Cisplatin

Tên chung quốc tế: Cisplatin.

Mô tả phân loại thuốc: Thuốc hóa trị liệu chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml.

Lọ 10 mg, 25 mg, 50 mg bột đông khô, kèm một ống dung môi để pha tiêm.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Cisplatin là hợp chất của platin gồm 1 nguyên tử platin nối với 2 nguyên tử clo và 2 phân tử amoniac ở vị trí cis, có tác dụng độc với tế bào, chống u và thuộc loại các chất alkyl hóa. Cisplatin tạo thành các liên kết chéo bên trong và giữa các sợi DNA, nên làm thay đổi cấu trúc của DNA và ức chế tổng hợp DNA.

Ngoài ra, ở một mức độ thấp hơn, cisplatin ức chế tổng hợp protein và RNA. Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ tế bào.

Dược động học

Sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có nửa đời thải trừ lúc ban đầu trong huyết tương từ 25 đến 50 phút. Sau đó nồng độ toàn phần của thuốc (kể cả dạng liên kết và dạng không liên kết) giảm xuống với nửa đời trong huyết tương là 60 - 70 giờ hoặc lâu hơn.

Trên 90% lượng platin trong máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương. Nồng độ cisplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đôi chút ở bàng quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, và thấp nhất ở ruột, tuyến thượng thận, tim, phổi, não và tiểu não.

Chỉ một lượng nhỏ thuốc được thải trừ qua thận trong 6 giờ đầu tiên. Sau 24 giờ lượng thải trừ là 25% và sau 5 ngày, 43% liều dùng thấy trong nước tiểu.

Khi truyền tĩnh mạch, nửa đời trong huyết tương ngắn hơn và lượng thuốc thải trừ lớn hơn. Cisplatin được thải trừ qua mật và ruột rất ít. Cisplatin được hấp thu tốt khi tiêm vào trong màng bụng.

Chỉ định

Cisplatin có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác để điều trị:

Ung thư tinh hoàn đã di căn, ung thư buồng trứng giai đoạn muộn đã được phẫu thuật hoặc chiếu tia xạ.

Ung thư đầu và cổ đã trơ với các thuốc khác.

Ung thư nội mạc tử cung, ung thư phổi tế bào nhỏ, một số ung thư ở trẻ em (u Wilms).

Ung thư bàng quang giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị tại chỗ (phẫu thuật, tia xạ), cisplatin được dùng đơn độc trong trường hợp này.

Không nên coi cisplatin là cách lựa chọn đầu tiên để chữa ung thư bàng quang, ung thư đầu và cổ, mà chỉ dùng để điều trị các ung thư đó ở giai đoạn muộn hoặc tái phát.

Chống chỉ định

Tuyệt đối: Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với cisplatin hoặc với các hợp chất có platin.

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Tương đối: Bệnh nhân có thương tổn thận, rối loạn thính giác hoặc bị suy tủy.

Cisplatin cũng chống chỉ định ở bệnh nhân có creatinin huyết thanh > 200 micromol/lít. Chỉ được dùng lại nếu creatinin huyết thanh < 140 micromol/lít và urê máu < 9 micromol/lít.

Thận trọng

Thuốc dễ gây thương tổn chức năng thận, thương tổn thính giác, suy tủy xương, mất nước và dị ứng với hợp chất có platin. Cần chú ý đặc biệt khi dùng phối hợp cisplatin với các thuốc gây độc nhiều trên thận hoặc với các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác dễ bị tích lũy khi có thương tổn thận.

Thời kỳ mang thai

Cisplatin không được dùng cho người mang thai. Phụ nữ trong tuổi sinh đẻ nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp và chỉ dùng cisplatin khi cân nhắc thấy lợi ích hơn hẳn nguy cơ mà thuốc có thể gây u. Nếu người bệnh mang thai trong khi dùng thuốc, cần được thông báo là thuốc có thể gây hại cho thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết cisplatin có vào sữa mẹ hay không. Tuy nhiên do thuốc gây nguy cơ cao cho trẻ, không được cho trẻ bú trong khi mẹ dùng cisplatin.

Tác dụng không mong muốn ADR

Cisplatin thường gây ra các tác dụng phụ rất nặng. Tỉ lệ và mức độ nặng của các tác dụng có hại phụ thuộc vào liều dùng. Thương tổn chức năng thận và nguy cơ suy tủy xương là các tác dụng phụ đòi hỏi phải hạn chế liều dùng cisplatin.

Thường gặp, ADR > 1/100

Máu: Suy tủy xương (25%).

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn (100%).

Chuyển hóa: Tăng acid uric máu (25%).

Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, mất vị giác.

Niệu - sinh dục: Hoại tử ống thận kèm thoái hóa ống thận và phù kẽ (25%).

Tai: ù tai, giảm thính lực (30%).

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Gan: Tăng enzym gan (AST, phosphatase kiềm).

Chuyển hóa: Giảm magnesi huyết, giảm calci huyết, giảm kali huyết, giảm phosphat huyết.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Toàn thân: Phản ứng phản vệ.

Tuần hoàn: Ðộc với tim.

Mắt: Giảm thị lực ở các mức độ khác nhau.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Cisplatin chỉ được dùng dưới sự theo dõi của thày thuốc có kinh nghiệm điều trị bằng các thuốc độc với tế bào và chỉ khi xét thấy lợi ích dùng cisplatin lớn hơn nguy cơ do thuốc gây ra. Cần chuẩn bị đủ các phương tiện để có thể xử lý các tai biến.

Phản ứng phản vệ thường xuất hiện trong vòng vài phút sau khi dùng cisplatin và có thể khắc phục bằng tiêm tĩnh mạch epinephrin, corticosteroid và thuốc kháng histamin.

Ðộc tính với thận: Suy thận do tích lũy và tùy thuộc liều dùng làm hạn chế liều cisplatin. Ðộc tính với thận thường xuất hiện vào tuần thứ hai sau điều trị, biểu hiện bằng tăng urê, acid uric và creatinin máu và giảm độ thanh thải creatinin. Truyền dịch trước và sau điều trị sẽ làm giảm độc tính với thận. Chức năng thận phải được phục hồi mới được dùng thuốc tiếp.

Suy tủy xương cũng do tích lũy và tùy thuộc liều dùng. Tiểu cầu và bạch cầu giảm nhiều nhất thường sau 18 - 23 ngày (trong khoảng 7 - 45 ngày) và hầu hết các bệnh nhân phục hồi sau 39 ngày (khoảng 13 - 62 ngày). Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu nặng hơn nếu dùng liều trên 50 mg/m2. Chỉ được dùng lại cisplatin khi tiểu cầu trên 100 000/mm3 và bạch cầu trên 4000/mm3.

Thiếu máu: Hemoglobin giảm trên 2 g/100 ml máu ở một số lớn bệnh nhân, thường sau vài đợt điều trị. Trong những trường hợp nặng, có thể cần truyền hồng cầu. Ðã có báo cáo thấy thiếu máu tiêu huyết có test Coombs dương tính khi dùng cisplatin. ở những người nhạy cảm, dùng cisplatin những đợt sau đó có thể làm tăng tiêu huyết.

Buồn nôn và nôn: Thường bắt đầu 1 - 4 giờ sau khi dùng thuốc và có thể kéo dài đến một tuần. Buồn nôn và nôn xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân được điều trị bằng cisplatin và đôi khi nôn nhiều quá nên phải giảm liều hoặc ngừng điều trị. Có thể làm giảm bớt bằng thuốc chống nôn.

Ðộc tính với thính giác: Thường xảy ra khi thuốc tích lũy hoặc dùng liều cao. Thường gặp ù tai và giảm thính lực, ù tai thường khỏi, chỉ kéo dài vài giờ đến một tuần sau khi ngừng điều trị. Giảm thính lực ở tần số 4000 - 8000 Hz, một bên tai hoặc cả hai bên; đôi khi nói chuyện bình thường cũng không nghe được. Ðộc tính ở tai nặng hơn ở trẻ em. Tần số và cường độ rối loạn thính giác tăng khi điều trị lặp lại. Thương tổn nặng có thể không hồi phục. Cần kiểm tra thính lực để tránh các triệu chứng độc với thính giác.

Rối loạn điện giải và chuyển hóa: Giảm magnise huyết thường xảy ra, có thể do thương tổn ống thận làm thất thoát các ion magnise; sau đó là giảm calci huyết và gây ra chuột rút, giật rung, run hoặc co giật; do đó cần theo dõi các chất điện giải.

Có thể xảy ra tăng acid uric máu, đặc biệt khi dùng liều cao trên 50 mg/m2. Nồng độ acid uric cao nhất xảy ra khoảng 3 - 5 ngày sau khi dùng thuốc. Dùng alopurinol có thể làm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh.

Ðộc tính với thần kinh: Các biểu hiện thần kinh bị nhiễm độc thường thấy sau đợt điều trị kéo dài (4 - 7 tháng), gồm có dị cảm đầu chi, rung giật, yếu cơ, mất vị giác, chuột rút, co giật ở một số bệnh nhân. Thương tổn có thể không phục hồi. Nếu những triệu chứng trên bắt đầu xảy ra, phải ngừng thuốc.

Mắt: Thị lực giảm với các mức độ khác nhau sau khi dùng cisplatin, đặc biệt là khi phối hợp với các thuốc chống ung thư khác. Thị lực hầu hết được phục hồi sau khi ngừng cisplatin.

Ðộc tính với gan: Cisplatin vào gan nhiều và gây độc cho gan: AST và phosphatase kiềm tăng. Cần thận trọng khi gan đang có thương tổn.

Liều lượng và cách dùng

Cisplatin có thể dùng cho cả người lớn lẫn trẻ em.

Liều lượng:

Ðiều trị bằng cisplatin đơn độc: Liều dùng và phác đồ điển hình là 50 - 100 mg/m2 diện tích cơ thể, truyền tĩnh mạch một lần trong 6 - 8 giờ, 3 - 4 tuần một lần; hoặc truyền tĩnh mạch chậm 15 - 20 mg/m2/lần, đợt 5 ngày liền, 3 - 4 tuần một đợt.

Phải giảm liều ở những bệnh nhân có chức năng tủy xương suy giảm.

Dung dịch thuốc và hợp dịch không có chất kháng khuẩn để bảo quản. Ðể giảm nguy cơ nhiễm khuẩn, phải pha thuốc ngay trước khi dùng và truyền ngay sau khi pha. Phải truyền xong trong vòng 24 giờ. Số thuốc còn lại phải vứt bỏ.

Ðiều trị phối hợp: Cisplatin thường được dùng phối hợp với các thuốc chống ung thư sau:

Ðiều trị ung thư tinh hoàn: Vinblastin, bleomycin, actinomycin D.

Ðiều trị ung thư buồng trứng: Cyclophosphamid, doxorubicin, hexamethylmelamin, 5 - fluorouracil.

Ðiều trị ung thư đầu và cổ: Bleomycin, methotrexat.

Ðiều trị tiếp với cisplatin: Chỉ dùng cisplatin khi creatinin huyết thanh dưới 140 micromol/lít và urê huyết dưới 9 micromol/lít và số lượng các huyết cầu chấp nhận được (tiểu cầu ít nhất 100000/mm3, bạch cầu ít nhất 4000/mm3). Cần đo thính lực trước và trong khi dùng thuốc.

Cách dùng:

Bệnh nhân phải được truyền dịch đầy đủ trước, trong và 24 giờ sau khi dùng cisplatin để đảm bảo tiểu tiện tốt và giảm độc tính trên thận.

Truyền dịch trước khi dùng thuốc: Truyền tĩnh mạch 2 lít hỗn hợp glucose 5% với 1/3 đến 1/2 dung dịch natri clorid 0.9%, truyền trong 12 giờ.

Hòa thuốc tiêm cisplatin vào 1 lít dung dịch natri clorid 0.9% và tiêm truyền cùng với 500 ml dung dịch mannitol 15% trong vòng 6 - 8 giờ. Bài tiết nước tiểu phải trên 100 ml/giờ trong khi truyền cisplatin. Nếu nước tiểu ít hơn, phải ngừng truyền cisplatin cho đến khi mức bài niệu đạt trên 100 ml/giờ.

Truyền dịch sau khi dùng thuốc: Sau khi truyền thuốc, vẫn phải truyền dịch trong vòng 24 giờ để duy trì lượng nước tiểu, tránh gây thương tổn thận.

Trong trường hợp thuốc ra ngoài tĩnh mạch, phải ngừng truyền ngay, và chuyển qua một tĩnh mạch khác.

Thao tác và xử lý thuốc thải bỏ

Cũng như đối với tất cả các thuốc chữa ung thư, người thao tác pha dung dịch tiêm cisplatin phải được huấn luyện chu đáo. Nên pha dung dịch tiêm cisplatin ở một phòng riêng.

Trong khi thao tác với cisplatin, phải có áo choàng bảo vệ, khẩu trang, găng tay, kính bảo hộ. Nếu không may thuốc dây vào da hoặc niêm mạc, phải rửa ngay bằng xà phòng và nước thật kỹ.

Phải dùng bơm tiêm có pit - tông vừa khít, ruột kim tiêm phải rộng để tránh tạo các bọt khí khi pha thuốc. Bọt khí cũng giảm nếu dùng thêm một kim thông khí khi pha thuốc.

Các vật liệu dùng để pha và các vật dụng có dính cisplatin phải được cho vào túi ni lông 2 lần và thiêu cháy ở 1100 độ C.

Thuốc bị rơi vãi và cách xử trí: Nếu thuốc bị rớt ra ngoài, cần khống chế vùng bị nhiễm. Người xử trí cần dùng 2 lần găng, đeo khẩu trang, mặc áo choàng và đeo kính phòng hộ. Hạn chế vùng nhiễm bằng cách phủ lên đó một khăn thấm hút hoặc các hạt hấp phụ. Cũng có thể xử lý bằng natri hypoclorit 5%. Thu thập tất cả các vật liệu dính thuốc và các mảnh vỡ cho vào một túi bằng chất dẻo, kín, có ghi bên ngoài là Rác rất độc với tế bào, cần thiêu cháy ở 1100 độ C. Vùng nhiễm thuốc sau khi đã xử lý, cần rửa sạch với rất nhiều nước.

Tương tác thuốc

Các thuốc độc với thận và với tai như các kháng sinh aminoglycosid hoặc các thuốc lợi niệu tác dụng trên quai Henle làm tăng tác dụng độc trên thận và trên tai của cisplatin.

Cisplatin tương tác với phenytoin.

Ðộ ổn định

Thuốc để ở 15 - 25 độ C. Không để trong tủ lạnh. Tránh ánh sáng.

Tương kỵ

Có thể trộn cisplatin với các thuốc kìm tế bào khác trong điều trị một số loại ung thư như vinblastin, bleomycin, actinomycin D, cyclophosphamid, doxorubicin, hexamethylmelamin, 5 - fluorouracil, methotrexat.

Hóa trị liệu phối hợp gồm cisplatin, bleomycin, etoposid và vinblastin điều trị kết quả tới 85% bệnh nhân ung thư tinh hoàn tiến triển. Thuốc cũng có ích trong ung thư buồng trứng, đặc biệt khi dùng với paclitaxel, cyclophosphamid hoặc doxorubicin. Ðiều đáng lưu ý là thuốc làm cho các tế bào ung thư tăng nhạy cảm khi chiếu tia.

Cisplatin tương tác với nhôm, tạo thành kết tủa đen, vì vậy, các dụng cụ tiêm truyền không được chứa nhôm.

Quá liều và xử trí

Khi ngộ độc và dùng quá liều, thường điều trị theo triệu chứng. Các phản ứng kiểu quá mẫn (biểu hiện bằng phù mặt, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp) nên xử lý bằng cách tiêm tĩnh mạch epinephrin, corticosteroid hoặc/và kháng histamin.

Thông tin về qui chế

Thuốc độc bảng A.