Chu kỳ tế bào và cơ chế sửa sai trong sao chép

2012-11-07 09:52 AM

Bộ gen tuyến trùng Caenorhabditis elegans có 1031 gen, trong đó có 131 gen có phân định sẳn là chết theo chương trình.

Biên tập viên: Trần Tiến Phong

Đánh giá: Trần Trà My, Trần Phương Phương

Chu kỳ tế bào

Một chu kỳ sinh học tế bào tức là giai đoạn giữa hai lần phân chia gồm 4 pha: M, G1, S, G2. Chu kỳ phân chia kéo dài khoảng 16-24 giờ tuỳ theo mỗi loại tế bào.

M (mitosis): Hoạt động phân chia tế bào hay nhân đôi tế bào

G1 (gap): Có sự tích luỹ vật chất nội bào và năng lượng, kết thúc ở điểm tới hạn R (restriction) vài giờ trước khi chuyển từ G1 sang S. Một khi tế bào đi qua được điểm R sẽ đi qua các pha khác để thực hiện được phân bào.

S (synthesis): Giai đoạn tổng hợp DNA, lượng DNA tăng gấp đôi (từ 23 đôi thành 46 đôi)

G2: Quy trình được hoàn tất và chuẩn bị sang pha sau

M (mitosis): Mỗi cặp kép nhiễm sắc thể chia đôi, đi về 2 cực tạo thành 2 tế bào con y hệt tế bào mẹ.

Sau khi phân đôi 2 tế bào con có thể tiếp tục chu trình ấy hoặc đi vào thời kỳ nghỉ là G0.

G0: Các thời gian dừng của chu kỳ tế bào là để sửa chữa DNA cho tế bào sống sót và không tiến triển thành ung thư: sự ngừng chu kỳ tế bào ở G1/S tránh được sự tái sao của các DNA thương tổn, sự dừng ở G2/M tránh được sự ngưng tập của các nhiễm sắc thể bị thương tổn.

Cơ chế sửa sai trong chu kỳ tế bào

Ngay từ những năm 1960 Leland Hartwell đã phân lập được nhiều loại  tế  bào  có  đột  biến  gen  ở  một  loại  nấm  men  (Saccharomyces cerevisae). Bằng cách tái hợp chúng với nhau đã phát hiện ra sự kiểm soát phân chia tế bào nằm trên NST do hằng trăm gen khác nhau. tên gọi chung là gen CDC (cell division cycle genes) với chữ số theo sau cho từng thứ. Trong số các gen bày có hai loại quan trọng nhất là điểm khởi phát chu kỳ và những điểm quan trọng mà khi bị hư hỏng thì gián đoạn phân chia tế bào, gọi là điểm kiểm soát (check point)

Sửa sai trong sao chép

Thực nghiệm dùng các nucleotid, DNA polymerase để tổng hợp DNA thì nhận thấy sai sót xảy ra rất cao (1x10-5) trong khi sao chép tự nhiên lại thấp hơn nhiều. DNA của E. coli có 3x106 cặp bazơ như vậy thì mỗi lần sao chép phải có 30 sai sót xảy ra dẫn đến sự đột biến nhưng điều này không xảy ra như vậy trong tự nhiên. Nguyên nhân chính của sự chính xác này là hiện tượng sửa chữa DNA xảy ra ở mọi tế bào bình thường trong cơ thể sinh vật bậc cao.

Theo dõi tần số đột biến ở các quần thể lớn cho thấy tỷ lệ đột biến chỉ ở 1x10-9, như vậy ở người mỗi lần sao chép chỉ có 3 sai sót xảy ra cho mỗi DNA, như vậy kết luận cơ thể sinh vật đã có những cơ chế sửa sai tế bào.

Hàng chục loại enzym khác nhau đã tham gia vào quá trình sửa chữa các DNA tổn thương. Chúng nhận biết chọn lọc một bazơ bị thay đổi, loại bỏ nucleotid mang nó bằng cách cắt ra khỏi chuỗi DNA, sau đó thay bằng một nucleotid mang bazơ chính xác bổ sung và gắn DNA lại. Người ta cho rằng với cơ chế này cho phép sửa chữa 99,9% các sai sót.

Chu kỳ tế bào

Hình: Chu kỳ tế bào.

Mở đầu khi tế bào chuyển sang pha G1, Harwell phát hiện là nó sẽ bị ngăn lại khi thiếu chất dinh dưỡng hoặc chất chuyển hoá trung gian, có sự tham gia của gen RNA polymerase (primase) tạo ra đoạn mồi đầu tiên để cho DNA polymerase tiếp tục quá trình tái sao DNA cũng như loại bỏ mẩu mồi ấy. Khi tế bào qua khỏi điểm này (điểm khởi phát, điểm R: restriction) thì sẽ không quay trở lại được và phải đi tiếp sang pha S. Những rối loạn xảy ra ở các bước sau tế bào sẽ bị loại bỏ bằng cơ chế chết theo chương trình (apoptosis).

Các sự kiện của chu kỳ tế bào diễn tiến theo một trật tự nhất định, sự kiện trước phải được hoàn tất tốt đẹp thì sự kiện sau mới tiếp tục xảy ra. Các cơ chế kiểm soát nhờ hoạt động của những gen nằm ở những nơi gọi là điểm kiểm soát. Khi các điểm kiểm soát bị loại bỏ sẽ gây chết tế bào, sai lệch trong phân bố nhiễm sắc thể hay các phần tử tế bào hoặc tăng nhạy cảm với các yếu tố môi trường.

Sau này Harwell đã tìm ra được nhiều gen của điểm kiểm soát. Ví dụ như tế bào nấm có gen RAD53 khi bị chiếu tia thì sẽ gây ngừng ở G2 cho đến khi tổn thương được sửa chữa xong. Ở người có gen p53 trên nhiễm sắc thể 17 có vai trò đièu hoà tương tự như RAD53. Khi gen này do đột biến không hoạt động được thì tế bào dù bị hư hại (đột biến hay thay đổi do yếu tố sinh ung thư) vẫn cứ thế mà tiếp tục phân chia thành những thế hệ tế bào con có rối loạn y hệt gọi là ác tính.

Năm 1970 nhờ các kỹ thuật gen và sinh học phân tử đã phát hiện ra khi vượt qua điểm khởi động thì tế bào cần hoạt động của 2 gen cdc2+/cdc28+ để bắt đầu tái sao DNA. Các gen này mã cho một protein kinase p34 là yếu tố điều hoà chủ yếu của phức hợp. Sau này người ta mới phát hiện ra vai trò của cyclin với p34cdc2 protein kinase

Năm 1980 R. Timothy Hunt đã phát hiện ra phân tử cyclin đầu tiên trong quá trình phân bào của con nhím biển, ức chế sự tổng hợp các protein này thì các giai đoạn phân bào không thực hiện được. Protein này hình thành rồi phân huỷ ngay trong mỗi chu kỳ tế bào nên mới có tên là cyclin (cycle). Hiện nay, cyclin tạo thành một họ gồm nhiều protein gần giống nhau có đặc tính chung là liên kết với các dưới đơn vị protein kinase trong họ cdc để trở nên các phức hợp hoạt động, gọi là protein kinase phụ thuộc cyclin (cdk). Để cho 1 pha chu kỳ tế bào đi qua được 1pha khác thì cdk này phải kết hợp với 1 cyclin nhất định.

Ví dụ:

Cyclin B + cdk1: giúp tế bào đi từ G2 sang M Cyclin E + cdk2: G1→S

Cyclin D + cdk4: G0 → G1

Các gãy đơn (single strand breaks)   và gãy kép (double strand breaks)  của DNA làm tăng tổng hợp p53, làm tế bào dừng lại ở pha G1do ức chế được phức hợp Cyclin E + cdk2 nên tế bào không đi vào pha S. Nếu thiếu p53, tế bào dễ phát triển thành ung thư.

Sửa sai khi không sao chép

Có khoảng 50 enzym chuyên rà soát, phát hiện và sửa các sai sót trên phân tử DNA.

Sự chết tế bào

Phân bào làm tăng số lượng tế bào với bộ gen giống nhau. Song song với sự phân chia tế bào còn có những cơ chế kiểm soát sự chết của tế bào theo chu kỳ phát triển. Có thể gặp trong một số quá trình sinh lý như thoái triển sinh lý phụ thuộc nội tiết tố, tế bào lympho T gây độc (Tc) làm chết tế bào đích....Ngoài ra, không kể đến những trường hợp chết tế bào do thoái hoá, hoại tử, sự teo ..v.v.

Chết theo chương trình của tế bào (apoptosis nghĩa đen là rơi khỏi)

Trên tiêu bản nhuộm hematoxylin eosin cho thấy có sự biến tính của protein, chromatin đậm đặc. Cuối cùng có hiện tượng vỡ nhân do DNA bị gãy, tế bào nhanh chóng co lại và tạo ra các chồi bào tương, đứt gãy thành các “thể apotosis” chứa chất hoà tan và cơ quan tử của tế bào;  các thể này được thực bào sau đó.  Cơ chế này vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng tuy nhiên thường bắt đầu bằng các thương tổn DNA, đặc biệt là hiện tượng gãy DNA chuổi kép, tăng giải phóng topoisomerase (có trong tế bào bình thường hoặc ác tính) có tác dụng tách đôi sợi DNA xoắn kép khi sao chép, sửa chữa các thương tổn DNA. Khi thiếu enzym này thì nhiễm sắc thể không phân ly và tế bào không phân bào được. Nhưng khi quá nhiều topoisomerase thì tế bào cũng sẽ chết theo chương trình khi có sự kết hợp giữa DNA chuổi kép và topoisomerase II.

Tóm lại, ở sinh vật đa bào sự kiểm soát phân bào và chết theo chương trình được kiểm soát bằng nhiều cơ chế phức tạp. Khi cơ chế kiểm soát này bị hỏng thì dẫn đến nguyên phân không giới hạn và tế bào hầu như không biệt hoá, xảy ra ở ung thư.

Sự kiểm soát di truyền đối với apoptosis

Bộ gen tuyến trùng Caenorhabditis elegans có 1031 gen, trong đó có 131 gen có phân định sẳn là chết theo chương trình. Có 14 gen khác nhau tham gia vào kiểm soát di truyền đối với apotosis.

Nếu có sự đột biến làm bất hoạt các gen ức chế sinh ung thư (ced -3 và ced -4) thì các tế bào trên sống sót tuy nhiên nếu đột biến gen kích thích sinh ung thư (ced -9) làm cho một số tế bào bình thường sống sót nay bị chết. Nghiên cứu cấu trúc chức năng của một protein của gen ced-9 thì thấy giống như sản phẩm của một proto-oncogen có tên là bcl-2. Ngoài ra p53 là sản phẩm của gen ức chế ung thư, là chất hoạt hoá một trong những con đường dẫn đến apoptosis và làm giảm protein bcl-2.

Apoptosis và bệnh lý khác

Sự chết theo chương trình của tế bào giữ vai trò cơ bản trong nhiều bệnh: điều hoà trực tiếp sự phát triển của khối u, góp phần ngăn chận hay làm chậm đi sự phát triển của bệnh AIDS. Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò của apoptosis trong tuổi thọ, bệnh Alzheimer,.vv. Tuy được phát hiện không lâu nhưng apoptosis đã thu hút những nghiên cứu về điều trị ung thư và những bệnh lý khác.

Ung thư

(xem bài ung thư).

Bài viết cùng chuyên mục

Suy tim mất bù: những thay đổi huyết động học trong suy tim nặng

Khi phát hiện tình trạng mất bù nghiêm trọng bằng tăng phù, đặc biệt là phù phổi, dẫn đến ran nổ và khó thở. Thiếu điều trị phù hợp trong giai đoạn cấp này có thể dẫn đến tử vong.

Chuyển hóa sắt: tổng hợp hemoglobin

Khi hồng cầu bị phá hủy, các hemoglobin từ các tế bào này được đưa vào các tế bào monocytemacrophage. Sắt giải phóng và được lưu trữ chủ yếu trong ferritin được sử dụng khi cần thiết cho sự hình thành của hemoglobin mới.

Yếu tố quyết định lưu lượng máu qua thận

Mặc dù thay đổi áp lực động mạch có ảnh hưởng lên dòng máu qua thận, thận có cơ chế tác động để duy trì dòng máu qua thận và mức lọc cầu thận cố định.

Dịch ngoại bào: phân bố dịch giữa khoảng kẽ và mạch máu

Thể tích dịch ngoại bào và thể tích máu thường được kiểm soát đồng thời, nhưng số lượng phân phối dịch giữa kẽ và máu phụ thuộc vào các đặc tính vật lý của tuần hoàn và khoảng kẽ, cũng như động lực của quá trình trao đổi dịch qua các màng mao mạch.

Những chức năng của thận

Thận thực hiện các chức năng quan trọng nhất của chúng bằng cách lọc huyết tương và loại bỏ các chất từ ​​dịch lọc với tốc độ thay đổi, tùy thuộc vào nhu cầu của cơ thể.

Quan niệm khoa học về bệnh nguyên

Nguyên nhân quyết định tính đặc hiệu của bệnh. Nguyên nhân và những điều kiện nhất định gây nên một bệnh gọi chung là các yếu tố bệnh nguyên.

Viêm nhiễm: sự đáp ứng của đại thực bào và bạch cầu hạt trung tính

Đại thực bào có thể thực bào nhiều vi khuẩn hơn (khoảng gấp 5 lần) và các phần tử lớn hơn, bao gồm cả bạch cầu hạt trung tính. Đại thực bào cũng đóng vai trò quan trọng trong việc khởi động sản xuất kháng thể.

Hệ thống đệm phosphat: điều chỉnh thăng bằng kiềm toan trong cơ thể

Hệ thống đệm phosphat có pK của 6.8, giá trị đó không xa pH bình thường trong dịch cơ thể là 7,4; điều này cho phép hệ thống đệm hoạt động gần tối đa.

Lưu lượng máu qua thận và sự tiêu thụ ô xy

Trong mỗi gram trọng lượng cơ bản, thận bình thường tiêu thụ oxygen tốc độ gấp đôi so với não nhưng có gấp 7 lần dòng chảy của não.

Ghép mô và cơ quan: phản ứng miễn dịch trong cấy ghép mô

Một số mô khác nhau và cơ quan đã được cấy ghép (hoặc nghiên cứu, hoặc thực nghiệm, điều trị) từ người này sang người khác là: da, thận, tim, gan, mô tuyến, tuỷ xương, phổi.

Đại cương sinh lý bệnh

Tất cả xuất phát từ hiện tượng đi tìm bản chất của vấn đề là tìm hiểu được bệnh là gì ? bệnh do đâu mà có ? bệnh tiến triển như thế nào? quá trình lành bệnh và tử vong xảy ra như thế nào?.

Ước tính mức lọc cầu thận: độ thanh thải inulin

Inulin không được sản xuất bởi cơ thể, được tìm thấy ở rễ một số loại thực vật và phải tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân để đo mức lọc cầu thận.

Glucose và dung dịch khác cho mục đích dinh dưỡng

Nhiều loại dịch được dùng qua đường tĩnh mạch để cung cấp chất dinh dưỡng cho cơ thể, trpng đó phổ biến nhất là glucose, ngoài ra còn có acid amin, lipid.

Ý nghĩa sinh học của viêm

Phản ứng viêm nói chung là phương tiện để bảo vệ cơ thể khi yếu tố có hại xuất hiện, tuy nhiên khi phản ứng viêm xảy ra quá mức cũng gây nhiều biến loạn cho cơ thể.

Tồn tại ống động mạch: bệnh tim bẩm sinh shunt trái phải

Ngay sau khi trẻ được sinh ra và bắt đầu thở, phổi sẽ phồng lên, các phế nang chứa đầy không khí mà sức cản của dòng máu qua cây mạch phổi cũng giảm rất nhiều, tạo điều kiện cho áp lực động mạch phổi giảm xuống.

Sự hình thành bạch cầu: quá trình hình thành trong tủy xương

Bạch cầu được hình thành trong tủy xương được dự trữ trong tủy xương đến khi chúng cần thiết phải đi vào hệ tuần hoàn. Sau đó, khi có nhu cầu, các yếu tố khác nhau làm cho chúng được giải phóng.

Giai đoạn mạn của suy tim: sự giữ dịch và cung lượng tim được bù

Ảnh hưởng bất lợi của ứ quá nhiều dịch lên suy tim nặng. Ngược với ảnh hưởng tích cực của giữ dịch mức độ trung bình trong suy tim, quá nhiều dịch ứ đọng sẽ gây nên những hậu  quả sinh lý nghiêm trọng.

Phân loại bệnh nguyên

Ô nhiễm tiếng ồn không chỉ ảnh hưởng đến thính lực mà còn là nguy cơ dẫn đến các chứng bệnh như huyết áp cao, bệnh tim mạch

Kích thích gây đau: phá hủy mô đạt mức đau

Trung bình một người bắt đầu cảm thấy đau khi da bị nóng trên 45 độ C. Đây cũng là nhiệt độ mà mô bắt đầu bị phá hủy bởi tác nhân nhiệt; thực tế là, mô thậm chí bị hủy hoại nếu nhiệt độ duy trì trên mức này.

Thận bài tiết natri và dịch: phản hồi điều chỉnh dịch cơ thể và áp suất động mạch

Trong quá trình thay đổi lượng natri và dịch, cơ chế phản hồi giúp duy trì cân bằng dịch và giảm thiểu những thay đổi về thể tích máu, thể tích dịch ngoại bào và áp suất động mạch.

Leukemia: tăng số lượng bạch cầu bất thường

Hai loại Leukemia thông thường: leukemia thể lympho gây ra bởi sự quá sản của bạch cầu lympho, thường bắt đầu trong một hạch lympho hoặc một mô lympho khác rồi lan ra các vùng khác của cơ thể.

Huyết khối: nguy cơ gây tắc mạch nghiêm trọng

Nguyên nhân tạo nên huyết khối thường là bề mặt nội mô của mạch máu xù xì ­ có thể gây ra bởi xơ vữa động mạch, nhiễm trùng hay chấn thương và tốc độ chảy rất chậm của máu trong lòng mạch.

Suy tim cấp: những thay đổi huyết động học

Nhiều người đặc biệt là người già có cung lượng tim khi nghỉ ngơi bình thường nhưng có tăng nhẹ áp lực nhĩ phải do mức độ bù của suy tim.

Chuyển hóa prothrombin thành thrombin: cơ chế đông máu cầm máu

Nếu gan không sản xuất được prothrombin thì nồng độ prothrombin trong huyết tương có thể hạ xuống quá thấp, không đáp ứng nhu cầu sử dụng cho quá trình đông máu.

Tăng chức năng tuyến thượng thận tác dụng lên chuyển hóa cacbohydrat và protein

Tác dụng của glucocorticoid trên dị hóa protein thường rõ trong hội chứng Cushing, làm giảm rất nhiều protein mô gần như ở khắp mọi nơi trong cơ thể với ngoại trừ của gan.