, bệnh bạch cầu cấp dòng tủy.

Không được phối hợp khi dùng liệu pháp tia xạ diện rộng, vì dễ làm tăng độc với phổi.

Tiền sử có một bệnh tự miễn.

Mẫn cảm với molgramostim hoặc các thành phần khác có trong thuốc.

Thận trọng

Molgramostim hay gây tai biến. Do đó, chỉ dùng thuốc khi có thầy thuốc chuyên khoa ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong quá trình điều trị.

Không được dùng molgramostim từ 24 giờ trước, cho đến 24 giờ sau khi dùng hóa trị liệu độc tế bào hoặc liệu pháp tia xạ, do molgramostim kích thích làm cho tế bào tủy tăng sinh nhanh.

Cần thận trọng khi dùng cho người bệnh bị bệnh phổi, vì có thể gây ra khó thở, tràn dịch màng phổi, thâm nhiễm phổi, có thể dẫn đến tử vong.

Người bệnh ở trạng thái giữ nước và suy tim hoặc người bệnh bị bệnh tự miễn, khi dùng molgramostim dễ làm cho bệnh nặng thêm; do đó, cần hết sức thận trọng.

Thuốc có khả năng giảm độc tính trên tủy xương, nhưng không làm giảm độc tính của hóa trị liệu nói chung, vì vậy không nên dùng thuốc để tăng liều hóa trị liệu.

Với trẻ em, mới thử nghiệm lâm sàng trên một số ít trẻ em dưới 18 tuổi. Bước đầu thấy hiệu quả và tính an toàn không khác so với người lớn. Với người cao tuổi cũng vậy.

Thời kỳ mang thai

Chưa có đủ số liệu về dùng molgramostim cho người mang thai.

Nghiên cứu trên động vật, molgramostim gây độc với thai và chức năng sinh sản. Dùng molgramostim cho khỉ với liều 6 và 10 microgam/kg mỗi ngày làm chết thai và sảy thai tự nhiên. Do đó, dùng molgramostim cho người bệnh mang thai cần cân nhắc, chỉ dùng khi bệnh quá nặng và không có phương pháp nào an toàn hơn thay thế.

Thời kỳ cho con bú

Còn chưa biết molgramostim có bài tiết vào được sữa mẹ không.

Nhưng do thuốc có thể gây nhiều tai biến vì vậy, cần xem xét để quyết định, hoặc là mẹ không dùng thuốc, hoặc nếu dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các tai biến của molgramostim thường từ nhẹ đến vừa. Những tai biến nặng có ảnh hưởng đến tính mạng hiếm khi xảy ra.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Sốt, nhức đầu, mệt mỏi, ớn lạnh.

Xương - cơ: Đau cơ, đau xương.

Máu: Giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin.

Tiêu hoá: Buồn nôn, nôn (8%), ỉa chảy, chán ăn.

Da: Ban da, ngứa, phản ứng viêm và đau ở chỗ tiêm, ban đỏ rải rác.

Chuyển hoá: Giảm albumin huyết, phù, tăng cân (14%).

Gan: Nhiễm độc gan, tăng bilirubin huyết.

Tim mạch: Hội chứng rò rỉ mao mạch với bệnh nhân ghép tủy xương (15%), viêm màng ngoài tim (2%), tràn dịch màng tim (1,5%).

Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt, hôn mê, mệt mỏi.

Thận: Thiểu năng thận (3%).

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Phản ứng dị ứng, phù mạch, co thắt phế quản.

Tuần hoàn: Hạ huyết áp thoáng qua, nóng bừng đỏ mặt.

Hô hấp: Khó thở, đau ngực không đặc hiệu.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Toàn thân: Phản ứng phản vệ.

Phổi: Co thắt phế quản, tràn dịch màng phổi, thâm nhiễm phổi.

Thần kinh: Co giật, dị cảm, lú lẫn.

Mắt: Viêm giác mạc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Trong điều trị, nếu thấy có biểu hiện khó thở, viêm màng phổi, tràn dịch màng phổi, thâm nhiễm phổi, hoặc viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng ngoài tim, phải ngừng molgramostim ngay, vì có thể dẫn đến tử vong.

Khi bị quá mẫn cấp và nặng, như phản ứng kiểu phản vệ, phù mạch, co thắt phế quản, phải ngừng thuốc ngay và điều trị cấp cứu.

Phải xét nghiệm máu, xác định công thức máu, số lượng tiểu cầu, hàm lượng albumin; nếu có thay đổi lớn thì phải ngừng thuốc.

Liều lượng và cách dùng

Cách pha thuốc

Pha dung dịch để tiêm dưới da

Lấy 1 ml nước cất tiêm vô trùng cho vào lọ đựng thuốc bột molgramostim. Lắc nhẹ cho đến khi bột thuốc tan hoàn toàn sẽ được dung dịch đẳng trương để tiêm dưới da.

Pha dung dịch để truyền tĩnh mạch

Để truyền tĩnh mạch, dung dịch molgramostim đã pha để tiêm dưới da như trên, được hòa loãng trong một túi hoặc lọ đã có sẵn một thể tích (đã tính toán theo yêu cầu) của dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% cho đến nồng độ ít nhất là 7 microgam/ml. Nếu pha nồng độ loãng hơn, thuốc bám vào vỏ túi hoặc vỏ lọ làm thuốc hao hụt nhiều.

Phải kiểm tra bằng mắt thường, độ trong và màu của dung dịch thuốc pha ra, trước khi tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch. Dung dịch thuốc phải không màu hoặc màu vàng nhạt.

Để truyền tĩnh mạch, cần có một bộ lọc và dây truyền tĩnh mạch không hấp phụ molgramostim và có lỗ lọc 0,20 - 0,22 micromet trên đường truyền.

Liều lượng

Điều trị hỗ trợ cho hóa trị liệu ung thư

Tiêm dưới da molgramostim bắt đầu vào lúc 24 giờ sau liều cuối cùng thuốc chữa ung thư, với liều 5 - 10 microgam/kg (60 000 - 110 000 đvqt/kg) mỗi ngày, trong 7 - 10 ngày. Không nên bắt đầu hóa trị liệu ung thư tiếp theo trong vòng 24 giờ sau khi sử dụng molgramostim.

Cấy ghép tủy xương

Truyền tĩnh mạch molgramostim trong 4 - 6 giờ, với liều 10 microgam/kg (110 000 đvqt/kg) mỗi ngày, bắt đầu từ ngày sau khi ghép tủy xương và tiếp tục cho đến khi bạch cầu trung tính đạt được từ 1 000/mm3 trở lên, nhưng tối đa không quá 30 ngày.

Không dùng cathete bằng silicon vì molgramostim hấp phụ nhiều vào silicon, thuốc sẽ bị hao hụt.

Điều trị giảm bạch cầu do ganciclovir

Để phòng và điều trị giảm bạch cầu trung tính do ganciclovir, tiêm dưới da molgramostim với liều 5 microgam/kg (60 000 đvqt/kg) mỗi ngày. Sau 5 ngày, cần điều chỉnh liều molgramostim tùy theo số bạch cầu trung tính.

Liều tối đa mỗi ngày cho bất cứ chỉ định nào là 10 microgam/kg (110 000 đvqt/kg).

Tương tác thuốc

Khi phối hợp với liệu pháp tia xạ diện rộng, molgramostim dễ gây tràn dịch màng phổi, thâm nhiễm phổi, khó thở dẫn đến tử vong.

Không được coi molgramostim là thuốc bổ trợ, làm giảm độc tính của hóa trị liệu ung thư để tăng liều dùng của thuốc chữa ung thư, vì như vậy sẽ gây ra nhiều tai biến rất nặng.

Molgramostim làm giảm albumin trong huyết tương. Nếu phối hợp với thuốc liên kết mạnh với albumin huyết tương sẽ làm tăng nồng độ ở dạng tự do của thuốc này, có thể gây độc cho cơ thể. Cần điều chỉnh liều các thuốc này.

Độ ổn định và bảo quản

Lọ bột đông khô molgramostim đã tiệt khuẩn phải bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 - 8 độ C, tránh ánh sáng. Sau khi pha với nước cất tiêm vô khuẩn, dung dịch molgramostim giữ được tác dụng trong 24 giờ, nếu để ở 2 - 8 độ C. Dung dịch sau khi đã pha loãng với natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% phải tiêm truyền ngay. Thuốc đã pha ra không dùng đến phải vứt bỏ.

Tương kỵ

Molgramostim có thể hấp phụ vào thủy tinh hoặc chất dẻo. Do đó, không được hòa loãng nồng độ dưới 7 microgam/ml. Không được dùng cathete bằng silicon, vì silicon cũng hấp phụ thuốc.

Quá liều và xử trí

Trên người, liều gây độc của molgramostim là từ 16 microgam/kg mỗi ngày trở lên. Các biểu hiện thường thấy là nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, khó thở và có triệu chứng như bị cúm.

Khi bị ngộ độc, cần theo dõi chặt chẽ người bệnh, chăm sóc y tế và điều trị triệu chứng.

Phản ứng đầu tiên xảy ra trong khoảng 15 đến 180 phút sau khi dùng thuốc: Triệu chứng thường là hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, sốt, ra mồ hôi, nôn, buồn nôn, đau lưng, co thắt cơ chân, và khó thở. Thường xảy ra với tiêm truyền tĩnh mạch hơn là tiêm dưới da.

Xử lý bằng cách bù dịch, thở oxy và cố định các cơ, kết hợp sử dụng các thuốc như acetaminophen, các NSAID và các thuốc giảm đau gây nghiện.