Sinh lý bệnh rối loạn chuyển hóa lipid

Có hai vấn đề lớn: (1) tình trạng béo phì, rất phổ biến tại các nước phương  tây,  có  xu  hướng  ngày  càng  tăng  ở  nước  ta,  (2)  rối  loạn lipoprotein máu, tình trạng bệnh lý đang được nghiên cứu nhiều. Các rối loạn này dễ dẫn đến một số biến chứng, dẫn đến tăng tỉ lệ bệnh tật và tỉ lệ tử vong.

Béo phì

Vai trò của mô mỡ là dự trữ năng lượng, đồng thời tạo thành lớp mô đệm chng chấn thương cơ học.

Bình thường mô mỡ phân bố thành ba vùng: (1) lớp mỡ dưới da, phân bố nhiều hơn tại vùng ngực, mông và đùi ở nữ giới, (2) lớp mỡ sâu như tại mạc nối, mạc treo ruột và sau phúc mạc, (3) lớp mỡ tại hốc mắt và lòng bàn tay và gan bàn chân.

Béo phì là tình trạng tích mỡ quá mức bình thường trong cơ thể. Mỡ tích lại chủ yếu dưới dạng triglycerid tại mô mỡ.

Phương pháp đánh giá béo phì

Phương pháp đo khối lượng mỡ trong cơ thể:

Tùy theo phương pháp, có thể đánh giá khối lượng mỡ toàn phần hoặc sự phân bố mỡ trong cơ thể. Sự tăng khối lượng mỡ toàn phần hoặc rối loạn phân bố mỡ đều dẫn đến bệnh lý.

Phương pháp	Khối lượng mỡ	Phân bố mỡ	Ðộ chính xác
Chiều cao cân nặng	+	-	cao
Nếp gấp da	+	+	thấp
Siêu âm	+	+	cao
Chụp cắt lớp tỷ trọng	+	+	cao
Chụp cộng hưởng từ	+	+	cao

Bảng: Phương pháp đo khối lượng mỡ

Phương pháp tính toán:

Dựa vào một số công thức được xây dựng trên cơ sở thống kê: (1) Công thức Lorentz [Chiều cao cơ thể (cm) - 100] - [Chiều cao cơ thể(cm) / 4 (nam) hoặc 2 (nữ)].

Lorentz	Mức độ béo phì
>20-30	Béo phì nhẹ
>30-50	Béo phì rõ
>50	Quá béo phì

Bảng: Ðánh giá tình trạng dinh dưỡng theo công thức Lorentz

Chỉ số khối cơ thể (BMI: Body Mass Index)

BMI (kg/ m²) = Trọng lượng cơ thể / (Chiều cao cơ thể)²

Theo khuyến cáo của Tiểu ban dinh dưỡng Liên Hiệp Quốc về đánh giá tình trạng dinh dưỡng của người trưởng thành tại các nước đang phát triển thì khi BMI từ 25 trở lên được xem là béo phì. Tại một số nước phát triển khi BMI bằng 25-27 hoặc 25-30 thì gọi là tăng thể trọng, khi BMI trên 27 hoặc trên 30 mới gọi là béo phì, tuy nhiên tỉ lệ bệnh tật và tỉ lệ tử vong đã bắt đầu gia tăng khi BMI từ 25 trở lên.

Bản chất của béo phì là do tăng khối lượng mỡ, do vậy người tăng trọng do tăng khối cơ bắp không phải bị béo phì. Khi đánh giá tình trạng béo phì cần dựa thêm vào lâm sàng vì trọng lượng cơ thể còn phụ thuộc: (1) tuổi, (2) giới, (3) kích thước bộ xương, (4) khối cơ, (5) tình trạng giữ muối nước và (7) tác dụng của một số thuốc.

BMI	Tình trạng dinh dưỡng
< 16	Suy dinh dưỡng độ III
16 - 16,9	Suy dinh dưỡng độ II
17 - 18,4	Suy dinh dưỡng độ I
18,5 - 24,9	Bình thường
25 - 29,9	Béo phì độ I
30 - 39,9	Béo phì độ II
> 40	Béo phì độ III

Bảng: Ðánh giá tình trạng dinh dưỡng của người trưởng thành theo BMI.

Cơ chế béo phì

Béo phì là hậu quả của sự gia tăng số lượng và kích thước tế bào mỡ, có liên quan đến các yếu tố di truyền và môi trường.

Vai trò của yếu tố di truyền:

Nếu cha mẹ đều bị béo phì thì tỉ lệ béo phì của con là 80% (so với nhóm chứng là 15%). Nghiên cứu trên chuột nhận thấy có một số gen đột biến gây béo phì. Ðột biến gen ob mã cho một loại peptid là leptin (leptin từ tiếng Greek là leptos, nghĩa là gầy). Bình thường leptin do tế bào mỡ tiết đến tác dụng tại thụ thể của nó tại vùng dưới đồi gây cảm giác no. Khi tích nhiều triglycerid, tế bào mỡ tiết nhiều leptin hạn chế ăn nhiều nhằm điều hòa trọng lượng cơ thể. Ở chuột bị đột biến gen ob thì cơ chế điều hòa cảm giác no bị rối loạn, dẫn đến ăn nhiều gây béo phì. Gen mã cho thụ thể của leptin gọi là gen db. Chuột bị đột biến gen db cũng bị béo phì do giảm nhạy cảm với leptin. Gen ob cũng đã được phát hiện ở người, nhưng vai trò của nó trong cơ chế bệnh sinh của các thể béo phì còn chưa rõ.

Trên lâm sàng có một số hội chứng di truyền gây béo phì kết hợp với giảm trí lực và rối loạn nội tiết.

Hội chứng	Kiểu di truyền	Béo phì	Nhược năng sinh dục	Giảm trí lực
Prader-Willi	?	toàn thân	+	nhẹ
Lauren-Moon- Biedl	tự thân lặn	toàn thân	+	?
Ahlstrom	tự thân lặn	thân	chỉ + ở nam	-
Cohen	tự thân lặn	thân	+ hoặc -	nhẹ
Carpenter	tự thân lặn	thân, mông	+	nhẹ

Bảng: Các hội chứng di truyền gây béo phì

Vai trò của các yếu tố môi trường:

Béo phì do ăn nhiều ( do thói quen cá nhân hoặc cộng đồng). Tại đa số các nước phát triển chế độ ăn thường quá giàu năng lượng. Các mẫu acetyl coenxym A thừa không thể chuyển ngược lại thành acid pyruvic vì phản ứng một chiều, do vậy đi vào con đường tổng hợp acyl-CoA rồi hình thành mỡ dự trử là triglycerid. Tuy vậy ăn nhiều chưa phải là yếu tố đủ gây béo phì, vì (1) có người ăn nhiều vẫn không bị béo phì, (2) tăng trọng lượng chỉ do ăn nhiều sẽ giảm lại nhanh khi giảm khẩu phần ăn, (3) người béo phì cố ăn ít để giảm cân nhưng sau đó lại thèm ăn nên lại ăn nhiều.

Yếu tố bệnh lý:

Béo phì do rối loạn thần kinh trung ương. Thực nghiệm trên mèo cho thấy tại vùng dưới đồi có cặp nhân bụng giữa (ventro-medial) chi phối cảm giác chán ăn, cặp nhân bụng bên (ventro-lateral) chi phối cảm giác thèm ăn. Nếu gây tổn thương cặp nhân bụng giữa thì mèo chỉ còn lại cảm giác thèm ăn, mèo ăn nhiều và tăng cân nhanh (sau 4 tháng nặng 1080g trong khi ở con chứng chỉ nặng 520g). Ngược lại nếu gây tổn thương cặp nhân bụng bên thì mèo chán ăn. Một số người hồi phục sau chấn thương não, viêm não trở nên ăn nhiều và béo phì có thể liên quan đến cơ chế này.

Béo phì do rối loạn nội tiết. Béo phì là một triệu chứng của bệnh rối loạn nội tiết như trong hội chứng Cushing có tích mỡ chủ yếu ở mặt và cổ, trong nhược năng tuyến giáp vừa tích mỡ vừa tích nước.

Béo phì do mô mỡ và giảm hoạt hệ giao cảm. Hệ giao cảm có tác dụng điều mỡ. Các catecholamin kích thích các thụ thể β-adrenergic tại tế bào  mỡ  gây  tăng  chuyển  tryglycerid  dự  trử thành  acid  béo  tự  do  và glycerol đưa vào máu. Thực nghiệm cắt hạch giao cảm thắt lưng gây tích mỡ tại vùng hông và bụng. Có một số trường hợp béo phì có thể là do đột biến ở gen mã cho các thụ thể β-adrenergic tại tế bào mỡ.

Tế bào mỡ có đường kính trung bình vào khoảng 100 μm, khi chứa nhiều mỡ có thể tăng đến 150-200 μm. Người trưởng thành bình thường có số lượng tế bào mỡ ổn định vào khoảng 2-3 x 1010 tế bào mỡ. Ở người bị béo phì thường có tăng cả thể tích lẫn số lượng tế bào mỡ, trong đó nhận thấy: (1) người bị béo phì từ nhỏ cho đến lớn (dạng liên quan nhiều đến yếu tố di truyền) thường chủ yếu do tăng số lượng tế bào mỡ. Tế bào mỡ có thể  tăng đến 1210 – 1610, (2) người lớn mới bị béo phì thường do tăng chủ yếu thể tích tế bào mỡ. Khi tăng thể tích kéo dài có thể dẫn tới tăng thêm số lượng tế bào mỡ.

Tóm lại béo phì là tình trạng tích triglycerid quá mức bình thường tại mô mỡ trong cơ thể, hậu quả của sự gia tăng số lượng và kích thưóc tế bào mỡ, có liên quan đến các yếu tố di truyền và môi trường, trong đó yếu tố di truyền thường được cho là có vai trò làm dễ hay làm tăng tính cảm thụ đối với các yếu tố môi trường.

Hậu quả của béo phì

Tình trạng béo phì làm tăng nguy cơ mắc một số bệnh.

Bệnh đái đường (týp II): do tình trạng béo phì làm giảm tính nhạy cảm của các tế bào ngoại vi đối với insulin. Khoảng 80% người bị bệnh đái đường týp II có béo phì.

Bệnh tim mạch (xơ vữa động mạch và tăng huyết áp): do tăng cholesterol máu. Tỉ lệ bệnh tim mạch gia tăng khi BMI trên 25.

Sỏi mật: do rối loạn cân bằng giữa cholesterol với phospholipid và acid mật tại túi mật gây hình thành nhân cholesterol tạo sỏi.

Khó thở: do hạn chế cơ học (hội chứng Pickwick).

Rối loạn nội tiết: do giảm testosterone ở nam giới , tăng androgen ở nữ giới.

Ðau khớp: do vi chấn thương.

Theo thống kê tình trạng béo phì liên quan đến giảm tuổi thọ. Có câu: "thắt lưng càng dài thì đời càng ngắn".

Tăng lipoprotein máu

Tăng lipoprotein máu có nguy cơ gây xơ vữa động mạch, từ đó dẫn đến các biến chứng nặng về tim mạch như tăng huyết áp, bệnh lý động mạch vành, nhồi máu cơ tim.

Phân loại tăng lipoprotein máu Frederickson/WHO

Fredrickson chia tăng lipoprotein máu ra làm 5 type, sau đó được các chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) phân loại bổ sung type II thành týp IIa và týp IIb.

Type	Loại lipoprotein tăng
I	Hạt dưỡng chấp
IIa	LDL
IIb	LDL và VLDL
III	IDL
IV	VLDL
V	VLDL và hạt dưỡng chấp

Bảng: Phân loại tăng lipoprotein máu theo Fredrickson/WHO.

Cơ chế tăng lipoprotein máu

Tăng lipoprotein máu được chia làm hai nhóm: (1) tiên phát, có thể do rối loạn di truyền, nhưng thường là do lối sống nhàn nhã, chế độ ăn quá nhiều năng lượng và acid béo bảo hòa; (2) thứ phát trong một số bệnh như đái đường, nhược năng tuyến giáp.

Cơ chế tăng lipoprotein máu tiên phát:

Ða số các trường hợp có liên quan đến: (1) sự tăng tổng hợp các hạt dưỡng chấp và VLDL do chế độ ăn nhiều lipid, cholesterol và acid béo bảo hòa, kết hợp với (2) giảm giáng hóa lipid do cuộc sống nhàn nhã ít tiêu thụ năng lượng.

Một số trường hợp phát hiện có rối loạn di truyền gây giảm các yếu tố tham gia chuyển hóa lipoprotein máu:

(1) Giảm thụ thể của LDL dẫn đến giảm thu nhận LDL, hoặc giảm apo-B100 làm cho LDL không gắn được với thụ thể của LDL. Cả hai trường hơp trên gây tăng LDL (tăng cholesterol),

(2) Giảm lipoprotein lipase gây giảm thủy phân triglycerid, hoặc giảm apo-CII (cofactor của lipoprotein lipase) dẫn đến giảm hoạt tính của lipoprotein lipase. Hai rối loạn trên gây tăng hạt dưỡng chấp và VLDL (tăng chủ yếu triglycerid),

(3) Giảm HTGL (hepatic triglycerid lipase) dẫn đến giảm thủy phân triglycerid trong IDL, gây tăng IDL.

Cơ chế tăng lipoprotein máu thứ phát:

Tăng lipoprotein máu gặp trong nhiều bệnh cảnh lâm sàng rất khác nhau. Có thể tăng chủ yếu là triglycerid, hoặc vừa tăng cả triglycerid và cholesterol (tăng lipid máu hổn hợp) mà cơ chế thường chưa rõ. Các nhóm bệnh sau được xếp theo tần suất gây tăng lipoprotein máu:

TĂNG LIPOPROTEIN MÁU
Rất hay gặp	Thường gặp	Ít găp
Nhược năng tuyến giáp Hội chứng thận hư Hội chứng ứ mật	Ðái đường Viêm tụy cấp Nghiện rượu	Bệnh tích glycogen Ða u tủy Bệnh gút

Bảng: Một số bệnh gây tăng lipoprotein máu thứ phát

Tăng cholesterol đơn thuần:

Cholesterol máu lý tưởng là 1,8- 2 g/L ở người dưới 30 tuổi; riêng ở trẻ em là dưới 1,7 g/L. Cholesterol máu tăng theo tuổi.

Tăng cholesterol máu đơn thuần còn gọi là tăng cholesterol máu týp IIa  (tăng  LDL),  do  giảm  thụ  thể  của  LDL,  được  gọi  là  bệnh  tăng cholesterol máu gia đình (Familial Hypercholesterolemia). Bệnh xảy ra do đột biến ở gen mã cho thụ thể của LDL trên nhiễm sắc thể số 19. Nếu người bình thường có 100% số thụ thể của LDL, thì các tế bào của bệnh nhân thể dị hợp tử chỉ có khoảng 50%, còn các tế bào của bệnh nhân đồng hợp tử thì hầu như không có. Thụ thể của LDL là một glycoprotein có trọng lượng phân tử vào khoảng 160 kDa, có trên bề mặt của hầu hết mọi tế bào trong cơ thể. Nhờ có thụ thể này mà tế bào có thể thu nhận cholesterol từ LDL. Do vậy thụ thể của LDL là yếu tố chính ảnh hưởng trực tiếp đến nồng độ cholesterol trong LDL. Giảm thụ thể của LDL dẫn đến tăng cholesterol máu. Khi cholesterol máu tăng đến 4 g/L thì dần dần lắng đọng ở một số vùng ngoại mạch gây ra các triệu chứng sau: (1) vòng giác mạc: thường tròn và có màu trắng, tuy nó là triệu chứng không đặc hiệu nhưng khi xuất hiện rõ và sớm thì rất có thể đó là triệu chứng của tăng cholesterol máu, (2) ban vàng mí mắt: nằm ở góc trong của mí mắt trên hoặc dưới, trong đó là este cholesterol, màu vàng là do có bêta- caroten, (3) u vàng ở gân: thường nhìn thấy hoặc sờ được ở gân Achille và gân duỗi các ngón tay. u vàng có thể gây ra biến chứng viêm gân Achille.

Tăng cholesterol máu đơn thuần do bất thường về apo-B100. Bệnh xảy ra do đột biến ở gen mã cho apo-B100 trên nhiễm sắc thể số 2. Trên LDL không có loại apoprotein nào khác trừ apo-B100. Apo-B100 tác dụng như cầu nối giữa LDL và thụ thể của LDL. Do vậy bất thường về apo- B100 dẫn đến tăng cholesterol máu. Cholesterol máu vào khoảng 2,75 -5 g/L. Bệnh cảnh lâm sàng gần giống với thể trên.

Cơ chế tăng cholesterol gây xơ vữa động mạch chưa được hiểu rõ lắm. Theo công trình nghiên cứu của M.C.Brown và và J.N. Goldstein-giải Nobel 1985, sau khi tế bào thu nhận cholesterol vào tế bào qua thụ thể của LDL, thì cholesterol ức chế men HMG-CoA reductase dẫn đến hạn chế tổng hợp cholesterol, và giảm biểu hiện thụ thể LDL trên bề mặt tế bào làm hạn chế thu nhận cholesterol, do vậy điều hòa mức choleterol nội bào. Như vậy, trong trường hợp tăng cholesterol máu đơn thuần do giảm thụ thể của LDL, chính vì giảm thụ thể của LDL mà cơ chế điều hòa cholesterol nội bào không diễn ra làm cho lượng cholesterol thu nhận nhiều và vượt quá khả năng chuyển hóa cholesterol bên trong tế bào.

Tại mảng xơ vữa nhận thấy có các tế bào bọt bên trong chứa nhiều este cholesterol, có tăng sinh cơ trơn và các sợi collagen. Tế bào bọt là đại thực bào đã biến đổi sau khi thu nhận cholesterol. Thực nghiệm ủ đại thực bào với LDL bình thường (không bị oxy hóa) thì đại thực bào không chuyển thành tế bào bọt, nhưng khi LDL bị oxy hóa thì hiện tượng trên xảy ra. Có thể đại thực bào thu nhận LDL đã bị oxy hóa thông qua các thụ thể khác với thụ thể của LDL. Chính vì sự thu nhận cholesterol không thông qua thụ thể của LDL mà cơ chế điều hòa cholesterol nội bào không diễn ra, do vậy lượng cholesterol thu nhận nhiều và vượt quá khả năng chuyển hóa cholesterol bên trong đại thực bào, gây tích cholesterol dẫn đến  hình thành tế bào bọt.

Như vậy, tăng LDL máu dẫn đến tăng thấm LDL vào nội mạc mạch máu, tại đó LDL dễ bị oxy hóa hơn vì trong máu có các chất chống oxy hóa như vitamin C. LDL oxy hóa cảm ứng các tế bào nội mạc mạch máu tạo ra các phân tử kết dính (VCAM-1: vascular cell adhesion molecule-1), các yếu tố hóa ứng động dương đối với bạch cầu (MCP1: monocyte chemoattractant protein 1) và các yếu tố gây biệt hóa đại thực bào (M- CSF: macrophage colony stimulating factor). Qua trung gian các phân tử kết dính, các monocyte đang lưu hành trong máu đến bám vào nội mạc mạch máu rồi đến thường trú tại lớp nội mạc trở thành đại thực bào, sau đó thu nhận cholesterol để biến thành tế bào bọt. Các yếu tố gây biệt hóa tế bào kích thích sự tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu, từ đó tăng tổng hợp các sợi collagen, đồng thời các yếu tố hóa ứng động thu hút thêm nhiều đại thực bào trong máu đến vị trí tổn thương, từ đó hình thành mảng xơ vữa. Từ 30 năm nay người ta điều trị tăng cholesterol máu bằng chất ức chế men HMG-CoA reductase để làm giảm tổng hợp cholesterol và tăng biểu hiện LDL receptor trên bề mặt tế bào. Có thể dùng một số thuốc khác như cholesteramin là chất gắn với axit mật trong lòng ruột để làm giảm tái hấp thu axit mật tại ruột và tăng sử dụng cholesterol tại gan. Điều trị tăng cholesterol máu bằng chất chống sự oxy hóa LDL là hướng mới đang được nghiên cứu.

Tăng triglycerid máu đơn thuần (hoặc chủ yếu):

Triglycerid (TG) máu bình thường dưới 1,5 g/L. Khi trên 2 g/L là bệnh lý. Tăng TG tương ứng với tăng VLDL (týp IV) hoặc do tăng hết hợp VLDL và hạt dưỡng chấp (týp V), vì VLDL và hạt dưỡng chấp là hai loại lipoprotein chứa nhiều TG nhất. Khi TG tăng trên 4 g/L thì do đường kính các hạt lipoprotein tăng lên tuy không nhìn thấy được từng hạt nhưng huyết thanh bắt đầu vẩn đục. Nếu có tăng hạt dưỡng chấp thì khi để lắng ở

4oC qua đêm sẽ có lớp kem nổi lên ở bề mặt huyết tương. Không có u vàng ở gân hoặc u vàng ở mí mắt, nhưng có thể có loại u vàng phát ban (các nốt sần màu đỏ cam) xuất hiện ở thân và đầu chi khi TG > 10 g/L. Khi  đó  các  mạch  máu  võng  mạc  có  thể  có  màu  vàng  cam  (lipemia retinalis).

Triệu chứng có thể là những cơn đau bụng, trong đó có khả năng viêm tụy cấp. Cơ chế của viêm tùy cấp chưa được rõ, có giả thuyết cho rằng viêm tụy cấp xảy ra do hai yếu tố: (1) thiếu máu cục bộ tại tụy do tăng các hạt lipoprotein, (2) tăng thấm các hạt lipoprotein vào tụy làm cho lipase tụy có cơ hội thủy phân TG thành acid béo tự do và glycerol, sự giải phóng nhiều acid béo tự do có tác dụng độc đối với tế bào tụy.

Nguyên nhân tăng TG có thể là tiên phát do thiếu lipoprotein lipase, thiếu apo-CII hoặc thứ phát. Các thể tiên phát đều di truyền theo kiểu tự thân lặn, lâm sàng gần giống nhau.

Bilan lipid:

Trên lâm sàng thường chia tăng lipoprotein máu làm 3 nhóm: (1) tăng cholesterol máu đơn thuần, tương ứng với týp IIa, (2) tăng hổn hợp cholesterol và triglycerid máu, tương ứng với týp IIb và type III; (3) tăng triglycerid đơn thuần hoặc chủ yếu, tương ứng với týp I, IV và V.

Bilan lipid theo dõi lipoprotein máu cho người > 20 tuổi:

(1) Cholesterol toàn phần:

<200mg/dL: bình thường.

200-239mg/dL: bình thường cao.

240mg/dL: cao (tăng nguy cơ xơ vữa động mạch).

(2) Cholesterol trong LDL (LDLc):

< 130 mg/dL: bình thường (còn chấp nhận được),

130-159mg/dL: bình thường cao,

160mg/dL: cao (tăng nguy cơ xơ vữa động mạch)

(3) Cholesterol trong HDL (HDLc):

< 35 mg/dL: thấp (tăng nguy cơ xơ vữa động mạch),

60mg/dL: cao (giảm nguy cơ xơ vữa động mạch)

(4) Triglycerid:

200mg/dL: bình thường (còn chấp nhận được),

200-400mg/dL: bình thường cao,

400mg/dL: cao (tăng nguy cơ xơ vữa động mạch),

1000mg/dL: rất cao ( kèm nguy cơ viêm tụy cấp).

Nếu có nhiều yếu tố làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch thì cholesterol từ  200-239mg/dL,  triglycerid  từ  200-400mg/dL  và  LDLc  từ  130-

159mg/dL được xem là cao. Và mục tiêu điều trị là phải nhằm làm giảm xuống dưới các trị số đó.

Gan nhiễm mỡ

(đọc bài Sinh lý bệnh gan nhiễm mỡ).