Tổng quan về nồng độ NT proBNP huyết thanh

Đại cương về NT-proBNP

Peptide thải natri niệu type-B (BNP) còn được gọi là peptide thải natri niệu não được phát hiện năm 1988 sau khi phân lập não heo. Tuy nhiên, phân tử BNP được phát hiện sớm có nguồn gốc chính từ tim và đại diện cho hormon của tim.

Peptide thải natri niệu type-B thuộc nhóm peptide thải natri niệu, cùng với những peptide có cấu trúc đơn giản khác như peptide thải natri niệu nhĩ (ANP: atrial natriuretic peptide) và peptide thải natri niệu type-C (CNP: C-type natriuretic peptide). Pre-proBNP được phân tách nhờ các enzyme thành tiền hormon (pro-BNP), pro-BNP được tách ra thành BNP hoạt hóa về mặt sinh học và NT-proBNP bất hoạt nhưng bền vững hơn. BNP và NT-proBNP được tổng hợp và tiết ra chủ yếu từ tế bào cơ tim thất, phóng thích vào hệ tuần hoàn với mức nồng độ hằng định và giá trị của BNP hoặc NT-proBNP gia tăng sẽ có khả năng chẩn đoán, tiên lượng và phân tầng nguy cơ một số bệnh tim mạch.

Cấu trúc phân tử và tổng hợp NT-proBNP

Gen biểu lộ BNP nằm trên nhiễm sắc thể số 1. Ở người khỏe mạnh gen này chủ yếu ở tâm nhĩ. Khi có tình trạng bệnh lý ảnh hưởng đến tâm thất như suy tim, gen biểu lộ BNP tại thất sẽ tăng cao. Sau khi giải mã gen BNP, sản phẩm đầu tiên là pre-proBNP1-134. Peptide này nhanh chóng tách bỏ 26-amino acid để tạo thành prohormon với 108-amino acid, proBNP1-108. Sau đó, proBNP1-108 được chia tách bởi các men thủy phân protein gồm furin và corin thành 2 phần: đoạn cuối 76-amino acid (NT-proBNP1-76) không hoạt tính sinh học và phân tử 32-amino acid (BNP1-32) có hoạt tính sinh học, đặc trưng bởi cấu trúc vòng 17amino acid được liên kết bởi cầu nối disulfide cysteines.

Phân tử BNP1-32 được phân tách thành BNP3-32 bởi dipeptidyl peptidaseIV hoặc BNP7-32 bởi peptidase meprin A. Các peptide này có ít hoạt tính sinh học. Sự khác biệt chính giữa NT-proBNP so với BNP là tính ổn định cao và không gắn kết với các thụ thể của phân tử NT-proBNP.

Cơ chế phóng thích NT-proBNP

NT-proBNP được tiết 70% từ cơ thất và một lượng nhỏ ở nhĩ. Ngoài ra, NT proBNP còn được tiết ra ở não, phổi, thận, động mạch chủ và tuyến thượng thận với nồng độ thấp hơn ở nhĩ.

Các nghiên cứu đã cho thấy sự liên quan giữa nồng độ NT-proBNP huyết thanh và kích thước buồng thất trái, áp lực cuối tâm trương thất trái. Sự phóng thích của NT-proBNP được điều tiết bởi cả áp lực và thể tích thất trái. Tình trạng gia tăng sức căng thành cơ tim là yếu tố kích thích mạnh mẽ sự phóng thích NT-proBNP. Trong nhiều mô hình thí nghiệm cho thấy gen BNP tăng nhanh chóng sau tình trạng quá tải áp lực của nhĩ và thất.

Hormon peptide thải natri niệu của hệ tim mạch có tác động mạnh trên hệ tim mạch, dịch cơ thể và cân bằng điện giải. Tác động sinh học chính của BNP là thải natri niệu, gây giãn mạch và ức chế hệ thần kinh giao cảm.

Ngược lại, NT-proBNP không có tác dụng sinh học.

Sự thanh thải NT-proBNP

Phân tử BNP được thanh thải qua thận do gắn kết với thụ thể peptide thải natri niệu type C, cũng như bị phân cắt thành các phân đoạn protein thông qua hoạt động của men endopeptidase trung tính trong máu. Ngược lại, NTproBNP không có cơ chế thanh thải chủ động mà nó được thải thụ động chính qua thận.

Trước đây, các tác giả cho rằng NT-proBNP được thải duy nhất ở thận và phụ thuộc vào chức năng thận nhiều hơn BNP. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chứng minh rằng tỷ lệ bài tiết thận của BNP và NT-proBNP là như nhau và chỉ khoảng 15-20%.

Giá trị NT-proBNP huyết thanh bình thường

Galasko và cs nghiên cứu 734 người ≥ 45 tuổi để xác định giá trị bình thường của NT-proBNP. Đối tượng là những người có huyết áp < 160/90 mmHg, độ lọc cầu thận ≥60 ml/phút, không có bất thường trên siêu âm tim và không có tiền sử thiếu máu cơ tim, bệnh động mạch ngoại biên, đột quỵ, tăng huyết áp, đái tháo đường, suy tim hoặc dùng thuốc lợi tiểu quai. Tác giả Hoàng Anh Tiến nghiên cứu giá trị nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở người Việt Nam khỏe mạnh bình thường đối với nam là 31,88 ± 28,84 pg/ml và  nữ là 43,38 ± 16,43 pg/ml, p > 0,05.

Yếu tố ảnh hưởng đến NT-proBNP

Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng nồng độ NT-proBNP tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái và tương quan thuận với khối lượng cơ thất trái. Ngoài ra, các yếu tố khác liên quan đến nồng độ NT-proBNP huyết thanh là tuổi, giới và béo phì.

Tuổi

Nhiều nghiên cứu cho thấy mối tương quan thuận giữa nồng độ NTproBNP huyết thanh với lớn tuổi. Điều này có thể giải thích là do tăng khối lượng cơ tim và giảm độ lọc cầu thận. Mặc dù, phân tử NTproBNP và BNP được phân tách ra với mức nồng độ như nhau nhưng sự liên quan giữa nồng độ NT-proBNP và BNP với độ tuổi là khác nhau.

Giới tính

Nồng độ BNP/NT-proBNP ở phụ nữ cao hơn nam giới. Sự khác biệt này có lẽ gián tiếp bởi estrogen, giả thuyết này được chứng minh qua khảo sát rằng những phụ nữ bổ sung estrogen cho thấy tăng nhẹ nồng độ BNP huyết thanh hơn những người không bổ sung estrogen. Tuy nhiên, nghiên cứu trong dân số phụ nữ trẻ, không thấy có sự liên quan giữa NT-proBNP và estrogen, nhưng có tương quan nghịch chặt chẽ với nồng độ testosteron tự do.

Béo phì

Nhiều nghiên cứu cho thấy mối tương quan nghịch giữa BNP/NT-proBNP với chỉ số khối cơ thể. Krauser và cs chứng minh rằng chỉ số khối cơ thể tăng gây giảm tiết các peptide thải natri niệu. Cơ chế này là do các thụ thể thanh thải peptide thải natri niệu trong mô mỡ. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy nồng độ NT-proBNP huyết thanh không gắn kết với thụ thể thanh thải. Vì vậy, chỉ số khối cơ thể ảnh hưởng đến tổng hợp và phóng thích peptide thải natri niệu hơn là thanh thải.

Nghiên cứu Dallas Heart đã chứng minh có tương quan nghịch giữa trọng lượng cơ thể với NT-proBNP và không tương quan đến khối mỡ cơ thể dựa vào kết quả phân tích đa biến được hiệu chỉnh bởi tuổi, giới, chủng tộc, đái tháo đường, tăng huyết áp, tiền sử nhồi máu cơ tim, khối cơ và thể tích cuối tâm trương thất trái.

NT-proBNP và một số bệnh lý tim mạch

Các nghiên cứu đã chứng minh NT-proBNP tăng trong một số bệnh lý tim mạch thường gặp như suy tim, bệnh lý van tim, phì đại thất trái do tăng huyết áp, nhịp nhanh (rung nhĩ, nhanh thất) và đặc biệt là thiếu máu cơ tim (đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim).

Suy tim

Trong số những bệnh nhân suy tim cấp không ổn định, mức NTproBNP khoảng 5.000 pg/ml là yếu tố tiên lượng chặt chẽ đến tử vong 76 ngày trong nghiên cứu ICON ở 720 bệnh nhân suy tim cấp không ổn định với độ nhạy 68% và độ đặc hiệu 72%. NT-proBNP khoảng 1.000 pg/ml là yếu tố phân tầng nguy cơ trong 1 năm qua nghiên cứu PRIDE (HR= 2,88; 95% KTC= 1,64-5,06).

Thử nghiệm Val-HeFT trên 5.010 bệnh nhân suy tim mạn mức độ nhẹ-trung bình, NT-proBNP là yếu tố tiên lượng độc lập và có giá trị tiên đoán các biến cố mạnh hơn các yếu tố cổ điển như NYHA, tuổi, giãn thất trái hoặc suy thận. Thử nghiệm COPERNICUS trên 1.011 bệnh nhân suy tim nặng và phân suất tống máu thất trái < 25%. Nồng độ NT-proBNP là yếu tố tiên lượng tử vong 1 năm (RR= 2,7; 95% KTC = 1,7 - 4,3; p < 0,001). Ở bệnh nhân suy tim mạn, nồng độ NT-proBNP huyết thanh là yếu tố tiên lượng chặt chẽ với biến cố tử vong và suy tim không ổn định. Những bệnh nhân suy tim ngoại trú, giá trị điểm cắt NT-proBNP  > 1.000 pg/ml là chất chỉ điểm dự báo nguy cơ mắc suy tim nhập viện và tử vong.

Trong nghiên cứu PRIDE, mức NT-proBNP để chẩn đoán suy tim cấp là >900 pg/ml và giá trị NT-proBNP < 300 pg/ml là loại trừ suy tim cấp với giá trị tiên đoán âm tính 99%. NT-proBNP giúp xác định bệnh nhân suy tim có triệu chứng và phân suất tống máu thất trái ≤ 40% với độ nhạy 92%, độ đặc hiệu 86% và diện tích dưới đường cong là 0,94.

Tương tự, nghiên cứu trên 202 bệnh nhân suy tim cho kết quả điểm cắt chẩn đoán suy tim của NT-proBNP máu là 820 pg/ml với độ nhạy 92%, độ đặc hiệu 98%, giá trị tiên đoán dương 97% và tiên đoán âm 95%. Nồng độ NT-proBNP > 11.600 pg/ml có khả năng suy tim nặng và < 150 pg/ml có giá trị tiên đoán âm 100%.

Bệnh van tim

Nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng ở nhiều thể bệnh van tim và có ý nghĩa trong việc chẩn đoán và tiên lượng bệnh. Đặc biệt, NT-proBNP liên quan nhiều đến bệnh lý hẹp van động mạch chủ và hở van 2 lá.

Các nghiên cứu cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa tăng NT-proBNP và khởi phát triệu chứng cũng như tiên lượng ở bệnh nhân hẹp van động mạch chủ không triệu chứng. Peptide thải natri niệu tương quan mức độ vừa-nặng của hẹp van động mạch chủ qua siêu âm. Tương quan nghịch với diện tích van động mạch chủ và tương quan thuận yếu với độ chênh áp lực giữa thất và van động mạch chủ. Nồng độ NT-proBNP tương quan thuận với khối lượng cơ thất trái và tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái ở bệnh nhân hẹp van động mạch chủ.

Ở bệnh nhân hở van 2 lá, nồng độ NT-proBNP đã được chứng minh là tương quan với mức độ hẹp van 2 lá. Nồng độ NT-proBNP huyết thanh tương quan với tử vong ở bệnh nhân hở van 2 lá (HR= 1,23 cho mỗi tăng 10 pg/ml giá trị NT-proBNP; 1,07 - 1,48; p = 0,004) hoặc tử vong và suy tim (HR = 1,09 cho mỗi tăng 10 pg/ml; 1,0 - 1,19; p= 0,04). Nồng độ NT-proBNP cao hơn ở bệnh nhân có triệu chứng so với không triệu chứng sau khi hiệu chỉnh mức độ hở van nặng, tái định dạng của thất và nhĩ, và có giá trị trong chẩn đoán hở van 2 lá có triệu chứng là rất tốt (AUC > 0,8).

Rung nhĩ

Nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng ở những bệnh nhân rung nhĩ đơn độc, không có kèm theo suy tim hoặc bệnh tim khác. Trong một nghiên cứu lớn, nồng độ NT-proBNP trên 276 bệnh nhân rung nhĩ mãn cao hơn 1.045 người nhịp xoang.

Tương tự, một nghiên cứu trên 599 bệnh nhân nhập viện cấp cứu vì khó thở, trong đó có 13% rung nhĩ. Kết quả cho thấy trong nhóm bệnh nhân không suy tim cấp, nồng độ NT-proBNP tăng ở những bệnh nhân rung nhĩ cao hơn không rung nhĩ (932 pg/ml so với 121 pg/ml, p = 0,02). Kết luận, rung nhĩ liên quan tăng nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở những bệnh nhân khó thở, đặc biệt là bệnh nhân không có suy tim cấp.

Tăng huyết áp

Trong nghiên cứu dân số chung, nồng độ NT-proBNP tăng ở bệnh nhân tăng huyết áp. Nồng độ NT-proBNP huyết thanh liên quan đến cả mức huyết áp trên lâm sàng và 24 giờ.

Nghiên cứu trên bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái trên điện tâm đồ và chức năng thất trái bình thường, nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng hơn 8 lần so với người khỏe mạnh và tương quan trung bình với khối lượng cơ thất trái trên hình ảnh cộng hưởng từ (r = 0,47; p= 0,0002). Nghiên cứu của Nguyễn Lê My, nồng độ BNP trong máu bệnh nhân tăng huyết áp là 89,8 ± 149,7 pg/ml và có mối tương quan giữa chỉ số khối cơ thất trái (r= 0,34; p= 0,002).

Trong nghiên cứu LIFE, chứng minh ở bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái, NT-proBNP được đánh giá như một chất chỉ điểm có khả năng tiên đoán những biến cố tim mạch (tử vong tim mạch, đột quỵ và nhồi máu cơ tim) trong thời gian theo dõi 5,5 năm.

Tóm lại, giá trị NT-proBNP tăng giúp tiên lượng các biến cố trong một số bệnh lý tim mạch thường gặp.