Covid-19: diễn biến lâm sàng dựa trên sinh lý bệnh để hướng dẫn liệu pháp điều trị

Bằng chứng hiện tại về sinh lý bệnh COVID-19 hỗ trợ ý tưởng về diễn biến lâm sàng cụ thể có thể có giá trị để hướng dẫn liệu pháp điều trị.

Bài xã luận gần đây của Bos và cộng sự, về những nguy cơ của việc diễn biến lâm sàng trong bệnh coronavirus 2019 (COVID-19). Các tác giả kết luận rằng một biến thể của hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) không tồn tại, dựa trên hai nghiên cứu thuần tập nhỏ báo cáo về độ giãn nở của phổi thấp ở bệnh nhân COVID-19. Tuy nhiên, giả định này có thể sai, vì trước tiên, ngưỡng nhập viện và đặt nội khí quản rất khác nhau giữa các đơn vị, dẫn đến sự không đồng nhất rõ rệt. Thứ hai, một số nghiên cứu chứng minh rằng tỷ lệ cao bệnh nhân COVID-19 được thở máy có biểu hiện phổi gần như bình thường.

Thoạt nhìn, những nhận xét này có vẻ không phù hợp với hiểu biết hiện tại về sinh lý bệnh của ARDS, vì tình trạng giảm oxy máu sâu và sự giãn nở bình thường của phổi hiếm khi cùng tồn tại trong ARDS. Một cách tiếp cận kinh nghiệm sẽ là bỏ qua những mâu thuẫn này, cố gắng “phù hợp” chúng với các diến biến hiện có. Tuy nhiên, những trực giác ban đầu thường có thể sai, và những thành kiến ​​về nhận thức phải được khắc phục để tìm ra lời giải cho bài toán hóc búa này. Sử dụng cách tiếp cận suy diễn, trước hết các tiêu chuẩn chẩn đoán cần được xem xét lại, để loại trừ việc phân loại sai như một lý do cho sự khác biệt về bệnh lý lâm sàng được quan sát.

ARDS được đặc trưng bởi tổn thương phế nang lan tỏa, với tăng tính thấm thành mạch phổi, mất mô phổi thông khí và giãn nở hệ thống hô hấp thấp. Tuy nhiên, một số bệnh lý không liên quan như viêm phổi tăng bạch cầu ái toan hoặc xuất huyết phế nang lan tỏa có thể gây suy hô hấp đáp ứng các tiêu chí lâm sàng của ARDS. Do đó, những “ARDS bắt chước” này yêu cầu điều trị cụ thể dựa trên sinh lý bệnh cơ bản của chúng.

Một số tình trạng khác có biểu hiện giảm oxy máu và sự giãn nở bình thường của phổi cũng có thể bị phân loại nhầm thành ARDS, huyết khối phổi vi mạch lan tỏa là một trong những bệnh lý như vậy. Trong một báo cáo ca bệnh, biểu hiện lâm sàng “giống ARDS”, với giảm oxy máu nặng và thâm nhiễm hai bên trên X quang, nhưng với các thông số thông khí bình thường trên phế dung kế. Những rối loạn như vậy, trong đó suy giảm tưới máu là cơ chế chính gây giảm oxy máu, không thể được coi là ARDS “thực sự”. Sự thiếu chẩn đoán đặc hiệu của định nghĩa Berlin đối với bệnh lý cơ bản có thể là do việc bỏ sót các chỉ số khách quan về mất thể tích phổi, chẳng hạn như sự giãn nở hệ thống hô hấp thấp, trong bản cuối cùng của nó.

Bằng chứng mới nổi chỉ ra trong chỗ huyết khối dẫn đến mất tưới máu là bệnh lý ban đầu chiếm ưu thế trong tổn thương phổi COVID-19. Những thay đổi X quang ban đầu của hình ảnh kính mờ và đông đặc trong COVID-19 được coi là nhiễm trùng hoặc viêm trong bệnh sinh. Tuy nhiên, các nghiên cứu hình ảnh tưới máu nhu mô được ghép nối gần đây cho thấy các khiếm khuyết về tưới máu được phân định rõ ràng làm cơ sở cho những thay đổi này, liên quan đến nguyên nhân huyết khối. Các khuyết tật chưa được khắc phục cũng được nhìn thấy. Hơn nữa, những thay đổi nhu mô tuân theo một “phân bố mạch máu” ngoại vi, thường có hình nêm. Những phát hiện này cho thấy rằng thủ phạm chính là tắc mạch, vì nhiễm trùng hoặc viêm hiếm khi giới hạn trong ranh giới mạch máu. Ngoài ra, giãn mạch máu gần gợi ý tắc mạch máu xa. Điều thú vị là độ phân giải X quang nhanh chóng và cải thiện lâm sàng với thuốc tiêu huyết khối dạng hít đã được mô tả trong một loạt trường hợp nhỏ.

Các phát hiện khám nghiệm tử thi về viêm nội mạc do virus làm rõ thêm cơ chế bệnh sinh của các biểu hiện huyết khối trong COVID-19, với phản ứng cytokine tiền huyết khối phản ánh phản ứng được thấy trong tổn thương mạch máu rộng. Hơn nữa, các di chứng tự nhiên và do nguyên nhân gây ra có thể giải thích sự không đồng nhất kiểu hình quan sát được của COVID-19. Cần lưu ý rằng tổn thương phế nang lan tỏa không được tìm thấy phổ biến trên khám nghiệm tử thi, cho thấy đây là một di chứng và bệnh lý giai đoạn cuối hơn là một biến cố chỉ số. Ngược lại, vi huyết khối phổi lan tỏa luôn có thể nhìn thấy khi khám nghiệm tử thi.

Tiến triển của tổn thương phổi liên quan đến COVID-19 và suy hô hấp. Tăng huyết áp với viêm nội mô do vi rút tạo ra phản ứng viêm thích hợp cho tổn thương mạch máu, dẫn đến trạng thái huyết khối. Interleukin (IL) -6 điều chỉnh biểu hiện gen fibrinogen. Huyết khối phổi tại chỗ được tạo điều kiện thuận lợi bởi bộ ba Virchow. Bệnh sớm mang tính chất cận lâm sàng do dự trữ tưới máu phổi. Sự tiến triển có thể bị hủy ở những người trẻ tuổi với sự luân chuyển nội mô nhanh chóng và tiêu huyết khối nội tại mạnh mẽ. Tiến triển tại chỗ huyết khối vi mạch cuối cùng dẫn đến giảm oxy máu khi nguồn dự trữ cạn kiệt. Tình trạng giảm oxy máu ban đầu có thể im lặng (không có khó thở) vì phổi vẫn bình thường. Tổn thương oxy hóa do sắt và máu khi có oxy phế nang không được phân tách, sau khi mất tưới máu, có thể là yếu tố quyết định chính của tổn thương nhu mô. Ngoài ra, tổn thương phổi tự gây ra, tổn thương phổi do máy thở và nhiễm trùng thứ phát dẫn đến tổn thương phế nang lan tỏa. D-dimer, lactate dehydrogenase (LDH) và ferritin tăng tuần tự. Phổi tại chỗ huyết khối như là tác nhân ban đầu và yếu tố quyết định chính của tổn thương phổi liên quan đến COVID-19 giải thích các kiểu hình lâm sàng quan sát được và phổ bệnh. Phân tầng nguy cơ sớm và chống đông máu có thể ngăn chặn cơn bão huyết khối.

Ngoài ra, các quan sát lâm sàng cho thấy mất tưới máu là cơ chế chính gây giảm oxy máu trong suy hô hấp COVID-19 giai đoạn đầu. Kiểu hình suy hô hấp COVID-19 sớm, với giảm oxy máu khi có thông khí phổi cơ học bảo tồn phổi, gợi ý suy giảm tưới máu là sinh lý bệnh chính. Mặc dù những thay đổi của hình ảnh kính mờ cho thấy sự suy giảm khả năng thông khí, do mất tưới máu, các phế nang bị ảnh hưởng hoạt động như không gian chết chứ không phải là nơi che khuất. Trong tình huống này, giảm oxy máu xảy ra chủ yếu do tái phân phối dòng chảy và tưới máu quá mức liên quan đến giường mạch giảm đáng kể, dẫn đến thông khí / tưới máu không phù hợp. Điều này thường đòi hỏi mất 40–50% giường mạch phổi trước khi có thể xảy ra tình trạng giảm oxy máu đáng kể về mặt lâm sàng, cho thấy một lượng dự trữ lớn. Giảm độ bão hòa tĩnh mạch hỗn hợp có thể làm trầm trọng thêm tình trạng giảm oxy máu. Ngoài ra, trong quá trình tắc nghẽn rộng, thời gian có sẵn để oxy hóa tế bào hồng cầu trong các mao mạch phế nang có thể bị giảm do không đủ vi tuần hoàn và tăng tốc độ dòng chảy. Có thể dẫn đến hạn chế khuếch tán, làm trầm trọng thêm tình trạng giảm oxy máu.

Rõ ràng là kiểu hình lâm sàng của mất tưới máu khác hẳn với kiểu bệnh lý phế nang nguyên phát. Trong khi tình trạng giảm oxy máu có thể do suy giảm khả năng thông khí hoặc do rối loạn tưới máu phế nang, có sự khác biệt rõ rệt về các đặc điểm lâm sàng của chúng. Trong các bệnh lý phế nang như viêm phổi, shunt tưới máu dẫn đến giảm oxy máu sớm, với tình trạng khó thở tương ứng trên lâm sàng do sự giãn nở bất thường của phổi. Tuy nhiên, trong trường hợp mất tưới máu tiến triển, giảm oxy máu biểu hiện muộn do dự trữ tưới máu phổi lớn, bù thông khí ban đầu làm giảm sự không phù hợp thông khí / tưới máu do tưới máu quá mức, và bù áp thất phải ban đầu đầy đủ gây quá tải áp lực cấp tính. Hơn nữa, không giống như rối loạn thông khí, tình trạng giảm oxy máu ban đầu trong tình huống này có thể “im lặng”, do tổn thương nhu mô tối thiểu và sự giãn nở  bình thường của phổi ở giai đoạn này. Tuy nhiên, một khi tình trạng khó thở bắt đầu, sẽ có tiến triển lâm sàng nhanh chóng, theo đó những thay đổi nhỏ về bão hòa tĩnh mạch hỗn hợp hoặc thời gian vận chuyển có thể dẫn đến những thay đổi lớn về độ bão hòa oxy toàn thân. Tương ứng, khi dự trữ tưới máu tiếp tục giảm, căng thẳng sinh lý và gắng sức sẽ kém dung nạp. Cuối cùng, tổn thương tim phải sẽ dẫn đến suy hô hấp và suy đa tạng tiến triển nhanh chóng. Những hiểu biết này là chìa khóa để hiểu các kiểu hình lâm sàng của tổn thương phổi do COVID-19.

Tóm lại, mặc dù suy hô hấp COVID-19 có thể đáp ứng các tiêu chí của Berlin, sẽ không phù hợp để mô tả bệnh lý phổi sớm của huyết khối phổi tại chỗ tiến triển là ARDS. Các liệu pháp điều trị ARDS dựa trên bằng chứng có thể không được áp dụng ở giai đoạn bệnh này, vì cơ học phổi và huyết động phản ánh tình trạng thuyên tắc phổi lớn. Hơn nữa, phương pháp tiếp cận dựa trên giao thức “một kích thước phù hợp với tất cả” có thể có khả năng gây ra thảm họa, vì sử dụng chiến lược áp lực cuối thở ra dương tính cao trong một phổi giãn nở bình thường sẽ dẫn đến chấn thương phổi đáng kể và suy giảm chức năng tim phải. Vì bệnh lý phổi xuất hiện hoàn toàn khác nhau ở các giai đoạn bệnh khác nhau, một cách tiếp cận kiểu hình phù hợp để quản lý, được hướng dẫn bởi sinh lý bệnh, sẽ phù hợp hơn cách tiếp cận hội chứng.