Liệu pháp insulin trong điều trị đái tháo đường týp 2

Kiểm soát tốt đường huyết là một trong những mục tiêu điều trị chính của bệnh Đái tháo đường. Phần lớn các phác đồ điều trị đái tháo đường týp 2 ngoài chế độ tiết thực vận động thường phối hợp với các thuốc viên hạ đường huyết trong giai đoạn đầu. Tuy nhiên chức năng tế bào β bắt đầu suy giảm từ 10-12 năm trước khi được chẩn đoán đái tháo đường vào giai đoạn tiền đái tháo đường chính vì thế chỉ còn khoảng 50% tế bào beta còn hoạt động ngay thời điểm phát hiện đái tháo đường và tiếp tục suy giảm sau đó thông qua diễn tiến tự nhiên như do tuổi tác, kháng insulin kéo dài,  không kiểm soát lipid máu, kiểm soát đường máu kém dẫn đến phụ thuộc vào insulin để kiểm soát đường huyết.

Nghiên cứu UKPDS cho thấy chức năng tế bào β tiếp tục giảm cùng với sự gia tăng glucose máu cho dù có điều trị. Thất bại với đơn trị liệu sau 5 năm là 15% với Rosiglitazone, 21% với Metformin và 34% với SU hạ đường huyết. Hiện tượng chết tế bào beta theo lập trình nguyên nhân do kháng insulin, tiếp đến hiện tượng ngộ độc glucose (glucotoxicity) và ngộ độc lipid (lipotoxicity) như đã nói trên cần đến biện pháp can thiệp đó là sử dụng insulin sớm ngay khi chẩn đoán đái tháo đường týp 2.

Khuyến cáo Trung tâm đái tháo đường quốc tế (International Diabetes Center) năm 2011 khi nồng độ HbA1c  11% và theo Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Asociation) và Hiệp hội nghiên cứu đái tháo đường Châu Âu (Association for Study of Diabetes) 2012 việc sử dụng insulin sớm ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nồng độ glucose máu ≥ 250 mg/dl (14 mmol/l) hoặc ở những bệnh nhân thất bại trong kiểm soát glucose máu khi sử dụng phối hợp trên 2 thuốc uống hạ đường huyết. Mặc dù nhiều nghiên cứu trong nước cũng như nước ngoài tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường được kiểm soát tốt đường huyết dựa vào HbA1c (< 7%) chỉ đạt được từ 30-50%. Thời gian trì hoãn sử dụng insulin cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại nhiều trung tâm trung bình 7-8 năm. Chính vì những lý do trên các khuyến cáo của IDF 2012 và ADA 2014 cũng đã đề nghị sử dụng insulin sớm cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ngay từ giai đoạn 2 của phác đồ điều trị khi HbA1c không kiểm soát tốt.

Mục tiêu kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Trong các khuyến cáo của Hội Nội Tiết-Đái Tháo Đường Việt nam (VADE) 2014, ADA 2014,  ADA/EASD 2012 và IDF 2012 (bảng 1) đều thống nhất mục tiêu kiểm soát đường máu dựa vào đường huyết lúc đói, mức đường huyết cao nhất sau ăn và HbA1c trong đó HbA1c là mục tiêu chính trong kiểm soát glucose máu do phản ảnh đường máu hồi cứu trong nhiều ngày, nhiều tháng.  HbA1c liên quan chặt chẽ đường máu sau ăn hơn là đường máu lúc đói và nhất là liên quan đến biến chứng mãn tính đái tháo đường.

Bảng. Mục tiêu kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Do tỷ lệ người cao tuổi mắc đái tháo đường týp 2 là phổ biến, thời gian mắc bệnh kéo dài, nhiều bệnh đi kèm, nguy cơ hạ đường huyết cao khi áp dụng khuyến cáo. Vì thế việc xác định mục tiêu kiểm soát đường máu cần “ Cá Nhân Hóa” dựa trên một số yếu tố bao gồm công việc hàng ngày, tuổi tác người bệnh, thời gian sống, thời gian mắc đái tháo đường, sự minh mẫn,  khả năng tự theo dõi glucose máu tại nhà; các bệnh lý kèm theo nhất biến chứng tim mạch (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, suy tim..), bệnh thần kinh tự động các tạng (dạ dày, ruột), bệnh thận đái tháo đường, hạ glucose máu không nhận biết ...

Bảng. Mục tiêu kiểm soát HbA1c theo ADA/EASD 2012

Nồng độ glucose máu lúc đói và sau ăn sẽ thay đổi ở ngưỡng trên hoặc dưới của mục tiêu tùy thuộc vào các yếu tố nói trên. Đặc biệt nhằm hạn chế hạ đường huyết ở đối tượng người cao tuổi xãy ra về đêm, bệnh nhân có biến chứng tim mạch và suy giảm nhận thức. Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ và Hội Lão Khoa Hoa Kỳ năm 2012 đã đề xuất kiểm soát đường máu trước khi ngũ cho bệnh nhân như dưới đây (bảng).

Bảng. Đồng thuận kiểm soát đường máu cho bệnh nhân đái tháo đường người cao tuổi ( ≥ 65 tuổi) của Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ và Hội Lão Khoa Hoa Kỳ năm 2012

Các loại Insulin thường sử dụng trên lâm sàng

Bảng. Phân loại insulin

Trình bày insulin

Insulin dạng lọ

Một lọ có 10 mL, 5 ml với các nồng độ khác nhau.

400 U/10mL (40UI/ml) một giọt chứa 2 U.

1000 U/ 10mL (100 UI/ml) một giọt chứa 5 U.

500 U/ 5 ml (100 UI/ml) một giọt chứa 5 U.

Insulin loại 40 U/ml phải dùng ống tiêm insulin 1ml = 40 U

insulin loại 100 U/ml phải dùng ống tiêm 1ml=100 U

Insulin dạng bút tiêm

Insulin nhanh (analogue) : bút 300 U/3ml

Insulin human hổn hợp (30/70) : bút 300 U/3ml

Insulin analogue hổn hợp (30/70,50/50) : bút 300 U/3 ml

Insulin chậm (human) : bút 300 U/3ml

Insulin chậm (analogue): bút 300 U/3ml.

Một số dạng insulin đóng gói khác: Ít phổ biến như insulin dạng cartridge, insulin dạng hít, insulin dán qua da và insulin dạng viên…

Bảo quản insulin

Insulin lọ và bút đang sử dụng: Bảo quản Insulin nhiệt độ tối đa không quá 25ºC trong 4 - 6 tuần.

Insulin lọ và bút chưa sử dụng: Giữ trong tủ lạnh, khoảng 4 - 8ºC. Không để ngăn đá. Nên lấy insulin ra khỏi tủ lạnh ít nhất 30 phút trước khi tiêm.

Luôn kiểm hạn dùng và chất lượng thuốc insulin trước khi tiêm.

Phân loại liệu pháp insulin trong đái tháo đường týp 2

Hiện nay có ra nhiều phác đồ điều trị insulin cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 do nhiều hiệp hội đái tháo đường đề xuất. Do tính phổ biến và thông dụng chúng tôi đề xuất (1) Liệu pháp Insulin nền và (2) Liệu pháp Insulin tích cực hoặc tăng cường.

Liệu pháp Insulin nền (basal insulin therapy)

Chỉ định

Bệnh nhân có đường máu trước ăn và sau ăn ở giới hạn bình thường hoặc hơi cao theo khuyến cáo nhưng HbA1c không đạt được mục tiêu khi đang điều trị phối hợp thuốc viên hạ đường huyết đường uống với liều tối đa.

Theo Hiệp hội các nhà Nội Tiết Lâm sàng Hoa Kỳ (AACE: American Association of Clinical Endocrinologists) và ADA/EASD 2012 chỉ định insulin nền cho các bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nguy cơ nhiểm độc glucose, HbA1c ˃ 8% mặc dù đang dùng 2 loại thuốc viên hoặc không đạt mục tiêu sau một năm điều trị.

Cách dùng

Insulin nền kết hợp thuốc viên uống trước đó (1 hoặc 2 hoặc 3 thuốc liều tối đa):

Thuốc uống hạ đường huyết như thường ngày + 1 mũi insulin chậm tiêm dưới da vào sau khi ăn tối trước khi đi ngủ loại insulin human NPH hoặc bất kỳ lúc nào trong ngày cùng thời điểm nếu dùng loại insulin chậm analogue (insulin detemir, insulin glargine...)

Liều dùng

Nên bắt đầu insulin liều thấp 0,1 U/kg rồi tăng dần tối đa 0,4 U/kg.

Hiệu chỉnh liều insulin nền theo hai cách sau

Bảng. Hiệu chỉnh insulin nền dựa vào đường huyết vào buổi sáng

(dùng NPH buổi tối) theo Unnikrishnan và cộng sự (2009)

Bảng. Hiệu chỉnh liều insulin nền theo AACE, ADA/EASD (2012) 

Khuyến cáo

Điều chỉnh liều insulin trong liệu pháp insulin nền khi dựa vào đường huyết hồi cứu buổi sáng ít nhất trong 3 ngày liên tiếp. Bất kỳ cơn hạ đường huyết cần điều chỉnh liều. 

Sơ đồ:  Phân biệt tăng đường huyết buổi sáng do hạ đường huyết (màu xanh) hiệu ứng somogyi (somogyi effect) và tăng đường huyết do tăng các hormone chống điều hòa (màu đỏ) hiện tượng Bình Minh (Down phenomen).

Khi sử dụng insulin NPH cần kiểm tra đường máu trước khi đi ngủ do loại insulin này có đỉnh cao vào buổi khuya gây hạ đường huyết trong khi ngủ. Tăng đường huyết buổi sáng khi sử dụng insulin nền nhất là NPH cần phân biệt hiệu ứng Somogyi và hiện tượng Down (sơ đồ 2). Vì vậy cần kiểm tra đường huyết lúc 4 giờ sáng hoặc đường nước tiểu đồng thời (glucose niệu âm tính) và Glucose máu buổi sáng vượt ngưỡng thận (≥ 200 mg/dl).

Liệu pháp insulin tích cực

Chỉ định

Liệu pháp insulin tích cực được chỉ định sau khi sử dụng liệu pháp insulin nền nhưng đường huyết sau một hoặc nhiều bữa ăn không kiểm soát theo khuyến cáo cần tăng cường insulin nhanh hoặc insulin ngắn trước bữa ăn để kiểm soát tốt đường huyết sau ăn.

Cách dùng

Phối hợp insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn với insulin chậm (NPH) hoặc insulin analogue tác dụng kéo dài. Liệu pháp này chia làm 2 dạng:

- Plus-basal insulin therapy: Insulin nền kèm 1 hoặc 2 mũi insulin nhanh hoặc ngắn cho 1 hoặc 2 bữa ăn mà không kiểm soát đường máu sau ăn.Chúng tôi đề xuất tên “Liệu pháp insulin bổ sung bán phần”.

- Bolus-basal insulin therapy: Insulin nền kèm 3 mũi nhanh hoặc ngắn cho ba bữa ăn không kiểm soát đường máu. Chúng tôi tạm gọi “Liệu pháp insulin bổ sung toàn phần”.

Insulin nền và 1 hoặc 2 mủi phóng (plus-basal insulin therapy)

Chỉ định: Khi đường huyết sau ăn không kiểm soát trong một hoặc hai bữa ăn chính.

Cách dùng: Thuốc uống hạ glucose huyết và chọn một trong những liệu pháp sau.

- Dùng 2 loại insulin nhanh hoặc ngắn và insulin chậm

Dùng 1 mũi Insulin nền (như trên) và chọn:

(1) Thêm 1 mũi Insulin tác dụng nhanh (insulin analogue) hoặc insulin tác dụng ngắn ( insulin human) trước bữa ăn có đường máu không kiểm soát sau ăn.

(2) Thêm 2 mũi nhanh hoặc ngắn trước 2 bữa ăn đều không kiểm soát đường sau ăn.

- Dùng loại insulin trộn lẫn (nhanh hoặc ngắn và chậm)

(1) Mixtard (human insulin): 1 mũi insulin 2 pha hỗn hợp nhanh và chậm tiêm dưới da trước bữa ăn chiều nếu tăng đường máu sau bữa ăn chiều không kiểm soát.

(2) Novomix (insulin analogue) dùng một hoặc hai mũi trước các bữa ăn không kiểm soát đường máu sau ăn

Liều dùng: Insulin tác dụng nhanh hoặc tác dụng ngắn gây hạ đường huyết sau ăn vì vậy cần dựa vào đường huyết sau ăn (trong 2- 3 buổi liên tiếp) để tăng hoặc giảm liều insulin cho phù hợp.

- Liệu pháp 2 mũi Insulin hỗn hợp (chậm và nhanh hoặc ngắn) có thể được xem như plus basal insulin therapy:

Tiêm 2 lần mỗi ngày: Trước hai bữa ăn sáng và chiều cách nhau 10 -12 giờ dành cho đối tượng.

Không cần nhu cầu dinh dưỡng đặc biệt vào buổi trưa.

Cách điều chỉnh liều như liệu pháp insulin nền trước ăn sáng và trước ăn tối.

Liệu pháp phóng-nền (Bolus basal insulin therapy)

Dùng 2 loại Insulin (1) Insulin nền + 3 mũi Insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn trước ba bữa ăn không kiểm soát đường máu sau ăn.

Dùng một loại insulin trộn lẫn (2) Novomix (insulin analogue) dùng 3 mũi trước 3 bữa ăn không kiểm soát đường máu sau ăn.

Một số khuyến cáo liệu pháp insulin tích cực

Cách xác định liều insulin tác dụng nhanh hoặc tác dụng ngắn cho mỗi bữa ăn:

Đây là liệu pháp insulin rất nhạy cảm cần có sự phối hợp giữa thầy thuốc, chuyên viên dinh dưỡng, bệnh nhân và thân nhân bệnh nhân trong việc sử dụng hợp lý giữa liều insulin tác dụng nhanh hoặc insulin tác dụng ngắn trước mỗi bữa ăn phù hợp với bữa ăn có thức ăn chứa chất đường (carbohydrate) và các hoạt động cũng như ăn dặm sau khi ăn.

Vì thế trước khi chích insulin cho mỗi bữa ăn cần chú ý những điểm cơ bản sau đây:

1. Dự định chích insulin cho bữa ăn nào (sáng, trưa, tối).

2. Loại insulin dùng tác dụng nhanh hay tác dụng ngắn.

3. Lượng thức ăn chứa chất đường sẽ tiêu thụ trong bữa ăn.

4. Đường máu trước ăn của mũi chích.

5. Chọn tỷ carbohydrate/insulin (dành cho lương carbohydrate dự kiến sẽ sử dụng).

6. Chỉ số ISF (Insulin Sensivity Factor): Điều chỉnh khi đường máu trước ăn cao hoặc thấp hơn bình thường.

7. Tổng liều insulin sử dụng trong ngày.

8. Tổng liều  carbohydrate trong ngày.

9. Hình thức tập luyện thể lực sau bữa ăn.

10. Dự định ăn bữa phụ sau chích (thời gian và số lượng carbohydrate).

11. Chức năng thận.

12. Bệnh lý dạ dày đái tháo đường (Gastroparesis).

Hạ glucose huyết

Đây là biến chứng thường gặp nhất khi tiêm insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn. Có thể gặp trong các trường hợp: Tiêm quá liều insulin, không xác định được về thời gian tác dụng của thuốc insulin (analogue tác dụng rất nhanh), do ống tiêm không phù hợp với lọ thuốc (ví dụ dùng ống tiêm U40 cho lọ insulin U100), bỏ bữa ăn hoặc ăn muộn hơn giờ quy định sau khi tiêm insulin, vận động nhiều… Vì thế cần chỉ dẫn cho bệnh nhân và thân nhân cách phát hiện các triệu chứng sớm của hạ glucose huyết và sử trí hạ đường huyết tại chỗ. Khi chỉ định liệu pháp insulin, người thầy thuốc cần lưu ý “Cá nhân hóa liệu pháp insulin” trên đối tượng đái tháo đường týp 2 có nguy cơ.