Sars CoV-2: vi rút học và biến thể của virus Sars CoV-2

2021-08-09 10:15 PM

Giống như các loại virus khác, Sars CoV-2 phát triển theo thời gian. Hầu hết các đột biến trong bộ gen Sars CoV-2 không ảnh hưởng đến chức năng của virus.

Coronavirus là những virus RNA được bao bọc sợi dương. Giải trình tự bộ gen đầy đủ và phân tích phylogenic chỉ ra rằng coronavirus gây ra Covid-19 là một betacoronavirus trong cùng một chi con với virus gây hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng (SARS), nhưng ở một nhánh khác. Nhóm nghiên cứu Coronavirus của Ủy ban Quốc tế về Phân loại virus đã đề xuất rằng virus này được chỉ định là coronavirus - hội chứng hô hấp cấp tính nặng 2 (Sars CoV-2) [ 4 ]. Virus hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS), một loại virus betacoronavirus khác, có vẻ liên quan xa hơn. Điểm tương đồng về trình tự RNA gần nhất là với hai coronavirus dơi, và có vẻ như dơi là nguồn chính; Liệu vi rút Covid-19 có được truyền trực tiếp từ dơi hay qua một số cơ chế khác (ví dụ: qua vật chủ trung gian) hay không.

Thụ thể của vật chủ đối với sự xâm nhập tế bào Sars CoV-2 cũng giống như đối với Sars CoV, enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2). Sars CoV-2 liên kết với ACE2 thông qua vùng liên kết thụ thể của protein đột biến của nó. Protease tế bào TMPRSS2 cũng quan trọng đối với sự xâm nhập tế bào Sars CoV-2.

Giống như các loại virus khác, Sars CoV-2 phát triển theo thời gian. Hầu hết các đột biến trong bộ gen Sars CoV-2 không ảnh hưởng đến chức năng của virus. Một số biến thể nhất định đã thu hút được sự chú ý rộng rãi vì sự xuất hiện nhanh chóng của chúng trong các quần thể và bằng chứng về sự lây truyền hoặc ý nghĩa lâm sàng; chúng được coi là các biến thể đáng quan tâm. Mỗi biến thể có một số chỉ định dựa trên danh pháp được sử dụng bởi các hệ thống phân loại phát sinh loài riêng biệt; Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) cũng đã chỉ định nhãn cho các biến thể đáng chú ý dựa trên bảng chữ cái Hy Lạp.

Đầu đại dịch, một nghiên cứu theo dõi sự thay đổi axit amin trong protein đột biến của Sars CoV-2 được đưa vào cơ sở dữ liệu trình tự lớn đã xác định được sự thay thế D614G (glycine cho axit aspartic) đã trở thành chất đa hình chiếm ưu thế trên toàn cầu theo thời gian. Trong các nghiên cứu trên động vật và trong ống nghiệm, vi rút mang đa hình G614 cho thấy mức độ vi rút lây nhiễm cao hơn trong đường hô hấp, tăng cường liên kết với ACE-2, tăng khả năng sao chép và lây truyền so với đa hình D614. Biến thể G614 dường như không liên quan đến nguy cơ nhập viện cao hơn hoặc ảnh hưởng đến liên kết kháng thể chống tăng đột biến. Hiện nó có mặt trong hầu hết các dòng Sars CoV-2 đang lưu hành, bao gồm các biến thể cần quan tâm được liệt kê dưới đây.

Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ vi rút lưu hành là các biến thể cần quan tâm được nêu chi tiết trên trang web của CDC.

Biến thể Alpha (dòng B.1.1.7)

Biến thể này, còn được gọi là 20I / 501Y.V1, lần đầu tiên được xác định ở Vương quốc Anh vào cuối năm 2020 và có liên quan tạm thời với sự gia tăng các bệnh nhiễm trùng khu vực. Biến thể này chứa hơn một tá đột biến so với các chủng đang lưu hành khác, với một số đột biến nằm trong protein đột biến. Sau đó, nó đã được xác định ở các quốc gia khác, bao gồm cả Hoa Kỳ.

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng biến thể Alpha có khả năng lây truyền cao hơn khoảng 50 đến 75 phần trăm so với các chủng đã lưu hành trước đó và có liên quan đến tỷ lệ tấn công thứ cấp cao hơn (ví dụ: 13 so với 10 phần trăm). Cơ chế cơ bản để tăng khả năng truyền qua là không chắc chắn. Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng biến thể Alpha có liên quan đến mức ARN virut trung bình cao hơn trong dịch tiết đường hô hấp so với các chủng loại hoang dã, và một số cũng cho rằng ARN của virut có thể được phát hiện trong bệnh phẩm hô hấp lâu hơn. Liệu những phát hiện này có liên quan đến việc gia tăng sự lây truyền hay không và những đột biến nào góp phần đang được điều tra. Một trong những đột biến ở biến thể Alpha, N501Y, nằm trong vùng liên kết thụ thể của protein đột biến và làm tăng khả năng lây nhiễm Sars CoV-2 trên mô hình chuột. Một đột biến protein đột biến khác trong biến thể, P618H, nằm ở vị trí phân cắt furin, được cho là có vai trò trong việc xâm nhập tế bào Sars CoV-2.

Một số, nhưng không phải tất cả, các nghiên cứu cho thấy rằng biến thể Alpha cũng có thể liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh hơn. Cho đến nay, không có bằng chứng nào cho thấy biến thể Alpha có liên quan đến khả năng thoát miễn dịch có ý nghĩa lâm sàng. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng huyết thanh từ những người nhận vắc xin Covid-19 duy trì hoạt động trung hòa chống lại biến thể Alpha và một số vắc xin duy trì hiệu quả chống lại biến thể.

Tuy nhiên, phân tích bộ gen đang diễn ra của các biến thể Alpha lưu hành ở Vương quốc Anh đã xác định được một đột biến khác trong protein đột biến, E484K, trong một số trình tự. Đột biến này có trong các biến thể Beta (B.1351) và Gamma (P.1), và một số nghiên cứu đã gợi ý rằng nó có liên quan đến khả năng thoát miễn dịch, như được thảo luận bên dưới.

Một đột biến khác trong biến thể này là sự mất đoạn protein đột biến ở axit amin 69-70 (del 69-70). Một số xét nghiệm phân tử Sars CoV-2 không thể phát hiện mục tiêu gen S (mã hóa protein đột biến) khi hiện tượng mất đoạn này xuất hiện. Các xét nghiệm này vẫn có thể phát hiện RNA của virus vì chúng sử dụng nhiều hơn một gen đích và do đó sẽ không dẫn đến kết quả âm tính giả. Tuy nhiên, lỗi đích của gen S đã được sử dụng như một dấu hiệu để phát hiện biến thể Alpha, với lưu ý rằng del 69-70 cũng đã được báo cáo trong các biến thể khác.

Biến thể Delta (dòng B.1.617.2)

Dòng này, còn được gọi là 20A / S: 478K, được xác định lần đầu tiên ở Ấn Độ vào tháng 12 năm 2020 và đã trở thành biến thể phổ biến nhất ở đó và ở một số quốc gia khác, bao gồm cả Hoa Kỳ và Vương quốc Anh.

Dữ liệu cho thấy rằng biến thể Delta có khả năng lây truyền cao, hơn cả Alpha. Trong các báo cáo từ Vương quốc Anh, tỷ lệ nhiễm Sars CoV-2 do Delta gây ra tăng lên do Alpha giảm, và tỷ lệ nhiễm thứ phát trong hộ gia đình liên quan đến nhiễm Delta là 13,6% so với 9,0% của Alpha. Trong một báo cáo khác về một đợt bùng phát nhỏ ở Hoa Kỳ, tỷ lệ tấn công hộ gia đình liên quan đến biến thể Delta là 53 phần trăm. Một nghiên cứu chưa được công bố về đợt bùng phát ở Trung Quốc cho thấy mức RNA của virus đường hô hấp ban đầu cao hơn khoảng 1000 lần ở Delta so với mức virus tổ tiên lưu hành trong giai đoạn đầu của đại dịch.

Các báo cáo cũng cho rằng nhiễm Delta có liên quan đến nguy cơ nhập viện cao hơn Alpha.

Một số nghiên cứu cho thấy hiệu quả của vắc-xin giảm nhẹ đối với nhiễm Delta có triệu chứng nhưng vẫn cao đối với bệnh nặng và nhập viện.

Biến thể Beta (dòng B.1.351)

Biến thể này, còn được gọi là 20H / 501Y.V2, được xác định ở Nam Phi vào cuối năm 2020. Nó khác biệt về mặt phát sinh loài với B.1.1.7 nhưng có chung một số đột biến, bao gồm đột biến protein đột biến N501Y. Dữ liệu giám sát ở Nam Phi chỉ ra rằng biến thể này nhanh chóng trở thành dòng ưu thế, cho thấy rằng nó cũng có khả năng tăng khả năng lây truyền. Sau đó, nó đã được xác định ở các quốc gia khác, bao gồm cả Hoa Kỳ.

Dòng dõi này chứa một đột biến khác trong protein đột biến, E484K, có khả năng ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch khỏi nhiễm trùng hoặc tiêm chủng trước đó. Trong một nghiên cứu đánh giá tác động của đột biến protein đột biến đối với sự trung hòa bởi các kháng thể trong huyết tương dưỡng bệnh, E484K trung bình làm giảm mức độ trung hòa ở mức độ lớn nhất so với các đột biến khác (với một số mẫu huyết tương, mức giảm > 10 lần), mặc dù tác động thay đổi giữa các mẫu riêng lẻ và theo thời gian giữa các mẫu từ cùng một cá thể. Trong một báo cáo khác, việc đưa protein đột biến dòng B.1.351 vào cấu trúc virus làm giảm hoạt tính trung hòa của huyết tương dưỡng bệnh, với 48% mẫu huyết tương mất hoạt tính trung hòa; hầu hết các mẫu huyết tương vẫn duy trì liên kết kháng thể không trung hòa với protein tăng đột biến Beta. Huyết tương từ những người nhận vắc xin Covid-19 mRNA dường như duy trì hoạt động trung hòa chống lại biến thể Beta, nhưng ở hiệu giá thấp hơn so với chống lại vi rút kiểu hoang dã. Ý nghĩa lâm sàng của việc giảm hoạt động trung hòa này là không chắc chắn vì các tương quan miễn dịch chính xác của miễn dịch chưa được làm sáng tỏ, nhưng có vẻ như khả năng miễn dịch do vắc-xin mRNA COVID-19 gây ra vẫn sẽ bảo vệ khỏi biến thể Beta. Các báo cáo sơ bộ về các thử nghiệm đánh giá các ứng cử viên vắc xin khác cho thấy rằng chúng vẫn giữ được hiệu quả ở Nam Phi, mặc dù mức độ bảo vệ có thể thấp hơn ở đó so với những nơi không phổ biến Beta.

Biến thể Gamma (dòng P.1)

Biến thể này, còn được gọi là 20J / 501Y.V3, lần đầu tiên được xác định ở Nhật Bản ở bốn du khách đến từ Brazil và sau đó được báo cáo là chiếm 42% trong số 31 mẫu vật được giải trình tự ở bang Amazonas của Brazil trong Tháng 12 năm 2020. Sau đó, nó đã được xác định ở các quốc gia khác, bao gồm cả Hoa Kỳ. Nó có một số đột biến, bao gồm ba đột biến trong vùng liên kết thụ thể protein đột biến, N501Y, E484K và K417T, gây lo ngại về khả năng tăng khả năng truyền và ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch.

Biến thể Epsilon (dòng B.1.427 và B.1.429)

Các biến thể có liên quan này còn được gọi chung là 20C / S452R hoặc CAL.20C. Vào tháng 10 năm 2020, chỉ có bốn trường hợp toàn cầu được xác định, tất cả đều ở Nam California; đến tháng 1 năm 2021, biến thể này chiếm 35% các mẫu virus được giải trình tự ở California và đã được xác định ở các quốc gia khác. Các biến thể chứa một số đột biến protein đột biến, bao gồm cả L452R, có liên quan đến việc gia tăng sự xâm nhập tế bào và giảm tính nhạy cảm với sự trung hòa của huyết tương người nhận vắc xin và dưỡng bệnh trong ống nghiệm. Tuy nhiên, một số bằng chứng cho thấy khả năng giảm tính nhạy cảm với sự trung hòa của B.1.429 là khiêm tốn so với của Beta. Các biến thể cũng có liên quan đến mức độ RNA của virus cao hơn gấp hai lần trên miếng gạc mũi so với virus loại hoang dã.