Cyclophosphamid

Tên chung quốc tế: Cyclophosphamide.

Loại thuốc: Tác nhân alkyl hóa chống ung thư; thuốc giảm miễn dịch.

Dạng thuốc và hàm lượng

Cyclophosphamid thuốc uống và thuốc tiêm là dạng ngậm một phân tử nước. Liều lượng trong thuốc tiêm và thuốc viên thường được biểu thị theo cyclophosphamid khan. Nhưng liều thuốc viên cyclophosphamid trong Dược điển Anh lại biểu thị theo dạng ngậm một phân tử nước, do vậy cần cẩn thận về liều lượng khi sử dụng thay đổi thuốc của các hãng khác nhau.

Bột pha tiêm: Lọ 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g; bột đông khô pha tiêm: lọ 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g; viên nén 25 mg, 50 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Cyclophosphamid là một tác nhân alkyl hóa kìm tế bào, thuộc nhóm oxazaphosphorin, một hợp chất tương tự với khí mù-tạt nitơ. Bản thân cyclophosphamid không có hoạt tính, vì vậy không có tác dụng tại chỗ, chẳng hạn như không có tác dụng trên da. Tuy nhiên trong gan (và trong các mô khác) cyclophosphamid biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hóa ion aziridinium có hoạt tính alkyl hóa. Chúng phản ứng và liên kết đồng hóa trị với những gốc guanin trên DNA tạo thành liên kết chéo giữa hai dải DNA. Nhờ alkyl hóa DNA, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA. Tác dụng mạnh nhất của cyclophosphamid là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2 và S. Cyclophosphamid ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây ra những tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô. Có thể sử dụng kết hợp cyclophosphamid với xạ trị và các thuốc hóa trị liệu chống ung thư khác.

Cyclophosphamid ức chế miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào, do đó cũng được sử dụng làm thuốc giảm miễn dịch.

Dược động học

Cyclophosphamid sau khi uống được hấp thu tốt, khả dụng sinh học lớn hơn 75%. Cyclophosphamid phân bố rộng khắp các mô và đi qua hàng rào máu - não, nhưng với nồng độ không đủ cao để điều trị bệnh bạch cầu xâm nhiễm màng não. Cyclophosphamid đi qua nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố của cyclophosphamid là 0,48 - 0,71 lít/kg. Mức độ liên kết của thuốc dạng không biến đổi với protein huyết tương thấp, nhưng một số sản phẩm chuyển hóa lại liên kết ở mức lớn hơn 60%. Những hệ thống oxydase có chức năng hỗn hợp trong gan hoạt hóa cyclophosphamid thành những thành phần có hoạt tính, mà một trong những thành phần này là 4 - hydroxycyclophosphamid. Nửa đời trong huyết tương của cyclophosphamid là 4 - 8 giờ. Cyclophosphamid đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh trong vòng 1 giờ sau liều uống và trong khoảng từ 2 - 3 giờ sau liều tiêm tĩnh mạch. Cyclophosphamid thải trừ qua nước tiểu ở dạng không biến đổi (dưới 10%) và dạng chuyển hóa (85 đến 90%), phần lớn những dạng này không có hoạt tính. Một số sản phẩm chuyển hóa có tính kích ứng và có thể gây viêm bàng quang xuất huyết.

Chỉ định

Cyclophosphamid được sử dụng rộng rãi và thường phối hợp với nhiều thuốc khác để điều trị nhiều bệnh ác tính khác nhau gồm:

Các u lympho ác tính: U lympho Hodgkin và không Hodgkin, u lympho Burkitt, u lympho lymphocyt, u lympho tế bào hỗn hợp và u lympho mô bào.

Ða u tủy xương.

Các bệnh bạch cầu như thể lympho mạn tính, thể hạt mạn tính (thường không có hiệu quả trong các đợt cấp), bệnh bạch cầu cấp thể tủy và thể monocyt, thể nguyên bào lympho, bệnh bạch cầu ở trẻ em (cyclophosphamid, dùng trong thời gian thuyên giảm, có kết quả do kéo dài giai đoạn này).

U sùi dạng nấm.

Cyclophosphamid cũng được dùng để điều trị tạm thời nhiều khối u đặc và khối u di căn như carcinom vú, cổ tử cung, nội mạc tử cung, phổi, tuyến tiền liệt và buồng trứng; u ác tính ở trẻ em như u nguyên bào thần kinh, u nguyên bào võng mạc, u Wilm và sarcom.

Cyclophosphamid cũng được dùng làm thuốc phòng ngừa cùng với phẫu thuật đối với những khối u ác tính nhạy cảm với hóa liệu pháp.

Do có tính ức chế miễn dịch, nên cyclophosphamid còn được sử dụng trong ghép cơ quan và tủy xương. Cyclophosphamid cũng được sử dụng để điều trị các rối loạn tự miễn như viêm đa cơ, luput ban đỏ toàn thân, thiếu máu tan huyết tự miễn, xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn, các chứng viêm mạch như bệnh u hạt Wegener, hội chứng thận hư, viêm khớp dạng thấp.

Chống chỉ định

Người có tiền sử quá mẫn với thuốc, viêm bàng quang xuất huyết, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu rõ rệt, nhiễm khuẩn cấp, bất sản tủy xương, nhiễm độc đường niệu cấp do hóa trị liệu hoặc phóng xạ trị liệu.

Không nên dùng cyclophosphamid để điều trị bệnh không ác tính, ngoại trừ để giảm miễn dịch trong những tình trạng đe dọa tính mạng và trong các bệnh miễn dịch và tự miễn.

Thận trọng

Nên cẩn thận khi dùng cyclophosphamid cho người đái tháo đường, vàng da, di căn lan tỏa ở xương, suy giảm tủy xương, mất bạch cầu hạt, suy tủy (suy kiệt tủy xương) suy thận hoặc suy gan nặng, tắc nghẽn tiết niệu, tiền sử bệnh tim, chứng suy mòn, nhiễm khuẩn gian phát và xạ trị. Cần giảm liều cho những người bệnh cao tuổi hoặc suy nhược, những người suy thận, suy gan, hoặc những người bệnh đã cắt bỏ tuyến thượng thận. Nên đưa nhiều dịch vào cơ thể và đi tiểu thường xuyên để giảm nguy cơ viêm bàng quang, nhưng phải cẩn thận tránh giữ nước và nhiễm độc.

Vì cyclophosphamid phải qua chuyển hóa trước khi có hoạt tính, nên có thể có tương tác với các thuốc ức chế hoặc kích thích những enzym có liên quan đến chuyển hóa. Cyclophosphamid có thể làm tăng nguy cơ gây độc cho tim trên những người bệnh đang dùng doxorubicin hoặc những thuốc gây độc cho tim khác, hoặc đang được chiếu xạ khu vực tim.

Thời kỳ mang thai

Cyclophosphamid gây sẩy thai, gây biến dị và gây quái thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Cả vợ và chồng đều nên áp dụng các biện pháp tránh thai tích cực trong thời gian dùng thuốc và tối thiểu 3 tháng sau điều trị thuốc.

Thời kỳ cho con bú

Cyclophosphamid tích tụ trong sữa mẹ với số lượng có nguy cơ cho trẻ bú mẹ. Các bà mẹ nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng cyclophosphamid.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Cyclophosphamid có tác dụng ức chế mọi tế bào tăng sinh trong cơ thể, đặc biệt là các tế bào tủy xương và các tế bào biểu mô đường tiêu hóa. Phần lớn các tác dụng không mong muốn đều liên quan tới liều sử dụng. Ức chế tủy xương là tác dụng không mong muốn dễ gặp khi dùng liều cao điều trị cấp, nên cần phải giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách giữa các lần sử dụng.

Thường gặp, ADR > 1/100

Máu: Giảm bạch cầu có hồi phục, giảm tiểu cầu, thiếu máu.

Tiêu hóa: Biếng ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm miệng, viêm niêm mạc.

Da: Ngoại ban, ban da, đỏ bừng mặt, nổi mề đay, rụng tóc lông.

Tiết niệu - sinh dục: Viêm bàng quang vô khuẩn, đái máu vi thể và đái máu đại thể.

Thần kinh trung ương: Ðau đầu.

Mắt: Viêm kết mạc.

Gan: Vàng da.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tuần hoàn: Rối loạn chức năng tim (dùng liều cao), suy tim sung huyết.

Thần kinh trung ương: Chóng mặt.

Da: Sạm da/móng tay.

Thận: Hoại tử ống thận.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Máu: Mất bạch cầu hạt.

Tuần hoàn: Ðộc tính tim, hoại tử tim hoặc viêm cơ tim xuất huyết.

Hô hấp: Sung huyết mũi, xơ phổi kẽ.

Tiết niệu sinh dục: Vô kinh, không có tinh trùng.

Bộ phận khác: Khối u thứ phát, phản vệ.

Chú giải:

Số lượng bạch cầu trong máu thấp nhất thường thấy sau 10 - 12 ngày điều trị. Tác dụng gây độc ở tim sau khi dùng liều rất cao (180 mg/kg thể trọng, trong thời gian 4 ngày). Tác dụng trên các tuyến sinh dục, chứng vô kinh và không có tinh trùng phụ thuộc vào liều và thời gian điều trị. Tác dụng này không rõ ràng khi điều trị trước tuổi dậy thì. Ngừng điều trị trong trường hợp bị đái máu vi thể và đái máu đại thể. Ðể tránh viêm bàng quang vô khuẩn, người bệnh nên uống nhiều nước, có thể phải tiêm truyền dịch kết hợp với thuốc lợi tiểu.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Cần chăm sóc tích cực để tránh hoặc hạn chế những tác dụng không mong muốn của liệu pháp chống ung thư. Nên dùng thuốc chống nôn để làm giảm, và nếu có thể để ngăn ngừa buồn nôn và nôn, vì khi đã bị nôn thì có thể trở thành phản ứng có điều kiện, và các thuốc chống nôn không còn đáp ứng nữa. Vệ sinh miệng kỹ lưỡng để giảm tác dụng gây viêm niêm mạc miệng. Corticosteroid, và nếu cần, các chất bổ sung dinh dưỡng có thể trợ giúp phần nào cho người bệnh biếng ăn.

Xử trí suy tủy xương là đặc biệt quan trọng. Những biện pháp tích cực (truyền các chế phẩm máu, dùng các yếu tố kích thích sản xuất nhiều dòng tế bào) cần thiết để chống nhiễm khuẩn và chảy máu.

Nên uống nước đầy đủ để duy trì bài niệu hoặc sử dụng mesna (Uromitexan) liều cao để giảm độc tính đường tiết niệu (nếu dùng mesna để làm giảm độc tính trên biểu mô đường tiết niệu thì nên hết sức tránh để bàng quang thường xuyên không có nước tiểu).

Nên ngừng ngay việc tiêm truyền khi thấy thuốc chống ung thư bị thoát mạch và nếu có thể, hút bỏ hết lượng thuốc bị thoát mạch.

Liều lượng và cách dùng

Chỉ được sử dụng cyclophosphamid tại nơi có phương tiện theo dõi thường xuyên các thông số huyết học, sinh hóa và lâm sàng trước, trong và sau khi sử dụng thuốc và theo sự hướng dẫn của chuyên gia ung thư. Cyclophosphamid thường được dùng theo đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Liều lượng phụ thuộc vào từng người bệnh: tình trạng chung, các liệu pháp dùng kèm, typ và tình trạng khối u, đáp ứng của người bệnh. Ba phác đồ sau đây được sử dụng mang tính hướng dẫn:

Liều thấp: 80 - 240 mg/m2 (2 - 6 mg/kg) liều duy nhất một tuần một lần tiêm tĩnh mạch, hoặc uống chia liều.

Liều trung bình: 400 - 600 mg/m2 (10 - 15 mg/kg) liều duy nhất một tuần một lần tiêm tĩnh mạch.

Liều cao: 800 - 1600 mg/m2 (20 - 40 mg/kg) liều duy nhất tiêm tĩnh mạch, cứ 10 - 20 ngày một lần.

Một cách khác, liều đầu tiên 40 - 50 mg/kg tiêm tĩnh mạch, được chia thành nhiều liều nhỏ tiêm trong 2 - 5 ngày. Hoặc uống 1 - 5 mg/kg/ngày. Liệu pháp duy trì có thể thực hiện với liều 1 - 5 mg/kg/ngày, uống hoặc tiêm tĩnh mạch 3 - 5 mg/kg 2 lần mỗi tuần, hoặc 10 - 15 mg/kg cách 7 - 10 ngày/1 lần.

Trẻ em: Liều đầu tiên: 2 - 8 mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch hoặc uống và liều duy trì 2 - 5 mg/kg, 2 lần mỗi tuần theo đường uống.

Ức chế miễn dịch:

Uống: Viêm khớp dạng thấp: 1,5 - 2 mg/kg/ngày. Liều tối đa 3 mg/kg/ngày.

Hội chứng thận hư (khi điều trị bằng corticosteroid thất bại): Uống 2,5 - 3 mg/kg/ngày.

Trong ghép tủy, liều dùng còn cao hơn nhiều (tới 60 mg/kg/ngày, trong 2 - 4 ngày).

Dùng liều cao hơn phải có sự quyết định của thầy thuốc có kinh nghiệm về hóa trị liệu ung thư.

Cần giảm liều cyclophosphamid nếu được sử dụng phối hợp với các thuốc chống ung thư khác hoặc với xạ trị và ở người bệnh suy tủy xương.

Sau khi pha, dung dịch vẫn ổn định ở nhiệt độ phòng trong 2 - 3 giờ. Thuốc phải được tiêm tĩnh mạch chậm trong khoảng 2 - 3 phút.

Trong khi điều trị duy trì, nếu số lượng bạch cầu giảm xuống dưới 2000/mm3 phải ngừng sử dụng cyclophosphamid và có thể dùng trở lại khi bạch cầu đạt 3000 - 4000/mm3. Nên duy trì uống nhiều nước để tránh viêm bàng quang xuất huyết.

Vì viên cyclophosphamid có vị khó chịu, nên cần nuốt chửng, tốt nhất nên uống vào lúc đói, nhưng nếu dạ dày bị kích ứng nhiều thì có thể uống trong bữa ăn.

Các thông số cần theo dõi: Phải kiểm tra số lượng bạch cầu và tiểu cầu, tối thiểu mỗi tuần một lần và phải luôn luôn kiểm tra lại trước khi sử dụng liều mới. Phải kiểm tra thường xuyên cặn lắng nước tiểu, và cả chuyển hóa glucose ở những người bệnh bị đái tháo đường. Phải theo dõi chức năng gan và thận.

Pha dung dịch tiêm: Lắc mạnh để hòa tan bột tiêm trong nước cất tiêm (5 ml/100 mg bột tiêm). Không được đun nóng để hòa tan. Dung dịch pha chế có nồng độ 20 mg/ml (1 mg = 0,05 ml). Dung dịch pha sẽ ưu trương, nếu hòa tan bằng nước muối đẳng trương, vì bột tiêm đã chứa sẵn natri clorid.

Cyclophosphamid tương hợp với dung dịch tiêm truyền glucose 5%.

Tương tác thuốc

Cyclophosphamid có thể làm giảm nồng độ digoxin trong huyết thanh.

Allopurinol có thể làm tăng suy tủy và dẫn đến tăng đáng kể các sản phẩm chuyển hóa gây độc tế bào của cyclophosphamid.

Cyclophosphamid làm giảm nồng độ pseudocholinesterase trong huyết thanh và có thể kéo dài tác dụng phong bế thần kinh cơ của sucinylcholin; cần thận trọng khi dùng với halothan, oxyd nitrơ và sucinylcholin.

Cloramphenicol làm cho nửa đời của cyclophosphamid dài thêm, dẫn đến tăng độc tính.

Cimetidin ức chế sự chuyển hóa của các thuốc ở gan và có thể làm tăng hoặc làm giảm sự hoạt hóa cyclophosphamid.

Với doxorubicin, cyclophosphamid có thể làm tăng độc tính ở tim của các anthracyclin.

Phenobarbital và phenytoin cảm ứng các enzym ở gan và làm tăng nhanh việc tạo các sản phẩm chuyển hóa của cyclophosphamid đồng thời làm giảm nửa đời của thuốc mẹ trong huyết thanh.

Tetrahydrocannabinol làm tăng tác dụng giảm miễn dịch của cyclophosphamid trong các nghiên cứu trên động vật.

Thuốc lợi tiểu thiazid: Có thể làm giảm bạch cầu kéo dài.

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản thuốc viên và các lọ thuốc bột tiêm chưa pha nơi khô mát, tránh ánh sáng. Cyclophosphamid có thể phân hủy thành dạng gel ẩm nếu để trên 320C, vì vậy không bao giờ được bảo quản thành phẩm này tại nơi có thể tích tụ nhiệt như để gần các lò sưởi, v.v... Sau khi pha, dung dịch tiêm còn tác dụng trong 24 giờ nếu bảo quản ở nhiệt độ phòng và còn tác dụng trong 6 ngày nếu được bảo quản trong tủ lạnh. Dung dịch pha không chứa chất bảo quản chống vi khuẩn, vì vậy phải cẩn thận để đảm bảo độ vô khuẩn của dung dịch pha.

Quá liều và xử trí

Những hậu quả nghiêm trọng nhất do quá liều là ức chế mạnh tủy xương, viêm bàng quang xuất huyết, và độc tính ở tim dưới hình thức loạn nhịp và suy tim nặng.

Ức chế tủy xương thường tự hồi phục. Có thể làm giảm ức chế tủy xương bằng cách truyền hồng cầu, tiểu cầu hoặc bạch cầu. Có thể cần dùng đến kháng sinh phổ rộng để phòng chống nhiễm khuẩn.

Nếu quá liều được nhận biết trong vòng 24 giờ đầu tiên và có thể đến 48 giờ, thì tiêm tĩnh mạch mesna có thể giúp cải thiện những tác hại gây ra ở hệ tiết niệu. Có thể tiến hành những biện pháp hỗ trợ thông thường như dùng thuốc giảm đau và duy trì cân bằng dịch. Nếu không giải quyết được viêm bàng quang mặc dầu đã dùng các biện pháp này, thì phải áp dụng các biện pháp điều trị tích cực và nên hỏi ý kiến chuyên môn về niệu học. Không nên tiếp tục liệu trình cho đến khi viêm bàng quang được hoàn toàn hồi phục.

Cyclophosphamid có khả năng thẩm tách ở mức trung bình (20% đến 50%).

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng A.