Hoạt hóa prothrombin: khởi đầu quá trình đông máu

Quá trình đông máu trong đó cơ chế ở giai đoạn khởi đầu sẽ phức tạp hơn nhiều.

Những cơ chế này chia làm:

(1) tổn thương ở thành mạch và vùng mô lân cận.

(2) tổn thương đến máu, hoặc.

(3) máu tiếp xúc với các tế bào nội mô bị tổn thương hoặc với collagen và các thành phần mô khác ngoài mạch máu. Tất cả đều dẫn đến sự tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin, từ đó xảy ra quá trình chuyển hóa prothrombin thành thrombin và các bước tiếp theo của quá trình đông máu.

Phức hợp hoạt hóa prothrombin được tạo thành theo 2 con đường, mặc dù trong thực tế 2 con đường này liên quan với nhau:

(1) con đường đông máu ngoại sinh bắt đầu từ tổn thương ở thành mạch và vùng mô lân cận và.

(2) con đường đông máu nội sinh bắt đầu từ máu.

Ở cả 2 con đường, các protein huyết tương là các yếu tố đông máu đều có vai trò quan trọng. Hầu hết các protein này đều ở dạng tiền chất của các enzym ly giải protein. Khi chuyển sang dạng hoạt hóa, chúng sẽ tác động gây ra những phản ứng của quá trình đông máu.

Bảng. Các yếu tố đông máu

Hầu hết các yếu tố đông máu được đánh số thứ tự La Mã. Khi muốn kí hiệu dạng hoạt hóa sẽ thêm chữ “h” nhỏ đằng sau số La Mã, ví dụ như yếu tố VIIh là dạng hoạt hóa của yếu tố VII.

Con đường đông máu ngoại sinh

Con đường đông máu ngoại sinh bắt đầu từ sự tiếp xúc của máu với tổn thương ở thành mạch hoặc ở mô ngoài mạch. Điều này sẽ dẫn đến các bước tiếp theo được minh họa ở hình:

1. Giải phóng yếu tố mô. Mô bị tổn thương giải phóng ra một phức hợp gọi là yếu tố mô hay là thromboplastin của mô. Yếu tố này bao gồm các phospholipid từ màng mô cộng thêm phức hợp lipoprotein – có chức năng như một enzym ly giải protein.

2. Hoạt hóa yếu tố X­vai trò của yếu tố VII và yếu tố mô. Phức hợp lipoprotein gồm yếu tố mô và yếu tố VII, trong điều kiện có ion Calci sẽ hoạt động như enzym để hoạt hóa yếu tố X (tạo Xh).

3. Tác động của Xh để tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin­vai trò của yếu tố V. Yếu tố X hoạt hóa kết hợp ngay tức thì với các phospholipid của mô (một phần của yếu tố mô hoặc được giải phóng thêm từ tiểu cầu), cùng với yếu tố V sẽ tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin. Trong vòng vài giây, với sự có mặt của Ca++, prothrombin sẽ được chia tách để tạo thrombin, sau đó quá trình đông máu sẽ tiếp tục diễn ra như đã trình bày ở phần trước.

Hình. Con đường đông máu ngoại sinh

Ban đầu, yếu tố V trong phức hợp hoạt hóa prothrombin ở dạng tiền chất chưa hoạt động, nhưng khi quá trình đông máu bắt đầu và thrombin bắt đầu được tạo thành, chức năng ly giải protein của thrombin sẽ hoạt hóa yếu tố V.

Sự hoạt hóa này sẽ làm thúc đẩy mạnh mẽ cho sự hoạt hóa prothrombin. Như vậy, trong phức hợp hoạt hóa prothrombin, yếu tố X hoạt hóa (Xh) thực sự là một enzym ly giải protein chia tách prothrombin để tạo thành thrombin; yếu tố V hoạt hóa (Vh) thúc đẩy mạnh mẽ hoạt động ly giải protein này, và các phospholipid của tiểu cầu cũng có tác động thúc đẩy quá trình này. Lưu ý về sự điều hòa ngược dương tính tác động trên thrombin, thông qua yếu tố V, sẽ thúc đẩy toàn bộ quá trình ngay từ khi bắt đầu.

Con đường đông máu nội sinh

Đây là cơ chế thứ hai để bắt đầu tạo nên phức hợp hoạt hóa prothrombin cũng như bắt đầu quá trình đông máu, bắt đầu từ sự tổn thương từ máu hoặc có sự tiếp xúc của máu với collagen từ thành mạch máu bị tổn thương. Các quá trình diễn ra sau đó được minh họa ở hình.

1. Tổn thương từ máu sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và.

2. Giải phóng các phospholipid của tiểu cầu. Tổn thương vào máu hoặc có sự tiếp xúc của máu với collagen thành mạch làm biến đổi 2 yếu tố đông máu quan trọng: yếu tố XII và tiểu cầu. Khi yếu tố XII bị tác động, ví dụ như tiếp xúc với collagen hoặc bề mặt như kính, nó biến đổi phân tử thành yếu tố XII hoạt hóa là một enzym ly giải protein.

Đồng thời, máu bị tổn thương sẽ làm tác động đến tiểu cầu làm giải phóng các phospholipid của tiểu cầu có chứa các phân tử lipoprotein gọi là yếu tố 3 của tiểu cầu có vai trò quan trọng trong các quá trình tiếp theo.

1. Hoạt hóa yếu tố XI. Yếu tố XII hoạt hóa (XIIh) sẽ làm hoạt hóa yếu tố XI theo tác động kiểu enzym, đây là bước thứ hai trong con đường nội sinh. Quá trình này cần có kininogen trọng lượng phân tử cao và được thúc đẩy bởi prekallikrein.

2. Hoạt hóa yếu tố IX bằng yếu tố XIh. Yếu tố XIh sẽ có tác động như enzym lên yếu tố IX để làm hoạt hóa yếu tố này.

3. Hoạt hóa yếu tố X­vai trò của yếu tố XIII. Yếu tố IXh cùng với yếu tố VIIIh, phospholipid của tiểu và yếu tố III của tiểu cầu sẽ hoạt hóa yếu tố X. Quá trình này sẽ không xảy ra nếu thiếu yếu tố VIII hoặc tiểu cầu. Yếu tố VIII sẽ không có ở người mắc bệnh hemophilia thể cổ điển, nên yếu tố này được gọi là yếu tố chống hemophilia. Tiểu cầu sẽ bị thiếu ở người mắc bệnh chảy máu tên là xuất huyết giảm tiểu cầu (thrombocytopenia).

4. Hoạt hóa yếu tố X để tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin­vai trò của yếu tố V. Bước này giống với bước cuối cùng trong con đường đông máu ngoại sinh. Đó là yếu tố X kết hợp với yếu tố V và phospholipid từ tiểu cầu hoặc mô để tạo nên phức hợp hoạt hóa prothrombin. Trong vòng vài

giây, phức hợp này sẽ bắt đầu phân tách prothrombin để tạo nên thrombin, góp phần trong quá trình đông máu như đã nói đến ở phần trước.

Hình. Con đường đông máu nội sinh

Vai trò của ion Calci trong con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh

Ngoại trừ hai bước ban đầu của con đường đông máu nội sinh, ion Calci cần thiết cho mọi quá trình đông máu. Vì vậy nếu thiếu calci thì đông máu sẽ không xảy ra ở cả hai con đường.

Trong cơ thể sống, nồng độ ion calci hiếm khi giảm xuống thấp đến mức ảnh hưởng đến quá trình đông máu. Tuy nhiên, khi máu được lấy ra khỏi cơ thể, có thể chống đông bằng cách hạ thấp nồng độ calci xuống dưới ngưỡng hoặc giảm lượng ion calci bằng phản ứng với các chất như ion citrat hay kết tủa nó với các chất như ion oxalat.

Liên quan giữa con đường đông máu ngoại sinh và nội sinh

Tổng quan về khởi đầu quá trình đông máu

Sơ đồ về hệ thống đông máu nội sinh và ngoại sinh chỉ ra rõ ràng rằng sau khi mạch máu bị tổn thương thì sẽ đồng thời xảy ra cả hai con đường. Yếu tố mô khởi động con đường ngoại sinh, trong khi sự kết hợp giữa yếu tố XII và tiểu cầu với collagen của thành mạch máu sẽ khởi động con đường nội sinh.

Một sự khác biệt đặc biệt quan trọng giữa con đường đông máu ngoại sinh và nội sinh là con đường ngoại sinh có tính “bùng nổ”, một khi đã được khởi động thì tốc độ của con đường này chỉ bị giới hạn bởi lượng yếu tố mô giải phóng từ mô bị tổn thương và bởi lượng các yếu tố X, VII và V trong máu. Nếu mô bị tổn thương nghiêm trọng thì đông máu có thể xảy ra chỉ trong 15 giây. Con đường nội sinh xảy ra chậm hơn, thường cần thời gian từ 1 đến 6 phút để tạo thành cục máu đông.

Chất chống đông nội mạch ngăn ngừa đông máu trong hệ thống mạch máu bình thường

Các yếu tố bề mặt nội mô. Có thể các yếu tố quan trọng nhất để ngăn ngừa đông máu trong hệ mạch bình thường là (1) sự trơn nhẵn của bề mặt tế bào nội mô ngăn ngừa việc khởi động con đường đông máu nội sinh do tiếp xúc (2) một lớp glycocalyx trên lớp nội mô (là một chất mucopolysaccharid được hấp phụ vào mặt trong của các tế bào nội mô), có tác dụng đẩy các yếu tố đông máu và tiểu cầu, do đó ngăn ngừa sự khởi động quá trình đông máu và (3) một protein gắn với màng nội mô, thrombomodulin, cơ chế là gắn với thrombin.

Không chỉ sự liên kết thrombin với thrombomodulin làm chậm quá trình đông máu bằng cách loại bỏ thrombin mà phức hợp thrombomodulin­thrombin còn hoạt hóa protein C của huyết tương, hoạt động như một chất chống đông bằng cách bất hoạt yếu tố Vh và yếu tố VIII.

Khi lớp nội mô bị tổn thương, sự trơn nhẵn và lớp glycocalyx­thrombomodulin đều mất đi, từ đó hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu, khởi động con đường đông máu nội sinh. Nếu yếu tố XII và tiểu cầu tiếp xúc với collagen dưới nội mô, sự hoạt hóa còn mạnh mẽ hơn.

Tác động của antithrombin trên fibrin và antithrombin III. Với những chất chống đông quan trọng nhất trong máu thì cơ chế là loại bỏ thrombin khỏi máu. Hiệu quả nhất là (1) các sợi fibrin được tạo thành trong quá trình đông máu và (2) một loại α­globulin là antithrombin III hay đồng yếu tố antithrombin­heparin.

Khi cục máu đông được tạo thành, khoảng 85­90% thrombin tạo nên từ prothrombin được hấp phụ vào mạng lưới fibrin. Sự hấp phụ này giúp ngăn ngừa sự lan rộng của thrombin vào máu xung quanh, do đó ngăn ngừa sự lan rộng của cục máu đông.

Phần thrombin không hấp phụ vào mạng lưới fibrin thì sẽ sớm kết hợp với antithrombin III, làm mất tác động của thrombin đối với fibrinogen và bất hoạt thrombin trong 12 đến 20 phút sau đó.

Heparin. Heparin là một chất chống đông mạnh nhưng do nồng độ của nó trong máu bình thường ở mức thấp, tác động chống đông của nó chỉ rõ ràng khi có điều kiện sinh lý đặc biệt. Tuy nhiên, heparin được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng với nồng độ cao để ngăn ngừa đông máu nội mạch.

Phân tử heparin là một polysaccharid liên hợp tích điện âm rất mạnh. Bản thân heparin có ít hoặc không co tác dụng chống đông, nhưng khi nó kết hợp với antithrombin III, tác dụng của antithrombin là loại bỏ thrombin tăng lên gấp hàng trăm đến hàng ngàn lần, do đó nó có tác dụng như một chất chống đông. Do vậy, nếu co một lượng lớn heparin, tác động của antithrombin III là loại bỏ thrombin tự do khỏi vòng tuần hoàn xảy ra ngay tức thì.

Phức hợp heparin và antithrombin III cũng loại bỏ một số yếu tố đông máu đã hoạt hóa khác ngoài thrombin, tăng tác dụng chống đông, bao gồm các yếu tố XIIh, XIh, Xh và IXh.

Heparin được sản xuất bởi nhiều tế bào khác nhau của cơ thể, nhưng lượng lớn nhất là từ các dưỡng bào (mast cell) ở mô liên kết xung quanh các mao mạch trên khắp cơ thể. Những tế bào này liên tục tiết ra một lượng nhỏ heparin khuếch tán vào hệ tuần hoàn. Các tế bào bạch cầu ưa base trong máu, cũng hoạt động chức năng như dưỡng bào, tiết một lượng nhỏ heparin vào huyết tương.

Các dưỡng bào tập trung nhiều ở mô xung quanh các mao mạch ở phổi và ít hơn là ở các mao mạch ở gan. Dễ hiểu rằng ở những nơi này cần một lượng lớn heparin bởi vì các mao mạch ở phổi và gan có nhiều cục máu đông hình thành trong dòng máu tĩnh mạch chảy chậm; heparin tổng hợp nên sẽ ngăn ngừa sự hình thành các cục máu đông.