Erlotinib hydrochlorid: Tarceva, thuốc ức chế kinase, chống ung thư

Tên chung quốc tế: Erlotinib hydrochloride.

Loại thuốc: Thuốc ức chế kinase, chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 25 mg; 100 mg; 150 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Erlotinib là chất ức chế kinase, có tác dụng chống ung thư. Cơ chế tác dụng của thuốc còn chưa hoàn toàn rõ nhưng đã biết là thuốc ức chế tyrosin kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFRtyrosin kinase) có ở bề mặt tế bào lành và tế bào ung thư.

Dược động học

Erlotinib được hấp thu theo đường tiêu hóa; sinh khả dụng vào khoảng 60% khi uống lúc đói và có thể tăng lên tới 100% nếu uống lúc no. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được khoảng 4 giờ sau khi uống liều 150 mg. 93% thuốc gắn vào protein huyết tương (chủ yếu là albumin và α1-glycoprotein acid). Erlotinib được chuyển hóa chủ yếu bởi coenzym CYP3A4 của cytochrom P450, một phần nhỏ hơn bởi CYP1A1 (là enzym có chủ yếu ở ngoài gan) và CYP1A2.

Thuốc được chuyển hóa theo các con đường khử methyl thành các chất OSI-420 và OSI-413, oxy hóa, và hydroxyl hóa nhân thơm.

Nửa đời đào thải của thuốc vào khoảng 36 giờ. Độ thanh thải ở người hút thuốc lá cao hơn ở người không hút khoảng 24%. Hơn 80% liều được đào thải qua phân dưới dạng các chất chuyển hóa, khoảng 8% được đào thải qua nước tiểu.

Erlotinib được dùng theo đường uống dưới dạng hydroclorid nhưng liều được biểu thị bằng dạng base (109 mg erlotinib hydroclorid tương đương với khoảng 100 mg erlotinib).

Chỉ định

Điều trị bước 1 ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển có đột biến EGFR.

Điều trị bước 2 ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn khu trú hoặc di căn đã kháng lại ít nhất 1 phác đồ hóa trị liệu.

Ung thư tụy tiến triển tại chỗ, không phẫu thuật được hoặc đã có di căn (dùng phối hợp với gemcitabin trong trị liệu bước 1).

Chống chỉ định

Dị ứng với erlotinib hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

Thận trọng

Bệnh nhân bị suy gan.

Bệnh nhân đã hoặc đang mắc bệnh phổi, có bệnh lý phổi do đang hóa trị liệu hoặc đã hóa trị liệu/xạ trị trước đó.

Bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày, bệnh nhân đang dùng corticoid, thuốc chống viêm không steroid, hóa trị liệu bằng taxan.

Bệnh nhân bị mất nước.

Thời kỳ mang thai

Thuốc độc với thai. Tránh mang thai khi đang dùng thuốc. Dùng cho người có thai phải cảnh báo về nguy cơ có thể bị hỏng thai.

Thời kỳ cho con bú

Không rõ thuốc có được bài tiết qua sữa không. Phụ nữ dùng erlotinib nên ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Rất thường gặp, ADR >10/100

Thần kinh trung ương: Mệt mỏi (9 - 52%).

Da: Nổi mẩn (49 - 75% mức 3; 8% mức 4), ngứa (13%), khô da (12%).

Tiêu hóa: Ỉa chảy (20 - 54%, mức 3: 6%, mức 4 < 1%), chán ăn (9 - 52%), buồn nôn (33 - 40%), nôn (23 - 25%), viêm miệng (17 - 19%), đau bụng (11%).

Mắt: Viêm kết mạc (12%), viêm kết mạc - giác mạc kèm khô miệng (12%).

Hô hấp: Khó thở (41%), ho (33%).

Khác: Nhiễm khuẩn (24 - 34%).

Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Gan: Tăng ALT (mức 2: 4%)

Hô hấp: Viêm phổi/thâm nhiễm phổi (3%), xơ hóa phổi (3%).

Khác: Sụt cân (4%), trứng cá (6%).

ADR khi dùng kết hợp erlotinib và gemcitabin

Tim - mạch: Huyết khối tĩnh mạch sâu (4%), tai biến mạch não (2%, kể cả xuất huyết não), nhồi máu cơ tim/thiếu máu cơ tim (2%), loạn nhịp, ngất, phù (37%).

Thần kinh trung ương: Sốt (36%), trầm cảm (19%), nhức đầu (15%), mệt mỏi (79%).

Da: Nổi mẩn (69%).

Tiêu hóa: Ỉa chảy (48%), sút cân (39%), viêm miệng (22%), liệt ruột, viêm tụy.

Huyết học: Thiếu máu tan huyết, thiếu máu tan huyết có giảm tiểu cầu do bệnh lý vi mạch (1%).

Gan: Tăng ALT (mức 2: 31%; mức 3: 13%; mức 4: < 1%); tăng AST (mức 2: 24%, mức 3: 10%, mức 4: < 1%), tăng bilirubin huyết (mức 2: 17%, mức 3: 10%, mức 4: < 1%).

Thận: Suy thận.

Hô hấp: Khó thở (24%), ho (16%), dấu hiệu tổn thương phổi kẽ (3%).

Khác: Nhiễm khuẩn (39%).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu xuất hiện biểu hiện cấp hoặc các dấu hiệu ở phổi tăng (khó thở, ho, sốt) thì phải ngừng dùng thuốc cho đến khi có chẩn đoán chắc chắn. Nếu chẩn đoán có bệnh phổi kẽ thì phải ngừng dùng thuốc và điều trị thích hợp.

Nếu bị mất nước, nhất là ở bệnh nhân có nguy cơ suy thận (có bệnh thận từ trước, đã dùng thuốc có thể gây suy thận hoặc các yếu tố khác như cao tuổi) thì phải ngừng dùng thuốc và tích cực bồi phụ nước.

Nếu các xét nghiệm chức năng gan xấu đi thì phải ngừng hoặc giảm liều erlotinib. Nếu bilirubin toàn phần lớn hơn 3 lần giới hạn tối đa và /hoặc nồng độ aminotransferase cao hơn 5 lần mức tối đa ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường trước khi điều trị thì phải tạm ngừng hoặc ngừng hẳn erlotinib.

Nếu bị thủng đường tiêu hóa: Phải ngừng hẳn dùng thuốc.

Nếu bị ỉa chảy nặng, loperamid không có tác dụng hoặc tới mức bị mất nước: Phải giảm liều hoặc tạm ngừng dùng thuốc.

Nếu có phản ứng nặng ở da: Tạm ngừng hoặc thôi dùng thuốc.

Nếu bị độc tính cấp lên mắt hoặc biểu hiện độc nặng lên như đau nhức mắt thì phải tạm ngừng hoặc ngừng hẳn erlotinib.

Bệnh nhân uống đồng thời erlotinib với nước bưởi hoặc ăn bưởi (là chất ức chế mạnh CYP3A4) thì phải giảm liều nếu bị tác dụng phụ nặng.

Điều trị ức chế tủy: filgrastim (người lớn) liều ban đầu là 5 microgam/kg/ngày truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da, hoặc Sargramostim: 250 microgam/m2/ngày truyền tĩnh mạch chậm trong 4 giờ. Có thể dùng erythropoietin người tái tổ hợp để phòng hoặc chữa thiếu máu do thuốc chống ung thư.

Liều lượng và cách dùng

Liều thường dùng trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là 150 mg/ngày; uống 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn. Không uống cùng với nước bưởi.

Liều được khuyên dùng trong điều trị ung thư tụy là 100 mg/ngày, uống 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn.

Trị liệu được tiếp tục cho đến khi thấy bệnh tiến triển hoặc bị độc tính đến mức không thể chấp nhận được. Nếu phải giảm liều thì phải giảm theo các nấc 50 mg. Phải thận trọng ở bệnh nhân bị suy gan hoặc suy thận.

Phải theo dõi thường xuyên chức năng gan (bilirubin toàn phần, các transaminase, phosphatase kiềm), chức năng thận và các điện giải.

Tương tác thuốc

Các thuốc ức chế izoenzym cytochrom P450 CYP3A4 (ketoconazol, atazanavir, clarythromycin, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, troleandromycin, voriconazol, bưởi/nước bưởi) làm tăng nồng độ erlotinib. Tránh dùng kết hợp với các thuốc này. Nếu buộc phải dùng thì phải thận trọng và giảm liều nếu xuất hiện tác dụng phụ nặng.

Các thuốc kích thích CYP3A4 (rifampicin, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifapentin, cỏ St.John) làm tăng tốc độ chuyển hóa erlotinib. Nếu buộc phải dùng đồng thời erlotinib với các thuốc này phải tăng liều erlotinib nếu dùng đồng thời với các thuốc này thì phải xét đến việc tăng liều erlotinib. Khi ngừng các thuốc trên thì phải giảm liều erlotinib ngay lập tức.

Liều tối đa erlotinib khi dùng đồng thời với rifampicin là 450 mg.

Các thuốc làm tăng độ pH của đường tiêu hóa trên làm giảm độ hòa tan của erlotinib và làm giảm khả dụng sinh học của thuốc. Dùng đồng thời với omeprazol làm giảm 46% diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian và làm giảm 61% nồng độ tối đa của erlotinib.

Tăng liều erlotinib không khắc phục được tương tác này. Tốt nhất là tránh dùng đồng thời erlotinib với thuốc ức chế bơm proton.

Về nguyên tắc, dùng thuốc kháng acid được coi như có thể thay thế cho thuốc ức chế thụ thể histamin H2 hay thuốc ức chế bơm proton nhưng cũng chưa được nghiên cứu, do đó nếu buộc phải dùng thuốc kháng acid thì phải uống cách erlotinib nhiều giờ.

Warfarin có thể làm chảy máu ở đường tiêu hóa và ở ngoài đường tiêu hóa nặng hơn. Cần theo dõi chặt chẽ thời gian prothrombin ở người dùng đồng thời erlotinib và warfarin hoặc thuốc chống đông coumarin.

Hút thuốc lá làm giảm nồng độ erlotinib trong máu. Cần bỏ hút thuốc lá trong khi trị liệu với erlotinib. Nếu bệnh nhân vẫn hút thuốc thì phải tăng liều erlotinib một cách thận trọng (không được quá 300 mg). Phải theo dõi chặt chẽ về an toàn lâu dài (hơn 14 ngày) khi dùng thuốc với liều ban đầu cao hơn liều khuyên dùng ở bệnh nhân vẫn hút thuốc trong khi điều trị. Nếu bệnh nhân bỏ hút thuốc thì phải giảm ngay liều về liều ban đầu khuyên dùng.

Erlotinib làm tăng nồng độ/tác dụng của natalizumab, vắc xin (sống), thuốc kháng vitamin K.

Erlotinib làm giảm nồng độ/tác dụng của các glycosid tim, vắc xin (khử hoạt), thuốc kháng vitamin K.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ 15 - 30 độ C.

Quá liều và xử trí

Còn ít dữ liệu về quá liều erlotinib. Các dấu hiệu quá liều được cho là giống như tác dụng phụ khi dùng liều cao (ví dụ: ỉa chảy, đau bụng, nổi mẩn, tăng transaminase).

Nếu nghi quá liều: dùng than hoạt (không được dùng ipeca), điều trị hỗ trợ; theo dõi công thức máu, chức năng gan, cân bằng nước - điện giải, chụp X quang phổi.

Tên thương mại

Tarceva.