Thalassemia (thiếu hụt chuỗi globin)

2015-08-06 04:13 PM

Bình thường gen α nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 16, mỗi nhiễm sắc thể có hai gen α như vậy một cơ thể bình thường có bốn gen α.

Biên tập viên: Trần Tiến Phong

Đánh giá: Trần Trà My, Trần Phương Phương

Định nghĩa

Là bệnh thiếu máu tan máu di truyền gây ra do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin.

Phân loại

Bình thường phân tử huyết sắc tố là α2 β2, có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và chuỗi β. Quá trình tổng hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý. Nếu tổng hợp thiếu hoặc không tổng hợp được chuỗi α sẽ gây bệnh α thalassemia. Nếu tổng hợp chuỗi β bị hạn chế hay ngừng hẳn sẽ gây bệnh β thalassemia.

α thalassemia

Như đã trình bày ở phần huyết sắc tố, các gen α nằm trên nhiễm sắc thể 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng hợp được chuỗi gọi là α ° (còn gọi (α1 thalassemia), nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi a với số lượng ít thì được gọi là α+ (còn gọi α2 thalassemia). Do đó có thể có các kiểu tổ hợp ở người thalassemia.

Đồng hợp tử: α°/ α° Thal.

Đồng hợp tử: α+/ α°+ Thal.

Dị hợp tử α°: α°/α Thal.

Dị hợp tử α+: α+/ α Thal.

Dị hợp tử α°, α+: α° / α+Thal.

β thalassemia

Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 11 cùng các gen δ, γ, ε. Nếu nhiễm sắc thể (nhiễm sắc thể) tổn thương mất hoàn toàn khả năng chỉ đạo tổng hợp chuỗi p gọi là β°.

Nếu gen p tổn thương làm giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gọi là β +. Như vậy các kiểu tổ hợp:

Đồng hợp tử β° Thal: β°/ β°.

Dị hợp tử p° Thal: β°/ β.

Đồng hợp tử β +Thal: β+/ β+.

Dị hợp tử β+ Thal: β+/ β.

Dị hợp tử β°/ β +Thal: β°/ β+.

γ, δ thalassemia.

Không tổng hợp được chuỗi γ và δ: ít có ý nghĩa lâm sàng.

Phân bố địa lý

β Thal: Phân bố từ Địa Trung Hải, châu Phi qua Nam Ấn đến châu Á và Đông Nam Á, ở Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh cao ở dân tộc ít người theo mức giảm dần từ vùng Bắc đến Trung đến Nam.

Α Thal: Gặp nhiều ở châu Á, nhất là Đông Nam Á. ở Việt Nam: tỷ lệ mắc bệnh cao ở dân tộc ít người theo thứ tự các vùng Trung - Nam - Bắc.

 

Cơ chế hình thành triệu chứng lâm sàng trong thalassemia 

 

Sơ đồ. Cơ chế hình thành triệu chứng lâm sàng trong thalassemia

Cơ chế hình thành các biểu hiện lâm sàng

Khi gen globin bị tổn thương, chuỗi globin đó không được tổng hợp hay tổng hợp bị giảm nên thiếu huyết sắc tố gây thiếu máu. Nhưng căn nguyên gây bệnh chính là thừa tương đối chuỗi tương ứng. Các chuỗi globin thừa này sẽ trùng hợp tạo nên các thể vùi huyết sắc tố. Những thể vùi này không có tác dụng vận chuyển oxy và gắn lên màng hồng cầu làm thay đổi tính thấm, tính mềm dẻo của màng hồng cầu làm hồng cầu dễ vỡ. Hồng cầu vỡ gây thiếu máu và các biểu hiện lâm sàng.

α thalassemia

Là bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α.

Cơ chế phân tử và sinh bệnh

Bình thường gen α nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 16, mỗi nhiễm sắc thể có hai gen α như vậy một cơ thể bình thường có bốn gen α.

α Thal do mất đoạn nhiễm sắc thể.

Tổn thương mất đoạn nhiễm sắc thể có thể mất một hoặc hai gen.

Trường hợp mất một gen còn gen kia vẫn hoạt động, đó là α Thal 2, còn gọi α+ thalassemia (α + Thal).

Trường hợp mất cả hai gen là α Thai I còn gọi là α° Thal.

α Thal không phải do mất đoạn nhiễm sắc thể.

Có nhiều đột biến điểm: thay thế, thểm hoặc mất một vài base nitơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi a. Ví dụ, đột biến điểm ở codon (bộ ba) kết thúc từ TAA thành CAA, vì đột biến đó mà quá trình sao chép không dừng lại ở chỗ đáng dừng mà kéo dài, tạo ARNm không bền vững nên quá trình tổng hợp chuỗi α bị giảm hẳn (α Thal 2 hay α+ Thal).

Như vậy tùy theo số gen α bị mất mà tạo nên các tình trạng bệnh lý.

Biểu hiện lâm sàng

Như đã trình bày trên, có nhiều mức độ tổn thương các gen α (từ mất 1 đến mất 4 gen α). Do đó khả năng tổng hợp chuỗi a cũng giảm tùy theo các kiểu tổ hợp gen. Từ đó các bệnh cảnh lâm sàng có khác nhau. Các dạng thể hiện lâm sàng là:

Huyết sắc tố Bart’s (bệnh phù thai)

Cấu tạo phân tử là γ4:

Đây là dạng thalassemia nặng nhất, 100% chết trước hoặc ngay sau khi đẻ. Biểu hiện là thai phù, vàng da và thiếu máu, gan to, rau to và mủn, mẹ thường bị ngộ độc thai nghén khi mang thai. Xét nghiệm điện di huyết sắc tố thấy thành phần huyết sắc tố chủ yếu là Hb Bart’s.

Do ở bào thai bình thường huyết sắc tố chủ yếu là Hb F gồm 2 chuỗi α và 2 chuỗi γ. Khi mất cả 4 gen α cơ thể không tổng hợp được chuỗi α nên 4 chuỗi γ trùng hợp (γ4 tạo Hb Bart’s. Huyết sắc tố Bart’s có ái lực cao với oxy nên không thể nhả oxy cho tổ chức do vậy gây thiếu oxy và tử vong.

Bệnh được phát hiện khi thấy thai phù, chết lúc đẻ hoặc sẩy, nhất là vùng Đông Nam Á.

Các kiểu tổ hợp gen trong α thalassemia 

Hình. Các kiểu tổ hợp gen trong α thalassemia

Bệnh Hb H

Chỉ còn 1 gen α hoạt động (do mất đoạn hoặc đột biến làm ngừng tổng hợp ở 3 gen). Biểu hiện tan máu nhẹ có thể xuất hiện khi mới sinh (ít gặp), thường nhất là có các cơn tan máu nặng lên khi có đợt nhiễm trùng, xét nghiệm thấy hồng cầu nhỏ, nhược sắc, có thể Heinz (thể vùi).

Điện di huyết sắc tố có: Hb A, Hb H (khi mới sinh có Hb Bart’s).

α Thai thể nhẹ: mất hai gen α

Thường không có biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm có thể thấy hồng cầu nhỏ, lúc mới sinh nếu điện di Hb có thể thấy Hb Bart’s (khoảng 2-5%).

α Thai thể ẩn: chỉ mất một gen α.

Không có triệu chứng lâm sàng, nếu xét nghiệm điện di Hb lúc trẻ mới sinh có thể thấy Hb Bart’s khoảng 1-2%.

β thalassemia

Là bệnh gây ra do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β globin.

Cơ chế phân tử và sinh bệnh

Có rất nhiều khuyết tật ở gen β gây β Thai. Các đột biến chủ yếu là thay thế hay mất một vài gốc base, làm ảnh hưởng đến quá trình sao chép ARN, chín ARN và dịch mã.

Các đột biến ở vùng khởi động làm giảm tốc độ sao chép, gây β+ Thal.

Đột biên ở một số bộ ba mã hoá (codon) làm thành mã chấm hết, không tạo được ARNm đầy đủ gây β° Thal.

Các đột biến ở đoạn đầu sao chép hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình sao chép ARNm, gây giảm tốic độ tổng hợp chuỗi β đó là β+ Thal.

Các đột biến ở vùng intron làm chậm quá trình chín của ARNm gây β+ Thai

Chuỗi β giảm hoặc không được tổng hợp sẽ làm cơ thể tăng cường tổng hợp chuỗi khác để bù:

Tổng hợp chuỗi δ, tạo α2δ2 đó là Hb A2.

Tổng hợp chuỗi γ, tạo α2γ2 đó là Hb F.

Các chuỗi α thừa ra lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và có các hậu quả bệnh lý.

Biểu hiện lâm sàng (các thể lâm sàng)

Tùy theo mức độ tổn thương của gen β (β° và các mức độ β+ Thal).

Tùy theo tổ hợp gen: (đồng hợp tử hay dị hợp tử) mà có các biểu hiện lâm sàng khác nhau.

Thể β thalassemia nặng (thiếu máu Cooley)

Là thể gây ra do đồng hợp tử β Thal.

Lâm sàng: biểu hiện rất sớm khi trẻ mới sinh được vài tháng đến vài tuổi (lúc mà đáng ra gen β hoạt động thay gen γ) thể hiện vàng da, gan có thể to, X quang xương có hình chân tóc, thiếu máu nặng.

Xét nghiệm:

+ Huyết đồ: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, có mảnh hồng cầu, huyết sắc tố giảm nặng, hồng cầu biến dạng, tăng hồng cầu lưới.

+ Điện di Hb: HbA giảm hoặc không có, Hb A2 tăng (8-9%), Hb F tăng cao (20 - 99%).

Các kiểu gen: β°/β°; β°/β+; β+/β+.

Thể β Thal trung gian

Thường có biểu hiện thiếu máu muộn hơn thể nặng và bệnh cảnh lâm sàng nhẹ hơn, triệu chứng chính là thiếu máu.

Xét nghiệm:

Huyết đồ: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, biên dạng, có hình răng cưa, tăng hồng cầu lưối.

Điện di HST: Hb A giảm, Hb A2 tăng (có thể đến 10%); Hb F tăng có thể

90 - 99%.

Kiểu tổ hợp gen β°/β; β+/β+; β+/β0; β7(αβ°).

Thể nhẹ

Biểu hiện nhẹ hoặc không có dấu hiệu lâm sàng.

Xét nghiệm:

Huyết học: tăng số lượng hồng cầu, hồng cầu nhỏ, nhược sắc.

Kiểu gen: β7β; β°/β; β+/β+.

Bài viết cùng chuyên mục

Dị ứng miễn dịch liên quan đến huyết học truyền máu

Các phản ứng dị ứng miễn dịch trong huyết học và truyền máu thường do các thành phần gây dị ứng của bạch cầu, tiểu cầu hoặc do tự kháng thể chống lại tự kháng nguyên trên bề mặt hồng cầu, bạch cầu hoặc tiểu cầu.

Phân loại và chẩn đoán hội chứng tăng sinh Lympho mạn ác tính

Xét nghiệm miễn dịch: CD3, CD4, CD34, CD19, CD20, Xét nghiệm tế bào di truyền: biến đổi nhiễm sắc thể, Xét nghiệm kháng nguyên gây ung thư.

Lịch sử phát triển truyền máu thế giới

Công trình khoa học có giá trị nhất, lợi ích nhất trong truyền máu là sự phát minh ra các kháng nguyên hệ hồng cầu và nhóm máu của Karl Landsteiner.

Bổ thể trong huyết học truyền máu

C8, C9 hai thành phần cuối cùng bị hoạt hoá sẽ tạo ra các lỗ thủng làm thay đổi tính thấm màng tế bào, làm tế bào trương to và chết.

Đặc điểm và chức năng của các cytokin

IL6 được sản xuất từ nhiều tế bào khác nhau: Tế bào T và B đã hoạt hoá, monocyt, tế bào nội mạc, tế bào gan, tế bào B bị nhiễm EBV, tế bào xơ non.

Tai biến do truyền máu và cách xử trí

Dự phòng với những người có cơ địa dị ứng và có nổi mề đay nhiều lần cần loại bỏ huyết tương khi truyền máu để loại trừ các dị nguyên hòa tan.

Kháng nguyên kháng thể trong huyết học truyền máu

Kháng nguyên không hoàn toàn là kháng nguyên chỉ có phần đặc hiệu mà không có phần mang tính kháng nguyên, nếu có một mình, chúng không gây đáp ứng miễn dịch.

Lâm sàng và xét nghiệm thiếu máu tan máu

Thay đổi cấu trúc xương do tủy xương tăng cường hoạt động, thường chỉ gặp ở trẻ em, đang lúc tuổi phát triển. Hố tủy xương giãn rộng, xương sọ có hình bàn chải.

Đa u tủy xương (Multiple Myeloma)

Bệnh với các biểu hiện bệnh lý: khuyết và loãng xương, giảm sinh tủy, tăng tương bào tại tủy xương, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, giảm chức năng thận hoặc suy thận.

Đảm bảo chất lượng trong xét nghiệm huyết học truyền máu

Công tác truyền máu được đảm bảo chất lượng có nghĩa là máu và thành phẩm truyền cho bệnh nhân đáp ứng tốt nhất nhu cầu điều trị và hạn chế đến mức thấp nhất các kết quả không mong muốn.

Đa hồng cầu nguyên phát (polycythaemia vera)

Sinh thiết tủy xương. tủy giàu tế bào, tăng sinh ba dòng tế bào đặc biệt là tăng sinh và loạn sản dòng mẫu tiểu cầu, đôi khi kèm theo xơ hoá tủy.

Lơ xê mi kinh dòng hạt

Lơ xê mi kinh dòng hạt là một bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt.

Tăng đông và huyết khối

Một số tác giả gọi tăng đông là tình trạng tiền huyết khối. Tuy nhiên cần lưu ý răng huyêt khối thường ít khi do một nguyên nhân đơn độc gây nên mà thường là hậu quả của sự kết hợp của một số những rối loạn và yếu tố nguy cơ.

Các cytokin và điều hòa tạo máu

Các cytokin có tác dụng điều hoà hoạt động và phát triển tế bào đích, do đó chúng đang được sử dụng trên lâm sàng để điều trị bệnh nhất là bệnh suy giảm miễn dịch.

Các tiến bộ về huyết học truyền máu

Gây nhiều phản ứng khi truyền máu do có các chất trung gian và hậu quả sau truyền máu do kháng nguyên HLA và HPA.

Miễn dịch cơ bản trong huyết học truyền máu

Miễn dịch không đặc hiệu là miễn dịch không do phản ứng kháng nguyên- kháng thể như hiện tượng thực bào của bạch cầu, các dịch tiết của mắt, đường tiêu hoá.

Cơ chế đông máu cầm máu và các xét nghiệm thăm dò

Sự tiếp xúc của máu với tổ chức dập nát, sẽ phát động quá trình đông máu, chất có trách nhiệm là một lipoprotein gọi là yếu tố tổ chức.

Lơ xê mi kinh dòng lympho - Bệnh tăng sinh Lympho mạn ác tính

Người ta nhận thấy lơ xê mi kinh dòng lympho có nhiều ở châu Au và Mỹ, ít gặp hơn ở châu Á, Ở Mỹ có thể gặp với tỷ lệ cao 2 đến 3 người trên 100.000 dân

Miễn dịch trung gian tế bào (cellular mediated immunity)

Các tế bào của các tổ chức và cơ quan bình thường có trên bề mặt kháng nguyên hệ HLA. Đó là những kháng nguyên gây đáp ứng miễn dịch tế bào.

Hệ nhóm máu ABO, Rh, các hệ khác và an toàn truyền máu

Các kháng nguyên nhóm máu, là các sản phẩm protein trên màng hồng cầu, mà quá trình tổng hợp, những protein này được mã hóa.

Phân loại và chẩn đoán suy tủy

Dịch hút tuỷ xương: tuỷ đồ, tương tự như máu ngoại vi, số lượng tế bào tuỷ giảm, Sinh thiết tuỷ nghèo tế bào, tổ chức mỡ lấn át (mỡ hoá tuỷ), xơ hoá, thâm nhiễm lympho.

Cấu trúc và chức năng huyết sắc tố (Hb)

Huyết sắc tố còn gọi là hemoglobin (Hb) là một protein phức có chứa Fe++, làm nhiệm vụ vận chuyển oxy từ phổi đến tổ chức và vận chuyển CO2, từ tổ chức về phổi, Hb ở trong hồng cầu và chiếm 33% trọng lượng hồng cầu.

Điều hòa quá trình sinh máu

Ngược lại với các yếu tố phát triển, các yếu tố ức chế sinh máu có thể can thiệp vào một hoặc nhiều khâu khác nhau, một hay nhiều dòng tế bào, hạn chế quá trình tăng sinh, biệt hoá và hoặc chức năng của tế bào.

Các bệnh truyền nhiễm qua đường truyền máu và an toàn truyền máu

HIV có tỷ lệ biến dị khá lớn, trong quá trình sao chép nếu có sự thay đổi một ví trí nào đó của các nucleotid là có thể tạo ra một virus mới khác với virus nguyên bản. Các virus mới sẽ ẩn náu trong các tế bào của cơ thể và trở thành kháng thuốc.

Hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic syndrome)

Có một số yếu tố được coi là yếu tố thuận lợi tham gia vào qúa trình sinh bệnh như tia xạ, hóa chất nhóm benzen, thuôc nhóm alkylan, virus.