Sinh lý bệnh về sốt

Định nghĩa

Sốt là tình trạng gia tăng thân nhiệt do rối loạn trung tâm điều nhiệt dưới tác động của các yếu tố có hại, thường là nhiễm khuẩn.

Sốt là một biểu hiện thường gặp và đã được nghiên cứu từ lâu. Năm 1943, Menkin công bố tìm được chất gây sốt là pyrexin có thể gây sốt khi tiêm cho thỏ, nhưng về sau người ta thấy chất này có hiện tượng dung nạp và chỉ là nội độc tố của vi khuẩn.

Năm 1948, Beeson đã tìm ra được chất gây sốt chiết tách từ bạch cầu đa nhân trung tính, gần đây người ta tìm được chất gây sốt nội sinh (endogenous pyrogen), là một chất protein có trọng lượng phân tử 13000-15000 dalton và được biết loại bò sát cũng có sốt; do đó sốt được nghĩ là một hiện tượng thích nghi nên được giữ lại qua quá trình tiến hóa chủng loài.

Ngày nay người ta biết có nhiều chất có tác động lên trung tâm điều nhiệt gây sốt được sản xuất từ nhiều loại tế bào khác nhau gọi chung là các cytokine gây sốt (pyrogenic cytokine).

Các yếu tố gây sốt

Các yếu tố gây sốt còn gọi là chất gây sốt ngoại sinh (exogenous pyrogen). Ngày nay người biết rõ rằng các yếu tố gây sốt tác động lên tế bào thực bào có nguồn gốc tủy xương làm sản xuất ra chất gây sốt nội sinh (bạch cầu trung tính trong máu và chất tiết, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào ở phổi, gan). Chất gây sốt nội sinh tác động lên trung tâm điều nhiệt, làm thay đổi điểm điều nhiệt gây ra sốt.

Các yếu tố gây sốt gồm:

Vi khuẩn gram (+) và ngoại độc tố, vi khuẩn gram (-) và nội độc tố mà bản chất là một lipopolysaccharide (LPS). Vi khuẩn lao với màng tế bào giàu lipid (LAM: lipoarabinomannan) có thể kích hoạt BC đơn nhân sản xuất IL1, TNF, IL6 gây sốt kéo dài.

Virus.

Vi nấm.

Chất steroid gây sốt (ethicholanolone).

Phức hợp kháng nguyên kháng thể.

Kháng nguyên gây quá mẫn chậm (theo Atkin) kích thích các tế bào lympho phóng thích một yếu tố hòa tan không gây sốt, chất này kích thích đại thực bào sản xuất ra chất gây sốt nội sinh.

Chất từ ổ viêm và ổ hoại tử (polynuleic acids).

Thuốc.

Chất gây sốt nội sinh: (EP: Endogenous Pyrogen)

Năm 1977, người ta biết chất gây sốt nội sinh (EP) là một protein có trọng lượng phân tử 13000 - 15000 cứ 35 ng có thể gây tăng thân nhiệt lên 0,6⁰C, mất hoạt tính khi pH kiềm,hoạt động được là nhờ nhóm SH tự do, khi oxy hóa hoặc khử sẽ bị mất hoạt tính.

Ta có thể ủ bạch cầu từ ổ viêm, bạch cầu sẽ sản xuất ra chất gây sốt, nếu dùng bạch cầu thu từ máu thì phải ủ với nội độc tố của vi khuẩn. Ở người đang sốt, bằng phương pháp sinh hóa thông thường không thể phát hiện được vì nồng độ chất gây sốt nội sinh trong máu quá thấp. Tác giả Dinarello đã phát hiện chất gây sốt ở người đang sốt bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ.

Năm 1989, người ta biết chất gây sốt nội sinh giống với Interleukin I (IL1), được viết tắt là EP/IL1, có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân và đại thực bào. Lúc đầu người ta tưởng rằng có 2 loại IL: IL-1α và IL-1β chúng có trọng lượng phân tử khoảng 17,5 Da, chỉ có 26% trình tự acid amine giống nhau và cùng gắn trên cùng một loại cụ thể.

EP/IL1 ngoài tác động lên trung tâm điều nhiệt sẽ được nói rõ hơn ở phần sau, còn có các tác động sinh học:

EP/IL1 đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch, nó hoạt hóa tế bào lymphoT hổ trợ tổng hợp Interleukin 2 (IL2). IL2 kích thích đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào vì lymphocyte T sinh sản phụ thuộc vào IL2, và sinh sản tối ưu khi có sốt (39,5oC).

EP/IL1 kích thích sự sinh sản của lymphocyte B, sự tổng hợp kháng thể cũng được gia tăng bởi IL1.

EP/IL1 giúp gia tăng tổng hợp bổ thể.

EP/IL1 góp phần trong sự diệt khuẩn, bằng cách làm giảm Fe và Zn trong huyết tương (Fe là yếu tố cần thiết cho sự phát triển của một số vi khuẩn).

IL-1 gây tổng hợp IL-8, IL-8 là chất hóa hướng động rất mạnh đối với BCTT và ĐTB đồng thời kích thích sự phóng thích enzyme từ BCTT.

EP/IL1  làm  thay  đổi  sự  tổng  hợp  protein  ở  gan,  có  sự  giảm albumine, tăng các loại protein trong giai đoạn cấp bao gồm antiprotease, bổ thể, fibrinogen, ceruloplassmin, ferritin, haptoglobin. C-reactive protein là chất gắn với các tế bào bị hoại tử và VK có thể gia tăng cả ngàn lần.

EP/IL1 di chuyển acid amin từ cơ qua cơ chế dung giải protein bởi cyclooxygenase, PGE1. Các acid amin này được sử dụng tạo năng lượng cho các tế bào khác. Trong sốt cơ bị thoái hóa với số lượng khá quan trọng, ở người bị sốt có thể sụt cân đến 1kg/ngày và đau nhức cơ, nếu sốt kéo dài làm cho người bệnh chán ăn, sụt cân, suy nhược.

Ngày nay người ta biết có đến 11 loại protein có tác dụng gây sốt, chúng có nguồn gốc từ nhiều loại tế bào nhưng nguồn gốc chính vẫn là từ các đại thực bào. Các chất này được gọi chung là các cytokine gây sốt (pyrogenic cytokines).

Các cytokine có tác động gây sốt mạnh gồm IL-1, TNFα (tumor necrosis factor α ), INF, IL6 và IL-1 có tác động gây sốt mạnh với liều 1-10ng/kg có thể gây sốt đến 39o, với liều 100ng/kg có thể gây sốt cao kèm theo  rét  run.  TNFα  có  tác  động  gây  sốt  nhưng  ở  liều  cao  hơn (50-100ng/kg). INF và IL6 có tác động gây sốt yếu.

Chất có tác động đối kháng và ức chế cytokine có thể giữ vai trò điều hòa sốt là chất đối kháng thụ thể IL-1(IL-1Ra:IL-receptor antagonist), đây là một protein có trọng lượng phân tử 23-25kDa, có tác động khóa sự gắn IL-1 lên thụ thể.

TÊN	NGUỒN GỐC
Cachectin (TNFα) Lymphotoxin (TNFβ) IL1 α, IL1β Interferon (INF α, β, γ) Interleukin 6 (IL6) Macrophage  inflamatory  protein  1  alpha (MIF-1α), MIF-1β Interleukin 8 (IL8)	Đại thực bào Lymphocyte B,T Đại thực bào và tế bào khác   Từ nhiều loại tb Đại thực bào Đại thực bào

Bảng: Các chất gây sốt nội sinh.

Cơ chế phát sinh cơn sốt

Cơ chế tác động của chất gây sốt nội sinh: EP → Ttrung tâm điều nhiệt → thay đổi (thermoregulatory setpoint) điểm điều nhiệt → tăng sản nhiệt, giảm thải nhiệt → sốt.

Khi điểm điều nhiệt bị thay đổi, nhiệt độ của cơ thể trở thành lạnh, người bệnh có cảm giác lạnh, rùng mình, ớn lạnh, run, co mạch ngoại vi, thân nhiệt bắt đầu tăng, không vã mồ hôi cho đến khi sốt bắt đầu lui.

Cơ chế làm thay đổi điểm điều nhiệt: các tác giả đều đề cập đến vai trò của các sản phẩm từ arachidonic acid, được tổng hợp từ các tế bào nội mạc của mạch máu khi các cytokine gây sốt gắn lên thụ thể trên bề mặt tế bào ở vùng dưới đồi. Ngày nay người ta cho rằng có một lượng lớn chất gây sốt nội sinh từ các tế bào nội mạc (quan trọng nhất là PGE2 và các sản phẩm từ arachidonic khác) gây sự thay đổi hệ thống tín hiệu thứ hai là AMP vòng (cAMP), cAMP gây tăng điểm điều nhiệt.

Hình: Sơ đồ cơ chế phát sinh cơn sốt của Rosendoff.

Có bằng chứng cho thấy có sự phóng thích CRF (Corticotropin Releasing Factor) khởi phát sự sản nhiệt dưới tác động của ít nhất một cytokin là IL-1.

Khi có sự thay đổi điểm điều nhiệt, các tín hiệu theo các dây thần kinh ly tâm, đặc biệt là các dây giao cảm đến các mạch máu ngoại vi gây co mạch, giảm sự thải nhiệt, đồng thời các tín hiệu truyền đến vỏ não làm thay đổi cách ứng xử như đắp chăn, mặc ấm ...

Sốt đứng: (steady - state fever) khi thân nhiệt đã đạt đến nhiệt độ của điểm điều nhiệt mới, sẽ có sự giãn mạch, vã mồ hôi để thân nhiệt được cân bằng.

Sự hạ sốt (defervescence) khi chất gây sốt nội sinh giảm tự nhiên hoặc do thuốc hạ sốt, các neuron nhạy cảm với nóng sẽ trở về bình thường, điểm điều nhiệt bình thường, sốt lui và thân nhiệt bình thường trở lại.

Các rối loạn chuyển hóa trong sốt

Rối loạn chuyển hóa năng lượng: Khi nhiệt độ gia tăng thì chuyển hóa năng lượng cũng gia tăng, sự tiêu thụ oxy cũng gia tăng (khi nhiệt độ tăng 10⁰C, chuyển hóa tăng 3,3%, tiêu thụ oxy tăng 13%).

Rối loạn chuyển hóa glucid: Khi sốt có tăng chuyển hóa glucid, giảm dự trữ glycogen, tăng đường huyết, tăng lactic acid.

Rối loạn chuyển hóa lipid: khi sốt kéo dài, dự trữ glycogen giảm, tăng sử dụng lipid, tăng thể ketone trong máu.

Rối loạn chuyển hóa protid: gia tăng thoái hóa protein từ cơ, giảm tổng hợp protein, cân bằng nitơ âm. Chuyển hóa protid có thể tăng đến 30%.

Tăng nhu cầu các vitamin, nhất là các vitamin thuộc nhóm B và C.

Đang trong giai đoạn phát sốt thì có sự tăng các nội tiết tố như : Aldosterone và ADH làm giảm sự bài tiết nước tiểu. Khi sốt lui có sự tăng bài tiết nước tiểu, vã mồ hôi để tăng sự thải nhiệt.

Các rối loạn chức phận trong sốt

Rối loạn thần kinh: Khi sốt có thể có những rối loạn ở hệ thần kinh với các biểu hiện như nhức đầu, chóng mặt, nhức mỏi toàn thân, mê sảng, ở trẻ con có thể có co giật. Các biểu hiện tùy thuộc vào tác nhân gây sốt và tính phản ứng cơ thể.

Rối loạn tuần hoàn: Nhịp tim tăng, thường thân nhiệt tăng 10C thì tim tăng 10 nhịp. Khi bắt đầu sốt huyết áp tăng do co mạch ngoại vi, khi sốt giảm huyết áp giảm do giãn mạch.

Rối loạn hô hấp: Khi sốt có sự tăng thông khí do nhu cầu oxy tăng

Rối loạn tiêu hóa: Thông thường có các biểu hiện như đắng miệng, chán ăn, khô niêm mạc môi miệng, giảm tiết dịch và nhu động của ống tiêu hóa gây ăn chậm tiêu, táo bón.

Ngoài ra ở hệ nội tiết người ta thấy có sự tăng tiết ACTH, Cortisol.

Đối với chức năng gan, có sự tăng chuyển hóa đến 30-40%.

Ý nghĩa sinh học của sốt

Sốt là một hiện tượng có lợi cho cơ thể.

Hiện tượng sốt đã có từ hàng triệu năm. Các loài cá, bò sát, lưỡng thê đều có sốt, sốt là hiện tượng còn tồn tại trong quá trình tiến hóa nên là hiện tượng có lợi.

Khi thân nhiệt tăng có tác dụng ức chế hoạt động của vi khuẩn và có thể tiêu diệt được vi khuẩn. Có nhiều bằng chứng cho thấy khả năng diệt khuẩn khi thân nhiệt tăng: liều chết trung bình của chuốt cống trắng khi tiêm endotoxin tăng nếu gây tăng thân nhiệt bằng thuốc hoặc hóa chất. Làm thí nghiệm với loài kỳ đà sa mạc (Desert Igwana), khi cho chúng nhiễm Aerobacter hydrophyla, là một loại vi khuẩn gram (-); nếu cho chúng ở nhiệt độ 40-41⁰C thì đa số sống, nếu ở nhiệt độ thấp hơn thì đa số bị chết. Đây là một ứng dụng khi người ta biết rằng loài cá, bò sát và loài chim cũng có hiện tượng sốt, khi cần tăng thân nhiệt chúng chỉ cần tìm đến nơi có nhiệt độ cao; điều này giúp cho sự nghiên cứu hiện tượng sốt trở nên dễ dàng hơn. Người ta cũng có kết quả tương tự nếu thì nghiệm với loài bò sát Diprosaurus dorsalis.

Khi có sốt, hệ đề kháng của cơ thể tăng do tăng hoạt động của hệ miễn dịch, tăng thực bào, tăng tổng hợp kháng thể ...

Sốt làm giảm lượng sắt trong huyết thanh do có sự tăng thu sắt bởi hệ thống tế bào đơn nhân thực bào, giảm hấp thu sắt từ ruột khiến vi khuẩn không sinh sản được. Grigler và Kluger nghiên cứu trên loài bò sát, thấy rằng khi sốt, lượng sắt huyết thanh giảm, nếu đưa thêm sắt vào tỷ lệ tử vong sẽ cao.

Như vậy sốt là một hiện tượng có lợi cho cơ thể, cần dè dặt  trong việc tìm cách làm hạ sốt nhanh chóng. Tuy nhiên cần thiết phải can thiệp đúng lúc trong một số trường hợp như thiếu máu cơ tim, phụ nữ có thai, có tiền căn động kinh, sốt quá cao trên 41⁰C.