Đa u tủy xương (Multiple Myeloma)

Danh pháp

Myelomatosis (U tủy xương).

Multiple myeloma (Đa u tủy xương).

Kahler: Do Kahler mô tả một số biểu hiện lâm sàng.

Neoplastic-monoclonal proliíeration of bone marrovv plasma cells (tăng sinh ác tính đơn dòng tương bào tủy xương).

Định nghĩa

Đa u tủy xương là bệnh ung thư tương bào (plasma cells), thuộc tủy xương với sự có mặt của tổn thương xương, tăng tương bào non, xuất hiện protein đơn dòng trong huyết tương và nước tiểu, đau xương, tăng Ca++ máu và thiếu máu. Đa u tủy là một thể tủy của ung thư tương bào (plasma cell - neoplasma).

Dịch tễ học

Bệnh xuất hiện ở người trung niên và cao tuổi, thường thấy ở tuổi trên 40. ở Mỹ trung bình từ 69-71 tuổi.

Multiple Myeloma (MM) chiếm khoảng 2,9 % trong các bệnh ung thư (tài liệu của Mỹ năm 1999). ở Mỹ gặp 102 người bị/ 100.000 dân với người da đen nam; 6,7 % với nữ da đen; 4,7% với nam da trắng và 3,2% với nữ da trắng. Trung Quốc là 4/100.000 dân.

Bệnh có liên quan đến HLA - CW2.

1/3 số bệnh nhân có liên quan đến không bình thường của nhiễm sắc thể số 14 với chuyển đoạn nhiễm sắc thể t 8,21; q22, q32.

Tỷ lệ nam/nữ là 3/2; tài liệu mới (2001) của Tổ chức y tế thế giới tỷ lệ này là 1: 1 (WHO 2001).

Sinh bệnh học (pathogenesis)

Bệnh với các biểu hiện bệnh lý: khuyết và loãng xương, giảm sinh tủy, tăng tương bào tại tủy xương, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, giảm chức năng thận hoặc suy thận.

Cơ chế bệnh sinh của các rối loạn trên đây có thể giải thích như sau:

Thiếu máu thứ phát: do tăng sinh tương bào chèn ép tạo máu, do tăng bài tiết các cytokin (IL-6, IL-I, TNFαβ) ức chế tạo máu; do suy thận...

Tổn thương xương thứ phát do tăng sản xuất IL-IP; TNFP; IL-6.

Suy thận thứ phát do protein Bence-Jone lắng đọng ở tổ chức kế cận của thận do tăng Ca*4, do tăng độ nhớt máu, giảm tuần hoàn thận, do tăng acid uric máu.

Do rối loạn nhiễm sắc thể: 70% có karyotyp phức hợp: monosomy và trisomy (thể đơn, thể 3 nhiễm sắc thể).

Máu ngoại vi thay đổi: thiếu máu, rối loạn đông cầm máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu, tăng tế bào plasma, tăng đơn dòng tương bào (precursors of plasma cells).

Thay đổi thành phần protein huyết tương: tăng protein, tăng y-globulin, tăng Ig đơn dòng, giảm Ig bình thường, giảm albumin, tăng protein C, IL-6, β2 microglobulin.

Lâm sàng

Các biểu hiện bệnh lý xương

Đau xương, đau các xương dẹt như đốt sống lưng, xương sườn, xương sọ, xương bả vai, xương chậu, xương đùi, xương đòn. Đau xương chiếm 60% tổng số bệnh nhân. Nguyên nhân đau do tương bào thâm nhập vào xương, do tăng một số cytokin gây đau như TNFp, IL-ip, IL-6, do loãng xương, làm xương dễ gẫy, nhất là các xương dài: xương đùi, cánh tay, xương sườn.

Biểu hiện thiếu máu

Có thiếu máu vừa hoặc nhẹ như giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, có thể có xuất huyết.

Tăng huyết áp do độ nhớt của máu tăng, do tăng protein huyết tương.

Toàn thân có thể gày sút, mệt mỏi, suy nhược, giảm cân

Thận

Có biểu hiện giảm thiểu chức năng thận: đái ít, phù...

Gan to (40%), lách to (15%).

Bệnh nhân thuờng bị nhiễm trùng vì không có γ globulin miễn dịch bình thuờng.

Xét nghiệm

Máu

Thiếu máu: số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu giảm.

Có thể có tăng tương bào.

Độ nhớt máu tăng, có hồng cầu chuỗi tiền (H. 2.1), tăng tốc độ lắng máu.

Xét nghiệm các yếu tố đông máu: giảm prothrombin, giảm APTT, PT, khó tạo cục máu đông.

Khó tách huyết tương bằng ly tâm, khó tạo dạng tủa (cryo) từ huyết tương.

Hình. Hình ảnh hổng cầu chuỗi tiền trên tiêu bản máu giọt đàn.

Hồng cầu kết dính thành chuỗi

Tủy

Chọc tủy hoặc sinh thiết tủy thấy tăng tương bào, tương bào thâm nhiễm xương, lấn át tổ chức tạo máu, có thể thấy tương bào tập trung thành từng cụm (H.2.2). Tăng tương bào trong tủy có giá trị cao cho chẩn đoán: nghi ngờ khi tăng trên 10%, xác định chắc chắn khi tăng > 30%.

Hình. Tương bào tăng sinh trong tủy xương (tủy đồ): Tương bào tập trung thành từng cụm 5-10 tế bào

Sinh hoá máu - nước tiểu

Calci máu tăng, chiếm 25% số bệnh nhân.

Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu B. Jone tăng.

Urê máu: tăng > 14mol/lít.

Creatinin: tăng > 20% các trường hợp.

Có thể có tắc nghẽn tĩnh mạch (thrombosis).

Protein máu tăng, có khi tăng tới 120-130g/lít. Albumin giảm, globulin tăng làm tỷ lệ A/G < 1.

Xét nghiệm miễn dịch

Có kháng thể đơn dòng: IgG (50%), IgA (25%) hoặc kết hợp IgG + IgA hoặc giây nặng (H); hoặc giây nhẹ (L) Kappa hoặc Lambda (A.) (20%). Một số ít trường hợp không tiết các Ig. Nếu là chuỗi L thì nước tiểu xét nghiệm có protein Bence - Zone.

Xét nghiệm các dấu ấn màng: CD38+, CD19+, CD20+, CD10+

Điện quang

Hình ảnh khuyết xương thấy rõ ở xương sọ, các ổ loãng xương của xương đùi làm xương dễ gãy, có thể gặp hình ảnh xẹp đốt sống thắt lưng. Ngoài ra còn gặp hình ảnh loãng xương chậu, xương sườn và các xương khác.

Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

Dựa theo tài liệu của Bart Barlogie (1995, 1999), các tác giả này chia ra hai loại tiêu chuẩn.

Tiêu chuẩn chính gồm có:

Có u tương bào qua sinh thiết tổ chức tủy hoặc xương.

Tăng tương bào trong tủy (> 30%).

Tăng protein đơn dòng trong huyết thanh (IgG > 3g/dl, IgA > 2g/dl), nước tiểu có protein Bence-Jone chuỗi nhẹ k hoặc K.

Tiêu chuẩn phụ:

Tương bào tăng > 5% - < 30%.

Tổn thương xương dạng khuyết xương.

Tăng protein đơn dòng, nhưng dưối mức tiêu chuẩn chính.

Các Ig bình thường giảm = IgM < 0,05g/dl; IgA <0,1 g/dl; IgG < 0,6g/dl.

Để quyết định chẩn đoán dương tính, các tác giả đề nghị:

Phải có đủ hai tiêu chuẩn chính.

Nếu không đủ hai tiêu chuẩn chính, có thể dùng phương án:

1 tiêu chuẩn chính + 2 tiêu chuẩn phụ.

Trên 3 tiêu chuẩn phụ.

Gần đây (Robert A. Kyle, 2001) đưa tiêu chuẩn tối thiểu (minimal criteria) để chẩn đoán đa u tủy. Các tiêu chuẩn đó là:

Tương bào tủy > 10%.

Tương bào tủy < 10% + 1 trong 3 tiêu chuẩn sau đây:

+ Protein đơn dòng trong huyết thanh > 3g/dl.

+ Protein đơn dòng trong nước tiểu.

+ Trên phim X quang có hình ảnh khuyết xương hoặc loãng xương.

Ngoài ra nên dựa trên các biểu hiện bệnh lý khác như hội chứng suy thận, calci máu tăng, hồng cầu chuỗi tiền... Tăng p2 microglobulin có giá trị chẩn đoán. Theo tiêu chuẩn này, ta có thể chẩn đoán sớm đa u tủy xương.

Chẩn đoán phân biệt

Lao xương: đây là trường hợp dễ nhầm nhất, bệnh nhân có thiếu máu, sốt, giảm cân, có thể thấy tăng tương bào, nhưng không tăng protein đơn dòng, các Ig trong giới hạn bình thường hoặc tăng.

Ung thư di căn tủy: trường hợp này sinh thiết tủy cho kết quả tế bào di căn, không phải tương bào.

Hội chứng tăng sinh tủy: CML, đa hồng cầu, tăng tiểu cầu nguyên phát đều không có tăng tương bào và protein đơn dòng.

Suy tủy - rối loạn sinh tủy: không có tăng tương bào, không có khuyêt xương, tủy mỡ hóa (suy tủy), tủy giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS).

Giá trị của lg đơn dòng trong chẩn đoán đa u tủy

Tăng IgG đơn dòng chiếm tỷ lệ 52% trong tổng số bệnh nhân.

Tăng IgA đơn dòng chiếm 21%.

Tăng IgD đơn dòng chiếm 2%.

Tăng IgE đơn dòng chiếm 0,01%.

Protein nước tiểu: 11%.

Chuỗi nặng Ig: < 1%.

IgM: 12%.

Số liệu trên cho thấy: bệnh lý thường gặp nhất là IgG, IgA. Các trường hợp khác hiếm gặp hơn. Ở Việt Nam tỉ lệ Ig đơn dòng thuộc typ IgG hoặc IgG kết hợp với IgA, hoặc chuỗi nhẹ K thường gặp nhất. Ngoài các Ig, hiện nay các tác giả chú ý nhiều đến vai trò các cytokin. Trong đó IL-6, TNF(3, IL-1 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế đau và cơ chế hủy xương. Các cytokin này đều tăng cao gấp 4-5 lần người bình thường. Ngoài ra P-microglobulin cũng có giá trị cao trong tiên lượng bệnh.

Diễn biến

Tiên lượng: bệnh thường diễn biến qua ba giai đoạn:

Giai đoạn không có triệu chứng: giai đoạn im lặng.

Giai đoạn có triệu chứng lâm sàng: giai đoạn này thay đổi nhiều, khi tăng, khi giảm.

Hình: Diễn biến qua ba giai đoạn của bệnh

Giai đoạn thường xuyên có tái phát: Các rốì loạn đều tăng và dao động.

Bảng. Thay đổi một số chỉ tiêu sinh học theo ba giai đoạn nói trên

Điều trị

Điều trị đặc hiệu chống ung thư

Hoá chất

Người > 60 tuổi:

Dùng hoá chất nhóm alkyl (alkylating đrugs): làm giảm plasmocyt và giảm đau, giảm Ig huyết tương, phục hồi xương.

Thuốc: 4 – 7 ngày x 6-8 tuần.

Melphalan.

Cylophosphamid (Cytoxan).

Prednisolon.

Có thể dùng 1 trong 2 công thức sau đây:

+ Melphalan và prednisolon = MP.

+ Cytoxan và prednisolon = CP.

Người < 60 tuổi:

Đa hoá trị liệu: áp dụng công thức (1 ngày):

ABCM (adriamycine).

BCNU.

Cyclophosphamid: ngày thứ 22.

VAD: có thể dùng cho bệnh nhân bị tái phát.

Tia xạ:

có thể dùng liều xạ từ 20-30Gγ cho các bệnh nhân không đáp ứng với hóa chất.

Ghép tủy tự thân.

Nếu ghép tủy phải dùng hoá chất liều cao.

α-interferon:

INF-a cũng có tác dụng chống ung thư khi phối hợp với hoá chất.

Điều trị các biến chứng và chăm sóc các rối loạn

Chăm sóc chức năng thận:

Có tới 50% bệnh nhân có suy thận, nguyên nhân suy thận là do Ca++ tăng, protein B.Jone. Biểu hiện: urê máu tăng. Lợi niệu, điều trị đặc hiệu làm giảm protein máu, tăng lọc thận.

Chống loãng xương và tăng Ca** máu:

Prednisolon liều cao, tiêm tĩnh mạch rất có hiệu lực nhất là trường hợp bệnh nhân có cơn tăng Ca++ cấp trong máu.

Calcitonin, mithramycin: làm giảm nhanh Ca++ trong máu.

Diphosphonat: Dùng để hạn chế hấp thụ ngược Ca++ vào xương.

Liệt: gạn huyết tương làm giảm độ nhớt máu - gạn huyết tương có thể áp dụng cho các trường hợp protein máu cao (> 120 g/1).

Tăng độ nhớt máu (hiperviscosity): đau đầu, chảy máu mũi... có thể điều trị bằng trao đổi huyết tương (plasmapheresis).

Đau xương: hoá trị liệu, tia xạ, thuốc giảm đau.

Chảy máu: gạn huyết tương, truyền tiểu cầu, hóa chất.

Nhiễm trùng: (vi khuẩn, nấm), cần cấy vi khuẩn, cấy nấm để điều trị đặc hiệu; có hiệu quả phòng nhiễm trùng lâu dài bằng y-globulin hoặc kháng sinh. Nếu có điều kiện bổ sung y-globulin miễn dịch thì tình trạng nhiễm trùng sẽ được bảo vệ, đời sống người bệnh sẽ được kéo dài và ổn định hơn.

Điều trị ức chế sản xuất các cytokin: corticoid liều cao.

Điều trị hỗ trợ

Truyền máu: khối hồng cầu, erythropoietin, truyền khối tiểu cầu (nếu có giảm tiểu cầu).

Dùng γ globulin huyết tương: 0,4 g/kg X 1 năm.

Chăm sóc môi trường bệnh viện: sạch, hạn chế nhiễm trùng.

Điều trị duy trì

Chung sống với ung thư (living with cancer).

Vai trò quan trọng của người bệnh là rèn luyện nâng cao khả năng chống đỡ, bao gồm cả chế độ ăn và tư vấn về tinh thần.

Bên cạnh tự chăm sóc cần theo dõi một số chỉ tiêu để giám sát bệnh tái phát:

Theo dõi các xét nghiệm: 1- 2 tháng làm lại 1 lần.

Công thức máu: chú ý tình trạng thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt.

Kiểm tra chức năng thận: urê máu, creatinin.

Kiểm tra chức năng gan: GOT-GPT.

Xét nghiệm sinh hóa máu: albumin, globulin, Ca++, acid uric.

Kiểm tra protein niệu, (B.J.) trong 24 giò.

Chụp X quang xương, nếu cần chụp cắt lớp.

Tủy: chọc hoặc sinh thiết tủy, giám sát tương bào.

Theo dõi tình trạng nhiễm trùng.

Điều trị tái phát (relapse)

Đây là vấn đề khó, nhất là đối với người cao tuổi. Thường dùng đa hóa trị liệu với các thuốc thường dùng.

Thuốc điều trị myeloma

Thuốc mới và chiến lược điều trị:

Trong điều trị bằng hóa chất sẽ xảy ra tình trạng kháng thuốc, đây là khó khăn cho xây dựng chiến lược điều trị.

Vai trò các cytokin (IL-6, 2, 4, TNF ) cần phải được lưu ý.

Vaccin mói (tạo anti idiotype).

Hóa chất mới (Navelbin):

Công thức đơn giản:

Công thức này gồm hai chất cơ bản: Melphalan / Prednisolon (MP) và Cytoxan /Pred. (CP) MP thường được dùng nhất. Có tới 60% bệnh nhân có đáp ứng tốt, qua điều trị thấy lượng protein huyết tương có giảm, có thay đổi tế bào máu.

CP tác dụng như một chất chống myeloma, ít độc đối với tủy xương và tế bào nguồn sinh máu. Tác dụng phụ xảy ra nhanh hơn melphalan như nôn, rụng tóc...

Bảng. Các thuốc thường dùng hiện nay

Công thức phổi hợp phức tạp:

VBMCP (M protocol): thường dùng ở nước Mỹ phía Đông.

VMCP: thường dùng ở Mỹ phía Tây.

ABCM: thường dùng ở Anh và các nước châu Âu.

VAD: dùng nhiều cho trường hợp chuẩn bị cho ghép tủy.