Ceritinib: thuốc điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn

Tên chung: Ceritinib.

Nhóm thuốc: Antineoplastics, Ức chế Anaplastic Lymphoma Kinase.

Ceritinib được sử dụng để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (NSCLC).

Ceritinib có sẵn dưới các tên thương hiệu khác nhau sau: Zykadia.

Liều dùng

Viên con nhộng: 150 mg.

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

Được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn (NSCLC) có khối u là u lymphoma kinase (ALK) dương tính được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA chấp thuận.

450 mg uống một lần mỗi ngày với thức ăn.

Tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được.

Điều chỉnh liều lượng

Tăng giảm liều:

Liều khởi đầu: 450 mg x 1 lần / ngày.

Giảm liều đầu tiên: 300 mg x 1 lần / ngày.

Giảm liều thứ hai: 150 mg x 1 lần / ngày.

Không thể dung nạp 150 mg / ngày: Ngừng.

Dùng chung với các chất ức chế CYP3A4 mạnh:

Tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A mạnh trong quá trình điều trị.

Nếu không thể tránh được việc dùng chung với chất ức chế CYP3A mạnh, hãy giảm liều khoảng một phần ba, làm tròn đến bội số gần nhất của cường độ liều 150 mg.

Sau khi ngừng sử dụng chất ức chế CYP3A mạnh, tiếp tục liều đã dùng trước khi bắt đầu sử dụng chất ức chế CYP3A4 mạnh.

ALT / AST cao:

Tăng ALT / AST trên 5 x ULN với tổng số bilirubin lên đến 2 x ULN: Ngừng lại cho đến khi phục hồi về mức cơ bản hoặc lên đến 3 x ULN, sau đó tiếp tục với giảm liều 150 mg/

Tăng ALT / AST trên 3 x ULN với tổng số bilirubin lớn hơn 2 x ULN nếu không có ứ mật hoặc tan máu : Ngừng vĩnh viễn.

Tiêu hóa:

Tăng lipase hoặc amylase 2 x ULN hoặc cao hơn: Ngừng lại và theo dõi lipase huyết thanh và amylase; tiếp tục với giảm liều 150 mg sau khi phục hồi xuống dưới 1,5 lần ULN.

Buồn nôn, nôn mửa hoặc tiêu chảy nghiêm trọng hoặc không thể dung nạp được mặc dù đã điều trị chống nôn tối ưu: Ngừng lại cho đến khi cải thiện, sau đó tiếp tục với giảm liều 150 mg.

Tăng đường huyết:

Tăng đường huyết dai dẳng trên 250 mg / dL bất chấp liệu pháp hạ đường huyết tối ưu: Ngừng dùng ceritinib cho đến khi kiểm soát đầy đủ tình trạng tăng đường huyết, sau đó tiếp tục với giảm liều 150 mg.

Nếu không thể đạt được sự kiểm soát tăng đường huyết đầy đủ với biện pháp quản lý y tế tối ưu, hãy ngừng dùng ceritinib.

Viêm phổi:

Bất kỳ mức độ nào liên quan đến ILD / viêm phổi: Ngừng vĩnh viễn.

Khoảng QT kéo dài:

Khoảng QT lớn hơn 500 mili giây (trên ít nhất 2 ECG riêng biệt): Giữ nguyên cho đến khi khoảng QTc nhỏ hơn 481 mili giây hoặc phục hồi về mức ban đầu nếu QTc cơ bản 481 mili giây trở lên, sau đó tiếp tục với giảm liều 150 mg.

Kéo dài khoảng QTc kết hợp với xoắn đỉnh hoặc nhịp nhanh thất đa hình hoặc các dấu hiệu / triệu chứng của rối loạn nhịp tim nghiêm trọng : Ngừng vĩnh viễn - Nhịp tim chậm.

Có triệu chứng (không đe dọa tính mạng): Ngừng lại cho đến khi phục hồi nhịp tim chậm không triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 bpm trở lên; đánh giá các loại thuốc dùng đồng thời được biết là gây ra nhịp tim chậm và điều chỉnh liều.

Cần can thiệp nghiêm trọng về mặt lâm sàng hoặc đe dọa tính mạng ở những bệnh nhân dùng đồng thời thuốc cũng được biết là gây ra nhịp tim chậm: Ngừng lại cho đến khi phục hồi nhịp tim chậm không có triệu chứng hoặc nhịp tim từ 60 bpm trở lên; nếu thuốc dùng đồng thời có thể được điều chỉnh hoặc ngừng sử dụng, hãy tiếp tục với việc giảm liều 150 mg, với sự theo dõi thường xuyên.

Nhịp tim chậm đe dọa tính mạng ở những bệnh nhân không dùng thuốc đồng thời cũng được biết là gây ra nhịp tim chậm hoặc được biết là gây hạ huyết áp : Ngừng vĩnh viễn.

Suy gan:

Nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A đến B): Không cần điều chỉnh liều lượng.

Nặng (Child-Pugh C): Giảm liều khoảng một phần ba, làm tròn đến bội số gần nhất của cường độ liều lượng 150 mg.

Cân nhắc về liều lượng

Lựa chọn điều trị ceritinib dựa trên sự hiện diện của ALK dương tính trong các mẫu khối u.

An toàn và hiệu quả không được thiết lập ở bệnh nhi.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp của Ceritinib bao gồm:

Tăng alanin transaminase (ALT).

Tăng transaminase aspartate (AST).

Tiêu chảy.

Tăng gamma-glutamyl transpeptidase (GGT).

Tăng phosphatase kiềm.

Tăng creatinine.

Buồn nôn.

Nôn mửa.

Thiếu máu.

Tăng đường huyết.

Mệt mỏi.

Đau bụng

Tăng amylase.

Phốt phát giảm.

Giảm sự thèm ăn.

Giảm bạch cầu trung tính.

Ho.

Giảm cân.

Táo bón.

Đau ngực không do tim.

Phát ban.

Đau lưng.

Sốt.

Đau đầu.

Giảm tiểu cầu.

Rối loạn thực quản.

Tăng bilirubin toàn phần.

Chóng mặt.

Khoảng QT kéo dài.

Đau cơ xương khớp.

Ngứa.

Các tác dụng phụ ít gặp hơn của ceritinib bao gồm:

Viêm màng ngoài tim.

Tăng lipase.

Tương tác thuốc

Các tương tác rất nghiêm trọng của ceritinib bao gồm:

Flbanserin.

Ceritinib có tương tác nghiêm trọng với ít nhất 80 loại thuốc khác nhau.

Ceritinib có tương tác vừa phải với ít nhất 97 loại thuốc khác nhau.

Tương tác nhẹ của ceritinib bao gồm:

Estradiol.

Cảnh báo

Thuốc này có chứa ceritinib. Không dùng Zykadia nếu bị dị ứng với ceritinib hoặc bất kỳ thành phần nào có trong thuốc này.

Tránh xa tầm tay trẻ em.

Chống chỉ định

Không có.

Thận trọng

Độc tính trên gan do thuốc được báo cáo; theo dõi ALT, AST, và bilirubin toàn phần mỗi tháng một lần và theo chỉ định lâm sàng.

Có thể gây ra bệnh phổi kẽ / viêm phổi kẽ nặng, đe dọa tính mạng hoặc tử vong.

Có thể kéo dài khoảng QT; khi có thể, tránh sử dụng ở những bệnh nhân có hội chứng QT dài bẩm sinh; theo dõi định kỳ điện tâm đồ và điện giải ở bệnh nhân suy tim sung huyết, loạn nhịp tim, bất thường điện giải hoặc những người đang dùng thuốc được biết là kéo dài khoảng QTc.

Tăng đường huyết được báo cáo; theo dõi đường huyết lúc đói trước khi điều trị và định kỳ sau đó theo chỉ định lâm sàng; bắt đầu hoặc tối ưu hóa các thuốc chống tăng đường huyết theo chỉ định; giữ lại sau đó giảm liều, hoặc ngừng điều trị vĩnh viễn.

Viêm tụy được báo cáo ở ít hơn 1% bệnh nhân được điều trị; theo dõi lipase và amylase trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó theo chỉ định lâm sàng; dựa trên mức độ nghiêm trọng của các bất thường trong phòng thí nghiệm, giữ lại và tiếp tục dần dần.

Nhịp tim chậm được báo cáo; tránh dùng chung với các loại thuốc khác được biết là gây ra nhịp tim chậm.

Dựa trên cơ chế hoạt động của nó, có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai.

Đã xảy ra ILD / viêm phổi nặng, đe dọa tính mạng hoặc tử vong; theo dõi các triệu chứng phổi cho thấy ILD / viêm phổi; loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn khác của ILD / viêm phổi và ngừng dùng ceritinib vĩnh viễn ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc ILD / viêm phổi liên quan đến điều trị.

Phản ứng có hại đường tiêu hóa

Tiêu chảy, buồn nôn, nôn hoặc đau bụng xảy ra ở hầu hết bệnh nhân, trong đó 14% có các triệu chứng nghiêm trọng; theo dõi và quản lý bệnh nhân bằng cách sử dụng các tiêu chuẩn chăm sóc, bao gồm thuốc chống tiêu chảy, thuốc chống nôn, hoặc bù dịch, theo chỉ định; dựa trên mức độ nghiêm trọng của phản ứng có hại của thuốc, ngừng điều trị với việc tiếp tục với liều lượng giảm.

Dữ liệu trong thông tin kê đơn phản ánh tính an toàn của ceritinib 750 mg mỗi ngày trong điều kiện nhịn ăn ở 925 bệnh nhân có ALK dương tính với NSCLC trên một nhóm bảy nghiên cứu lâm sàng ở mức phơi nhiễm toàn thân tương tự như liều khuyến cáo 450 mg với thức ăn.

Trong một nghiên cứu tối ưu hóa liều lượng (ASCEND-8), không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nào được quan sát thấy về tỷ lệ độc tính giữa bệnh nhân dùng 750 mg mỗi ngày trong điều kiện nhịn ăn và 450 mg với thức ăn, ngoại trừ việc giảm các phản ứng phụ trên đường tiêu hóa như đã mô tả.

Tổng quan về tương tác thuốc

Dùng chung với chất ức chế CYP3A4 / P-gp mạnh (ketoconazole) làm tăng tiếp xúc toàn thân với ceritinib.

Tránh uống bưởi và nước ép bưởi; có thể ức chế CYP3A.

Dùng chung với chất cảm ứng CYP3A4 / P-gp mạnh (rifampin) làm giảm sự phơi nhiễm toàn thân với ceritinib.

Tránh sử dụng đồng thời các chất nền CYP3A và CYP2C9 được biết là có chỉ số điều trị hẹp hoặc chất nền được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A và CYP2C9 trong khi điều trị; nếu việc sử dụng các loại thuốc này là không thể tránh khỏi, hãy xem xét giảm liều lượng chất nền CYP3A có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ: alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus ) và chất nền CYP2C9 có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ , phenytoin, warfarin).

Mang thai và cho con bú

Dựa trên các nghiên cứu trên động vật và cơ chế hoạt động của nó, liệu pháp ceritinib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Dữ liệu hạn chế hiện có về việc sử dụng ceritinib ở phụ nữ mang thai không đủ để thông báo về nguy cơ. Dùng cho chuột và thỏ trong thời kỳ hình thành cơ quan khi tiếp xúc với huyết tương mẹ thấp hơn liều khuyến cáo cho người gây ra sự gia tăng dị thường hệ xương ở chuột và thỏ. Phụ nữ mang thai nên được khuyến cáo về nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị bằng ceritinib và trong 6 tháng sau khi hoàn thành liệu pháp.

Dựa trên khả năng gây độc gen, nam giới có bạn tình là phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng bao cao su trong khi điều trị bằng ceritinib và trong 3 tháng sau khi kết thúc điều trị.

Không có dữ liệu nào liên quan đến sự hiện diện của ceritinib hoặc các chất chuyển hóa của nó trong sữa mẹ, ảnh hưởng của ceritinib đối với trẻ bú mẹ hoặc ảnh hưởng của nó đối với sản xuất sữa. Do có khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng bao gồm ngộ độc đường tiêu hóa, độc gan, viêm phổi, nhịp tim chậm và viêm tụy, không khuyến cáo cho con bú trong khi điều trị bằng ceritinib và trong 2 tuần sau khi kết thúc điều trị.