Cobimetinib: thuốc điều trị u ác tính

Tên chung: Cobimetinib.

Cobimetinib được sử dụng để điều trị u ác tính.

Cobimetinib có sẵn dưới các tên thương hiệu khác nhau sau: Cotellic.

Liều dùng

Viên nén: 20 mg.

U ác tính

Được chỉ định cho khối u ác tính không thể cắt bỏ hoặc di căn ở bệnh nhân có đột biến BRAF V600E hoặc V600K, kết hợp với vemurafenib.

60 mg uống một lần mỗi ngày trong 21 ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ 28 ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được.

Vemurafenib: 960 mg, uống hai lần mỗi ngày vào các ngày 1-28 của chu kỳ 28 ngày một lần.

Điều chỉnh liều lượng

Khối u ác tính nguyên phát mới (da và không da): Không cần điều chỉnh liều lượng.

Tránh sử dụng đồng thời cobimetinib và các chất cảm ứng CYP3A mạnh hoặc trung bình bao gồm nhưng không giới hạn ở carbamazepine, efavirenz, phenytoin, rifampin, và St. John's Wort.

Suy gan

Từ nhẹ đến nặng (Child-Pugh A đến C): Không cần điều chỉnh liều lượng.

Suy thận

Nhẹ đến trung bình (CrCl 30-89 mL / phút): Không cần điều chỉnh liều lượng.

Nặng (CrCl dưới 30 mL / phút): Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả.

Dùng chung với các chất ức chế CYP3A

Không dùng các chất ức chế CYP3A mạnh hoặc trung bình trong khi dùng cobimetinib.

Nếu không thể tránh khỏi việc sử dụng đồng thời trong thời gian ngắn (lên đến 14 ngày) các chất ức chế CYP3A vừa phải cho bệnh nhân đang dùng cobimetinib 60 mg, giảm liều xuống 20 mg; sau khi ngừng thuốc ức chế CYP3A vừa phải, tiếp tục liều cobimetinib trước đó.

Sử dụng một chất thay thế cho chất ức chế CYP3A mạnh hoặc trung bình ở những bệnh nhân đang dùng liều giảm cobimetinib (40 hoặc 20 mg mỗi ngày).

Giảm liều

Giảm liều đầu tiên: 40 mg uống một lần mỗi ngày.

Giảm liều thứ hai: 20 mg uống một lần mỗi ngày.

Sửa đổi tiếp theo: Ngừng vĩnh viễn cobimetinib nếu không thể dung nạp liều 20 mg.

Xuất huyết

Độ 3: Giữ lại cobimetinib trong tối đa 4 tuần; nếu cải thiện đến mức 0 hoặc 1, tiếp tục ở mức liều thấp hơn tiếp theo; ngừng vĩnh viễn nếu không cải thiện trong vòng 4 tuần.

Độ 4: Ngừng vĩnh viễn.

Bệnh cơ tim

Không có triệu chứng:

Định nghĩa: LVEF giảm tuyệt đối so với mức cơ bản lớn hơn 10% và nhỏ hơn giới hạn dưới mức bình thường của thể chế (LLN) Giữ lại cobimetinib trong 2 tuần; lặp lại LVEF.

Tiếp tục ở liều thấp hơn tiếp theo nếu có tất cả những điều sau: LVEF lớn hơn hoặc bằng LLN và giảm tuyệt đối so với LVEF ban đầu lên đến 10%.

Ngừng vĩnh viễn nếu có bất kỳ dấu hiệu nào sau đây: LVEF là 10%.

LVEF có triệu chứng giảm so với ban đầu:

Giữ lại cobimetinib trong 4 tuần; lặp lại LVEF.

Tiếp tục ở liều thấp hơn tiếp theo nếu có tất cả những điều sau:

Các triệu chứng biến mất và LVEF lớn hơn hoặc bằng LLN và giảm tuyệt đối so với LVEF ban đầu lên đến 10%.

Dừng vĩnh viễn nếu có bất kỳ điều nào sau đây:

Các triệu chứng vẫn tồn tại, hoặc LVEF là 10%.

Phản ứng ngoài da

Độ 2 (không dung nạp được) hoặc lớp 3 hoặc 4: Giữ lại hoặc giảm liều.

Bệnh võng mạc hoặc tắc tĩnh mạch võng mạc

Bệnh võng mạc huyết thanh: Giữ lại đến 4 tuần; nếu các dấu hiệu và triệu chứng được cải thiện, tiếp tục ở mức liều thấp hơn tiếp theo; ngưng vĩnh viễn nếu không cải thiện hoặc các triệu chứng tái phát với liều thấp hơn trong vòng 4 tuần.

Tắc tĩnh mạch võng mạc: Ngừng vĩnh viễn.

Nhiễm độc gan

Lần xuất hiện đầu tiên độ 4: Giữ lại tối đa 4 tuần; nếu cải thiện đến mức 0 hoặc 1, tiếp tục ở mức liều thấp hơn tiếp theo; ngừng vĩnh viễn nếu không cải thiện trong vòng 4 tuần.

Độ 4 tái diễn: Dừng vĩnh viễn.

Tiêu cơ vân và CPK tăng cao

Tăng creatine phosphokinase (CPK) độ 4 hoặc bất kỳ tăng CPK nào cộng với đau cơ: Giữ lại đến 4 tuần; nếu cải thiện đến độ 3, tiếp tục ở mức liều thấp hơn tiếp theo; ngừng vĩnh viễn nếu không cải thiện trong vòng 4 tuần.

Cảm quang

Độ 2 (không thể chấp nhận được), độ 3 hoặc độ 4: Giữ lại tối đa 4 tuần; nếu cải thiện đến mức 0 hoặc 1, tiếp tục ở mức liều thấp hơn tiếp theo; ngừng vĩnh viễn nếu không cải thiện trong vòng 4 tuần.

Các vấn đề bất lợi khác

Phản ứng độ 2 (không thể dung nạp) hoặc bất kỳ độ 3 nào.

Giữ lại trong tối đa 4 tuần; nếu cải thiện đến mức 0 hoặc 1, tiếp tục ở mức liều thấp hơn tiếp theo; ngừng vĩnh viễn nếu không cải thiện trong vòng 4 tuần.

Sự xuất hiện đầu tiên của bất kỳ phản ứng độ 4 nào.

Giữ lại cho đến khi phản ứng có hại cải thiện đến mức 0 hoặc 1 và sau đó tiếp tục ở mức liều thấp hơn tiếp theo, hoặc,

Dừng vĩnh viễn.

Phản ứng độ 4 tái diễn: Dừng vĩnh viễn.

Cân nhắc về liều lượng

Xác nhận sự hiện diện của đột biến BRAF V600E hoặc V600K trong các mẫu khối u trước khi bắt đầu điều trị.

An toàn và hiệu quả không được thiết lập ở bệnh nhi.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ của Cobimetinib có thể bao gồm.

Tăng creatinine.

Tăng CPK.

Tăng AST.

Tế bào bạch cầu thấp (giảm bạch huyết).

Tăng phosphatase kiềm.

Thiếu máu.

Tăng ALT.

Phốt phát thấp (giảm phốt phát trong máu).

GGT tăng.

Bệnh tiêu chảy.

Nhạy cảm với ánh sáng.

Mức albumin thấp (giảm albumin máu).

Buồn nôn.

Mức natri thấp (hạ natri máu).

Sốt.

Kali cao hoặc thấp (tăng kali máu hoặc hạ kali máu).

Mức canxi thấp (hạ canxi máu).

Nôn mửa.

Tiểu cầu thấp (giảm tiểu cầu).

Mụn.

Huyết áp cao (tăng huyết áp).

Suy giảm thị lực.

Rụng tóc.

Viêm miệng và môi.

Xuất huyết.

Bệnh chorioretinopathy.

Bong võng mạc.

Tăng sừng.

Giảm phosphate huyết.

Ớn lạnh.

Đỏ.

Tương tác thuốc

Cobimetinib có tương tác rất nghiêm trọng với ít nhất 49 loại thuốc khác nhau.

Cobimetinib có tương tác nghiêm trọng với ít nhất 37 loại thuốc khác nhau.

Các tương tác vừa phải của cobimetinib bao gồm:

Cenobamate.

Vắc xin dịch tả.

Vắc xin sốt xuất huyết.

Duvelisib.

Elagolix.

Encorafenib.

Fedratinib.

Istradefylline.

Siponimod.

Stiripentol.

Tecovirimat.

Cobimetinib không có tương tác nhẹ được liệt kê với các loại thuốc khác.

Cảnh báo

Thuốc này có chứa cobimetinib. Không dùng Cotellic nếu bị dị ứng với cobimetinib hoặc bất kỳ thành phần nào có trong thuốc này.

Tránh xa tầm tay trẻ em.

Chống chỉ định

Không có.

Thận trọng

Các khối u ác tính nguyên phát mới có thể xảy ra; theo dõi các khối u ác tính mới trước khi bắt đầu điều trị, trong khi điều trị và trong tối đa 6 tháng sau liều cuối cùng.

Các sự kiện xuất huyết lớn được báo cáo; theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng chảy máu.

Nguy cơ mắc bệnh cơ tim tăng lên ở những bệnh nhân dùng cobimetinib với vemurafenib so với vemurafenib dưới dạng đơn chất; sự an toàn chưa được thiết lập ở những bệnh nhân có LVEF giảm; đánh giá LVEF trước khi điều trị, sau 1 tháng điều trị, sau đó là q3 tháng sau khi điều trị.

Có thể gây ra các phản ứng da liễu nghiêm trọng; theo dõi phát ban nghiêm trọng.

Báo cáo bệnh võng mạc thanh dịch và tắc tĩnh mạch võng mạc; thực hiện đánh giá nhãn khoa định kỳ và xem có bất kỳ rối loạn thị giác nào không.

Độc tính trên gan được báo cáo; theo dõi các xét nghiệm cận lâm sàng trong quá trình điều trị và theo chỉ định lâm sàng.

Theo dõi CPK định kỳ và theo chỉ định lâm sàng để tìm các dấu hiệu và triệu chứng của tiêu cơ vân.

Có thể xảy ra hiện tượng nhạy cảm với ánh sáng nghiêm trọng; khuyên bệnh nhân tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời.

Có thể gây hại cho thai nhi; tư vấn cho phụ nữ về khả năng sinh sản về nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi và sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.

Dùng chung với itraconazole (một chất ức chế CYP3A4 mạnh) làm tăng tiếp xúc toàn thân với cobimetinib lên 6,7 lần.

Tránh dùng chung với các chất ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 vừa phải hoặc mạnh; nếu không thể tránh sử dụng ngắn hạn các chất ức chế CYP3A4 vừa phải, hãy giảm liều cobimetinib.

Dùng chung với chất cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm tiếp xúc toàn thân với cobimetinib hơn 80% và làm giảm hiệu quả của nó.

Mang thai và cho con bú

Dựa trên những phát hiện từ các nghiên cứu về sinh sản ở động vật và cơ chế hoạt động của nó, cobimetinib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Trong các nghiên cứu về sinh sản trên động vật, việc uống cobimetinib ở chuột mang thai trong quá trình hình thành cơ quan gây quái thai và gây độc cho phôi khi tiếp xúc (AUC) cao gấp 0,9 đến 1,4 lần so với người được quan sát ở liều khuyến cáo cho người là 60 mg. Phụ nữ có thai nên được khuyến cáo về nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng cobimetinib và trong 2 tuần sau liều cuối cùng.

Dựa trên những phát hiện trên động vật, cobimetinib có thể làm giảm khả năng sinh sản ở con cái và con đực có khả năng sinh sản. Người ta chưa biết liệu cobimetinib có được phân phối trong sữa mẹ hay không. Do khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ, phụ nữ được khuyến cáo không cho con bú trong thời gian điều trị với cobimetinib và trong 2 tuần sau liều cuối cùng.