Định hướng chẩn đoán và xử trí sốt không rõ nguyên nhân

Để hoàn thiện tiêu chuẩn của sốt không rõ nguyên nhân (ferer of unknovvn origin - FUO) bệnh nhân phải bị ốm ít nhất là 3 tuần, sốt trên 38°C và không chẩn đoán được nguyên nhân sau một tuần nằm viện. Khoảng thời gian cần thiết được định ra để loại trừ những bệnh nhân bị bệnh kéo dài như là nhiễm virus tự khỏi và phải có thời gian để làm các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh, xét nghiện huyết thanh và nuôi cấy. Do giá thành điều trị tại bệnh viện và khả năng thực hiện nhiều xét nghiệm sàng lọc trên bệnh nhân ngoại trú nên tiêu chuẩn cần một tuần nằm viện thường bị bỏ qua.

Định hướng căn nguyên

Có một số nguyên tắc chung đối với sốt không rõ nguyên nhân cần phải tuân thủ khi tiếp cận chẩn đoán những bệnh nhân này.

Các nguyên nhân thường gặp

Hầu hết các trường hợp có biểu hiện lâm sàng bất thường của các bệnh hay gặp hoặc hiếm gặp như lao, viêm nội tâm mạc, bệnh túi mật và nhiễm HIV (nhiễm tiên phát hoặc nhiễm khuẩn cơ hội) là nguyên nhân chính gây sốt không rõ nguyên nhân hơn là các bệnh Wipple hay là sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đình.

Tuổi của bệnh nhân

Ớ người trưởng thành, thì nhiễn khuẩn (chiếm 25 - 40% các trường hợp) và ung thư (chiếm 20 - 40% các trường hợp) chiếm đa số trong các căn nguyên của sốt không rõ nguyên nhân. Ở trẻ em thì nhiễm khuẩn là nguyên nhân hay gặp nhất của sốt không rõ nguyên nhân (5 - 10% các trường hợp). Các bệnh tự miễn gặp ở những trẻ em và người lớn với tần suất như nhau (10 - 20% các trường hợp), tuy nhiên thể bệnh lại khác nhau. Ở trẻ em đặc biệt hay gặp dạng viêm khớp thiếu niên, trong khi lupus ban đỏ hệ thống, bệnh bạch cầu hạt Wegener và viêm nút đa động mạch lại thường gặp ở người lớn. Các bệnh Still, viêm động mạch tế bào khổng lồ và viêm đa cơ khớp chỉ gặp ở người lớn.

Thời gian sốt

Căn nguyên sốt không rõ nguyên nhân ở những bệnh nhân sốt kéo dài 6 tháng hoặc lâu hơn nữa rất thay đổi. Nhiễm khuẩn, ung thư, bệnh tự miễn chiếm khoảng 20% trong các trường hợp này. Trong khi đó, thực tế các bệnh khác như bệnh u hạt (viêm gan dạng u hạt, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng) và sốt giả tạo lại trở thành những nguyên nhân quan trọng. Có tới 27% các bệnh nhân nói họ bị sốt 6 tháng hoặc lâu hơn nhưng thực tế thì lại không sốt và không có bệnh kèm theo. Sự thay đổi nhiệt độ (nhiệt độ buổi chiều cao hơn buổi sáng 1- 2°) được coi là không bình thường. Những bệnh nhân sốt ngắt quãng hoặc sốt tái phát (tức là những bệnh nhân có tiêu chuẩn kinh điển của sốt không rõ nguyên nhân nhưng có khoảng thời gian không sốt kéo dài hai tuần hoặc lâu hơn) cũng tương tự như những bệnh nhân sốt kéo dài. Nhiễm khuẩn, bệnh ác tính và các bệnh tự miễn chỉ chiếm khoảng 20 - 25% những dạng này, còn 25% nữa là các bệnh khác (bệnh Crohn, sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đình, viêm phế nang dị ứng). Khoảng 50% các trường hợp sốt không chẩn đoán được nhưng có diễn biến lành tính và mất dần các triệu chứng.

Tình trạng miễn dịch

Ở những bệnh nhân giảm bạch cầu, nhiễm nấm và nhiễm khuẩn tiềm tàng là những nguyên nhân gây sốt hay gặp nhất. Những bệnh nhân đang điều trị thuốc ức chế miễn dịch (đặc biệt những bệnh nhân được ghép tạng) thì nguyên nhân gây sốt hay gặp nhất là nhiễm cytomegalovirus, nhiễm nấm, nhiễm norcadia, viêm phổi do Pneumocystis cariniivà nhiễm mycobacterium.

Phân loại các nguyên nhân gây sốt không rõ nguyên nhân

Hầu hết các bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân được xếp vào một trong năm nhóm sau.

Nhiễm khuẩn

Cả nhiễm khuẩn toàn thân và tại chỗ đều có thể gây sốt không rõ nguyên nhân. Lao và viêm nội tâm mạc là hai loại nhiễm khuẩn toàn thân hay gặp nhất, tuy nhiên nhiễm nấm, các bệnh do virus (đặc biệt nhiễm virus Epstein- Barr và cytomegalovirus), bệnh do toxoplasma, nhiễm brucella, sốt Q, sốt mèo cào, nhiễm salmonella, sốt rét và một số bệnh nhiễm khuẩn ít gặp cũng có thể gây sốt không rõ nguyên nhân. Nhiễm HIV tiên phát hay nhiễm khuẩn cơ hội ở những bệnh nhân AIDS, đặc biệt nhiễm mycobacterium cũng có thể gẫy sốt không rõ nguyên nhân. Đối với nhiễm khuẩn tại chỗ thì các ổ áp xe tiềm ẩn là nguyên nhân gây sốt hay gặp nhất. Áp xe gan, lách, thận, não, tủy xương cũng có thể rất khó xác định. Mủ có thể tích tụ ở khoang phúc mạc, dưới cơ hoành, dưới gan, cạnh đại tràng và những nơi khác. Viêm đường mật, viêm tủy xương, nhiễm khuẩn tiết niệu, áp xe răng hoặc viêm mủ xoang mũi cũng có thể gây sốt kéo dài.

Ung thư

Rất nhiều ung thư có thể gây sốt không rõ nguyên nhân. Hay gặp nhất là ung thư hạch (cả Hodgkin và không Hodgkin) và bệnh bạch cầu. Các bệnh khác của hạch lympho như u lympho nguyên bào miễn dịch - mạch máu (Angioimmunoblastic lymphoma), hội chứng Kikuchi và bệnh Castleman cũng có thể là nguyên nhân gây sốt. Ung thư gan tiên phát hoặc do di căn, ung thư tế bào biểu mô thận thường rất hay gây sốt. U nhầy tâm nhĩ là một dạng ung thư thường bị bỏ qua cũng có thể là nguyên nhân gây sốt. Bệnh bạch cầu lympho mạn tính và đa u tủy xương ít khi gây sốt, nhưng nếu có sốt thì phải tập trung tìm nguyên nhân nhiễm khuẩn.

Các bệnh tự miễn dịch

Bệnh Still, lupus ban đỏ hệ thống, nhiễm cryoglobulin máu, viêm nút đa động mạch là các nguyên nhân tự miễn thường gặp nhất gây sốt không rõ nguyên nhân. Viêm động mạch tế bào khổng lồ, viêm đa cơ khớp chỉ gặp chủ yếu ở những người trên 50 tuổi và hầu như luôn có tăng tốc độ máu lắng (> 40 mm/giờ).

Các nguyên nhân khác

Rất nhiều các bệnh khác cũng có biểu hiện sốt không rõ nguyên nhân tuy nhiên ít gặp hơn so với các thể bệnh đã nói trên. Ví dụ cường giáp, viêm tụyến giáp, bệnh sarcoid, bệnh Whipple, sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đinh, nghẽn mạch phổi tái phát, viêm gan do rượu, sốt do thuốc, sốt giả vờ và một số bệnh khác.

Sốt không rõ nguyên nhân không chẩn đoán được

Mặc dù rất cố gắng đánh giá thì ở 10 đến 15% bệnh nhân sốt vẫn không chẩn đoán được., Khoảng 3/4 số các bệnh nhân này hết sốt dần và các bác sĩ không thể xác định được căn nguyên gậy sốt. Trong số còn lại, hầu hết các triệu chứng lâm sàng điển hình của các bệnh sẽ dần dần biểu hiện với thời gian, lúc đó chẩn đoán sẽ rõ ràng.

Tiếp cận chẩn đoán sốt không rõ nguyên nhân

Do việc đánh giá các bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân rất tốn kém và mất nhiều thời gian nên nhất thiết phải có bằng chứng là bệnh nhân có sốt. Hiệu quả nhất là khi cặp nhiệt độ phải chắc chắn rằng đó không phải là sốt giả vờ (tự gây ra). Các dấu hiệu kèm theo sốt thường là mạch nhanh, ớn lạnh và sởn gai ốc. Thông qua bệnh sử bao gồm gia đình, nghề nghiệp, xã hội (quan hệ tình dục, tiêm chích), dinh dưỡng (các sản phẩm không thanh trùng, thịt ôi thiu), yếu tố phơi nhiễm (súc vật, hóa chất), tiền sử có đi du lịch - có thể hỗ trợ cho chẩn đoán. Thăm khám lâm sàng kĩ lưỡng, nhiều lần có thể phát hiện được các dấu hiệu lâm sàng phụ, mờ nhạt, là chìa khoá để chẩn đoán.

Ngoài các xét nghiệm thường quy, bao giờ cũng phải cấy máu, tốt nhất là cấy vào thời điểm vài ngày đầu khi bệnh nhân chưa dùng kháng sinh. Xét nghiệm huyết thanh chỉ giúp cho chẩn đoán một số bệnh miễn dịch, còn để chẩn đoán các bệnh nhiễm khuẩn gây sốt không rõ nguyên nhân thì ít có giá trị. Tăng hiệu giá huyết thanh một lần sẽ không cho phép chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn; trong khi đó hiệu giá huyết thanh phải tăng hay giảm bốn lần mới khẳng định nguyên nhân gây nhiễm đặc hiệu. Vi nhiễm khuẩn là nguyên nhân hay gặp nhất gây sốt không rõ nguyên nhận nên phải thường xuyên nuôi cấy các chất dịch thể khác như nước tiểu, đờm, phân, dịch não tủy, dịch dạ dày buổi sáng (nếu hướng đến lao). Nhuộn soi lam kính trực tiếp bệnh phẩm máu có thể chẩn đoán được sốt rét hoặc sốt hồi qui (borrelia).

Tất cả các bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân phải được chụp Xquang lồng ngực. Một số các xét nghiệm khác như chụp xoang, chụp hệ tiêu hóa có thuốc cản quang, soi trực tràng đại tràng, theo dõi chức năng của túi mật, đường mật có giá trị thấp nếu được chỉ định như những xét nghiệm sàng lọc. Chúng được sử dụng khi bệnh nhân có những dấu hiệu, triệu chứng hoặc có tiền sử gợi ý về các bệnh ở các cơ quan tương ứng. Chụp cắt lớp ổ bụng và tiểu khung cũng có thể thực hiện thường xuyên và có thể giúp cho chẩn đoán sốt không rõ nguyên nhân. Chụp cắt lớp rất có giá trị cho chẩn đoán ở gan, thận và sau phúc mạc. Khi có kết quả chụp cắt lớp, thăm khám thường được khẳng định để dẫn tới chẩn đoán đặc hiệu. Cũng cần phải nói rằng chụp cắt lớp không phải lúc nào cũng giúp ích cho chẩn đoán. Mặc dù khi chụp cắt lớp không phát hiện bất thường nhưng vẫn phải tiến hành một số thủ thuật gây chảy máu như sinh khiết, soi ổ bụng để chẩn đoán. Vai trò của chụp cộng hưởng từ trong chẩn đoán sốt kéo dài chưa được nghiên cứu đầy đủ. Tuy vậy, nhìn chung chụp cộng hưởng từ sẽ tốt hơn chụp cắt lớp để phát hiện bệnh lý của hệ thần kinh. Siêu âm rất nhạy cảm đối với việc phát hiện các tổn thương trong thận, tụy và đường mật. Để phát hiện viêm nội tâm mạc hay u nhầy tâm nhĩ thì phải siêu âm tim. Siêu âm tim qua thực quản nhậy cảm hơn siêu âm tim ngoài lồng ngực trong việc phát hiện các tổn thương van tim; tuy nhiên nếu kết quả siêu âm âm tính cũng vẫn không loại trừ được viêm nội tâm mạc (có khoảng 10% các trường hợp siêu âm cho kết quả âm tính giả). Lợi ích của các xét nghiệm phóng xạ hạt nhân trong chẩn đoán sốt không rõ nguyên nhân cũng chưa được nghiên cứu đầy đủ. Theo lý thuyết, sử dụng gallium gắn bạch cầu sẽ có lợi hơn so với sử dụng các hạt indium vì gallium có thể phát hiện được nhiễm khuẩn và khối u trong khi đó indium chỉ phát hiện được nhiễn khuẩn. Các immunoglobulin gắn indium sẽ là một nghiên cứu phóng xạ hạt nhân khác có thể sử dụng để phát hiện nhiễm khuẩn và ung thư được áp dụng cho các bệnh nhân giảm bạch cầu. Phương pháp này không nhạy đối với những tổn thương ở gan, thận và tim do hoạt tính nền cao. Nói chung, chụp phóng xạ hạt nhân phải thực hiện lâu dài do tỷ lệ dương tính giả và âm tính giả cao, vì vậy nên không dùng làm xét nghiệm sàng lọc; nếu cần phải sử dụng hạn chế đối với các bệnh nhân có bệnh sử và thăm khám gợi ý các bệnh viêm nhiễm hoặc nhiễm khuẩn khu trú.

Các thủ thuật gây chảy máu luôn cần thiết cho chẩn đoán. Bất cứ một dấu hiệu bất thường nào đều phải được theo dõi tích cực: đau đầu phải chọc dò tủy sống để loại trừ viêm màng não; da vùng nổi ban phải được sinh thiết để phát hiện các biểu hiện ở da của bệnh tạo keo hay nhiễm khuẩn; sưng hạch phải chọc hút hoặc sinh thiết, làm xét nghiệm tế bào để loại trừ bệnh ác tính và gửi nuôi cấy. Sinh thiết tủy xưong là thăm dò hạn chế (trừ những bệnh nhân HIV dương tính có nhiễm lao là nguyên nhân gây sốt không rõ nguyên nhân hay gặp nhất thì sinh thiết tủy xương là thăm dò có giá trị lớn), tuy nhiên nguy cơ thấp và phải thực hiện nếu như các thủ thuật ít gây chảy máu khác chưa có giá trị chẩn đoán. Sinh thiết gan đựợc chỉ định như chẩn đoán đặc hiệu đối với 10 - 15% bệnh nhân sốt không rõ nguyên nhân. Một số ý kiến cho rằng sinh thiết gan phải làm ở tất cả các bệnh nhân có rối loạn chức năng gan cho dù khi thăm khám kích thước của gan vẫn trong giới hạn bình thường. Vai trò của soi ổ bùng còn đang bàn cãi. Nghiên cứu lợi ích của soi ổ bụng trong chẩn đoán vẫn chưa hoàn thiện vì chụp cắt lớp và cộng hưởng từ có ưu thế hơn. Một số ý kiên cho rằng soi ổ bụng được chỉ định cho những bệnh nhân trong tình trạng bệnh tiến triển nếu chẩn đoán còn khó khăn mặc dù đã thăm khám, xét nghiệm tích cực.

Điều trị thử

Điều trị thử được chỉ định nếu nghĩ nhiều đến một chẩn đoán, ví dụ có lý do để cho thuốc chống lao nếu như nghĩ nhiều đến lao hoặc cho tetracyclin nếu nghi ngờ bệnh do brucella. Tuy nhiên nếu không có đáp ứng trên lâm sàng trong vài tuần thì phải ngưng điều trị ngay lập tức và xem xét lại.

Sử dụng corticosteroid theo kinh nghiệm cần phải châm dứt; những thuốc này có thể ức chế sốt nếu cho liều cao, nhưng lại không triệt được nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn vẫn là nguyên nhân chính gây ra sốt không rõ nguyên nhân. Dùng các thuốc chống viêm không có steroid với liều thấp để giảm sốt được báo cáo là đặc hiệu với các trường hợp sốt so ung thư, tuy nhiên số liệu công bố còn hạn chế.