Thalassemia (thiếu hụt chuỗi globin)

2015-08-06 04:13 PM

Bình thường gen α nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 16, mỗi nhiễm sắc thể có hai gen α như vậy một cơ thể bình thường có bốn gen α.

Biên tập viên: Trần Tiến Phong

Đánh giá: Trần Trà My, Trần Phương Phương

Định nghĩa

Là bệnh thiếu máu tan máu di truyền gây ra do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin.

Phân loại

Bình thường phân tử huyết sắc tố là α2 β2, có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và chuỗi β. Quá trình tổng hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý. Nếu tổng hợp thiếu hoặc không tổng hợp được chuỗi α sẽ gây bệnh α thalassemia. Nếu tổng hợp chuỗi β bị hạn chế hay ngừng hẳn sẽ gây bệnh β thalassemia.

α thalassemia

Như đã trình bày ở phần huyết sắc tố, các gen α nằm trên nhiễm sắc thể 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng hợp được chuỗi gọi là α ° (còn gọi (α1 thalassemia), nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi a với số lượng ít thì được gọi là α+ (còn gọi α2 thalassemia). Do đó có thể có các kiểu tổ hợp ở người thalassemia.

Đồng hợp tử: α°/ α° Thal.

Đồng hợp tử: α+/ α°+ Thal.

Dị hợp tử α°: α°/α Thal.

Dị hợp tử α+: α+/ α Thal.

Dị hợp tử α°, α+: α° / α+Thal.

β thalassemia

Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 11 cùng các gen δ, γ, ε. Nếu nhiễm sắc thể (nhiễm sắc thể) tổn thương mất hoàn toàn khả năng chỉ đạo tổng hợp chuỗi p gọi là β°.

Nếu gen p tổn thương làm giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gọi là β +. Như vậy các kiểu tổ hợp:

Đồng hợp tử β° Thal: β°/ β°.

Dị hợp tử p° Thal: β°/ β.

Đồng hợp tử β +Thal: β+/ β+.

Dị hợp tử β+ Thal: β+/ β.

Dị hợp tử β°/ β +Thal: β°/ β+.

γ, δ thalassemia.

Không tổng hợp được chuỗi γ và δ: ít có ý nghĩa lâm sàng.

Phân bố địa lý

β Thal: Phân bố từ Địa Trung Hải, châu Phi qua Nam Ấn đến châu Á và Đông Nam Á, ở Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh cao ở dân tộc ít người theo mức giảm dần từ vùng Bắc đến Trung đến Nam.

Α Thal: Gặp nhiều ở châu Á, nhất là Đông Nam Á. ở Việt Nam: tỷ lệ mắc bệnh cao ở dân tộc ít người theo thứ tự các vùng Trung - Nam - Bắc.

 

Cơ chế hình thành triệu chứng lâm sàng trong thalassemia 

 

Sơ đồ. Cơ chế hình thành triệu chứng lâm sàng trong thalassemia

Cơ chế hình thành các biểu hiện lâm sàng

Khi gen globin bị tổn thương, chuỗi globin đó không được tổng hợp hay tổng hợp bị giảm nên thiếu huyết sắc tố gây thiếu máu. Nhưng căn nguyên gây bệnh chính là thừa tương đối chuỗi tương ứng. Các chuỗi globin thừa này sẽ trùng hợp tạo nên các thể vùi huyết sắc tố. Những thể vùi này không có tác dụng vận chuyển oxy và gắn lên màng hồng cầu làm thay đổi tính thấm, tính mềm dẻo của màng hồng cầu làm hồng cầu dễ vỡ. Hồng cầu vỡ gây thiếu máu và các biểu hiện lâm sàng.

α thalassemia

Là bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α.

Cơ chế phân tử và sinh bệnh

Bình thường gen α nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 16, mỗi nhiễm sắc thể có hai gen α như vậy một cơ thể bình thường có bốn gen α.

α Thal do mất đoạn nhiễm sắc thể.

Tổn thương mất đoạn nhiễm sắc thể có thể mất một hoặc hai gen.

Trường hợp mất một gen còn gen kia vẫn hoạt động, đó là α Thal 2, còn gọi α+ thalassemia (α + Thal).

Trường hợp mất cả hai gen là α Thai I còn gọi là α° Thal.

α Thal không phải do mất đoạn nhiễm sắc thể.

Có nhiều đột biến điểm: thay thế, thểm hoặc mất một vài base nitơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi a. Ví dụ, đột biến điểm ở codon (bộ ba) kết thúc từ TAA thành CAA, vì đột biến đó mà quá trình sao chép không dừng lại ở chỗ đáng dừng mà kéo dài, tạo ARNm không bền vững nên quá trình tổng hợp chuỗi α bị giảm hẳn (α Thal 2 hay α+ Thal).

Như vậy tùy theo số gen α bị mất mà tạo nên các tình trạng bệnh lý.

Biểu hiện lâm sàng

Như đã trình bày trên, có nhiều mức độ tổn thương các gen α (từ mất 1 đến mất 4 gen α). Do đó khả năng tổng hợp chuỗi a cũng giảm tùy theo các kiểu tổ hợp gen. Từ đó các bệnh cảnh lâm sàng có khác nhau. Các dạng thể hiện lâm sàng là:

Huyết sắc tố Bart’s (bệnh phù thai)

Cấu tạo phân tử là γ4:

Đây là dạng thalassemia nặng nhất, 100% chết trước hoặc ngay sau khi đẻ. Biểu hiện là thai phù, vàng da và thiếu máu, gan to, rau to và mủn, mẹ thường bị ngộ độc thai nghén khi mang thai. Xét nghiệm điện di huyết sắc tố thấy thành phần huyết sắc tố chủ yếu là Hb Bart’s.

Do ở bào thai bình thường huyết sắc tố chủ yếu là Hb F gồm 2 chuỗi α và 2 chuỗi γ. Khi mất cả 4 gen α cơ thể không tổng hợp được chuỗi α nên 4 chuỗi γ trùng hợp (γ4 tạo Hb Bart’s. Huyết sắc tố Bart’s có ái lực cao với oxy nên không thể nhả oxy cho tổ chức do vậy gây thiếu oxy và tử vong.

Bệnh được phát hiện khi thấy thai phù, chết lúc đẻ hoặc sẩy, nhất là vùng Đông Nam Á.

Các kiểu tổ hợp gen trong α thalassemia 

Hình. Các kiểu tổ hợp gen trong α thalassemia

Bệnh Hb H

Chỉ còn 1 gen α hoạt động (do mất đoạn hoặc đột biến làm ngừng tổng hợp ở 3 gen). Biểu hiện tan máu nhẹ có thể xuất hiện khi mới sinh (ít gặp), thường nhất là có các cơn tan máu nặng lên khi có đợt nhiễm trùng, xét nghiệm thấy hồng cầu nhỏ, nhược sắc, có thể Heinz (thể vùi).

Điện di huyết sắc tố có: Hb A, Hb H (khi mới sinh có Hb Bart’s).

α Thai thể nhẹ: mất hai gen α

Thường không có biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm có thể thấy hồng cầu nhỏ, lúc mới sinh nếu điện di Hb có thể thấy Hb Bart’s (khoảng 2-5%).

α Thai thể ẩn: chỉ mất một gen α.

Không có triệu chứng lâm sàng, nếu xét nghiệm điện di Hb lúc trẻ mới sinh có thể thấy Hb Bart’s khoảng 1-2%.

β thalassemia

Là bệnh gây ra do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β globin.

Cơ chế phân tử và sinh bệnh

Có rất nhiều khuyết tật ở gen β gây β Thai. Các đột biến chủ yếu là thay thế hay mất một vài gốc base, làm ảnh hưởng đến quá trình sao chép ARN, chín ARN và dịch mã.

Các đột biến ở vùng khởi động làm giảm tốc độ sao chép, gây β+ Thal.

Đột biên ở một số bộ ba mã hoá (codon) làm thành mã chấm hết, không tạo được ARNm đầy đủ gây β° Thal.

Các đột biến ở đoạn đầu sao chép hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình sao chép ARNm, gây giảm tốic độ tổng hợp chuỗi β đó là β+ Thal.

Các đột biến ở vùng intron làm chậm quá trình chín của ARNm gây β+ Thai

Chuỗi β giảm hoặc không được tổng hợp sẽ làm cơ thể tăng cường tổng hợp chuỗi khác để bù:

Tổng hợp chuỗi δ, tạo α2δ2 đó là Hb A2.

Tổng hợp chuỗi γ, tạo α2γ2 đó là Hb F.

Các chuỗi α thừa ra lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và có các hậu quả bệnh lý.

Biểu hiện lâm sàng (các thể lâm sàng)

Tùy theo mức độ tổn thương của gen β (β° và các mức độ β+ Thal).

Tùy theo tổ hợp gen: (đồng hợp tử hay dị hợp tử) mà có các biểu hiện lâm sàng khác nhau.

Thể β thalassemia nặng (thiếu máu Cooley)

Là thể gây ra do đồng hợp tử β Thal.

Lâm sàng: biểu hiện rất sớm khi trẻ mới sinh được vài tháng đến vài tuổi (lúc mà đáng ra gen β hoạt động thay gen γ) thể hiện vàng da, gan có thể to, X quang xương có hình chân tóc, thiếu máu nặng.

Xét nghiệm:

+ Huyết đồ: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, có mảnh hồng cầu, huyết sắc tố giảm nặng, hồng cầu biến dạng, tăng hồng cầu lưới.

+ Điện di Hb: HbA giảm hoặc không có, Hb A2 tăng (8-9%), Hb F tăng cao (20 - 99%).

Các kiểu gen: β°/β°; β°/β+; β+/β+.

Thể β Thal trung gian

Thường có biểu hiện thiếu máu muộn hơn thể nặng và bệnh cảnh lâm sàng nhẹ hơn, triệu chứng chính là thiếu máu.

Xét nghiệm:

Huyết đồ: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, biên dạng, có hình răng cưa, tăng hồng cầu lưối.

Điện di HST: Hb A giảm, Hb A2 tăng (có thể đến 10%); Hb F tăng có thể

90 - 99%.

Kiểu tổ hợp gen β°/β; β+/β+; β+/β0; β7(αβ°).

Thể nhẹ

Biểu hiện nhẹ hoặc không có dấu hiệu lâm sàng.

Xét nghiệm:

Huyết học: tăng số lượng hồng cầu, hồng cầu nhỏ, nhược sắc.

Kiểu gen: β7β; β°/β; β+/β+.

Bài viết cùng chuyên mục

Nguồn gốc phát triển, cấu trúc và chức năng của tiểu cầu

Bình thường tiểu cầu không dính vào thành mạch, có lẽ do một chất có tác dụng ức chế dính của tiểu cầu - chất đó có thể là prostaglandin. Tuy nhiên khi có đứt mạch máu thì lập tức tiểu cầu được hoạt hóa và dính vào nơi tổn thương.

Phân loại và chẩn đoán Lơxêmi cấp

Tuỷ đồ, tế bào tăng sinh bất thường, tế bào blast trên 30 phần trăm trong số tế bào có nhân, Sinh thiết, tuỷ tràn ngập tế bào blast, các dòng khác bị chèn ép tổ chức tuỷ bị lấn át.

Thiếu máu tan máu miễn dịch

Hiệu giá kháng thể miễn dịch rất thay đổi tăng lên rõ rệt ở môi trường albumin, còn hiệu giá kháng thể tự nhiên tăng lên rõ rệt ở môi trường muối.

Lơ xê mi kinh dòng hạt

Lơ xê mi kinh dòng hạt là một bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt.

Bất thường vật chất di truyền và bệnh máu

Có thể phân chia bất thường vật chất di truyền theo nguyên nhân bẩm sinh hay măc phải, hoặc phân chia theo mức độ tổn thương: bất thường mức độ nhiễm sắc thể và mức độ gen.

Nguyên tắc và các bước thực hiện truyền máu lâm sàng

Nguyên tắc chỉ định truyền chế phẩm máu hiện nay trên thế giới, và ở Việt Nam, là chỉ định truyền máu hợp lý, trên cơ sở các biểu hiện lâm sàng, và xét nghiệm.

Các chế phẩm máu và sử dụng lâm sàng

Truyền máu ở trẻ sơ sinh mất máu cấp nên sử dụng máu toàn phần bảo quản dưới 5 ngày để tránh những nguy cơ rối loạn điện giải, rối loạn chuyển hóa do máu bảo quản dài ngày và đảm bảo tốt chức năng vận chuyển oxy của hồng cầu truyền vào.

Bạch cầu, cytokin, chất trung gian và gốc tự do trong máu bảo quản

Trước hêt, do xuất hiện một số men bạch cầu làm pH máu bảo quản giảm, pH giảm gây nhiều bất lợi trong đó có một bất lợi đáng chú ý là tạo điều kiện hình thành các gốc tự do có nhiều tác hại.

Chuyển hóa trong các tế bào máu

Khi thiếu ATP bơm natri không hoạt động do đó Na+ và nước chỉ có vào mà không có ra, làm cho hồng cầu trương to và vỡ.

Phân loại thiếu máu tan máu và điều trị

Tổn thương bơm natri vào màng hồng cầu, có gặp ở châu Âu nhưng ít. Men PK giảm độ 50% ở trường hợp dị hợp tử, không biểu hiện lâm sàng. Men PK giảm dưới 50% ở trưòng hợp đồng hợp tử nặng.

Bổ thể trong huyết học truyền máu

C8, C9 hai thành phần cuối cùng bị hoạt hoá sẽ tạo ra các lỗ thủng làm thay đổi tính thấm màng tế bào, làm tế bào trương to và chết.

Những tiêu chuẩn cho máu an toàn

Đốì với nam không nên cho quá 4 lần trong một năm. Đối với nữ không nên cho quá 3 lần trong 1 năm. Đối với cho huyết tương, cho tiểu cầu thời gian quy định khác.

Hội chứng mất sợi huyết (Đông máu rải rác trong lòng mạch)

Phần lớn các tác giả cho rằng đông máu rải rác có thể sinh ra tiêu sợi huyết phản ứng, thứ phát và nhấn mạnh rằng hai cơ chế này có thể song song tồn tại với tỷ lệ khác nhau.

Các tiến bộ và hiệu quả truyền máu ở Việt Nam

Truyền máu phát triển ở hầu hết ở các bệnh viện trung ương, và bệnh viện tỉnh, truyền máu toàn phần chưa có chương trình quốc gia về an toàn truyền máu.

Huyết sắc tố bất thường (tổng hợp chuỗi globin bất thường)

Tùy theo sự thay đổi mà có các biểu hiện khác nhau, rất nhiều loại thay đổi được phát hiện, Tên các huyết sắc tố bất thường được đặt theo địa dư phát hiện nhưng có tên thông nhất.

Bệnh Hemophilia

Bệnh hemophilia là bệnh dễ chảy máu (máu khó đông) do thiếu (hay bất thường) các yếu tố tạo thành thromboplastin nội sinh đó là các yếu tố VIII, IX hay XI .

Cấu trúc kháng nguyên bạch cầu (hệ HLA)

Các loci lại có nhiều Allel (gen). Cho tới nay người ta đã biết khoảng 160 gen, các gen này tạo được kháng thể đặc hiệu để phát hiện. Dự đoán có khoảng 500 gen thuộc hệ HLA. Số gen đã phát hiện ở các locus.

Đa u tủy xương (Multiple Myeloma)

Bệnh với các biểu hiện bệnh lý: khuyết và loãng xương, giảm sinh tủy, tăng tương bào tại tủy xương, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, giảm chức năng thận hoặc suy thận.

Kỹ thuật tế bào và sinh hóa phân tử trong nghiên cứu bệnh máu

Sử dụng các men hạn chế cắt ADN tại các vị trí đặc hiệu, sau đó điện di và so sánh độ dài của đoạn ADN giữa hai vị trí cắt, Kỹ thuật này có thể giúp phát hiện các thểm đoạn, mất đoạn gen hay phát hiện đột biến điểm tại vị trí men bình thường chọn cắt.

Các cytokin và điều hòa tạo máu

Các cytokin có tác dụng điều hoà hoạt động và phát triển tế bào đích, do đó chúng đang được sử dụng trên lâm sàng để điều trị bệnh nhất là bệnh suy giảm miễn dịch.

Quá trình tăng sinh và biệt hóa các tế bào máu

Một tiền nguyên hồng cầu sinh ra hai nguyên hồng cầu ưa base I (erythroblast basophil) và thành bôn nguyên hồng cầu ưa base II. Tuy nhiên dưới kính hiển vi quang học, không thể phân biệt được nguyên hồng cầu ưa base I và nguyên hồng cầu ưa base II.

Phân loại bệnh lý tế bào nguồn sinh máu và bệnh máu

Tuy phân làm hai nhóm, nhưng cả hai liên quan và gắn bó với nhau rất chặt chẽ như bệnh lý của tuỷ xương lại được phản ánh ở máu ngoại vi và số lượng và hình ảnh máu ngoại vi cũng phản ánh bệnh lý của tuỷ xương.

Miễn dịch cơ bản trong huyết học truyền máu

Miễn dịch không đặc hiệu là miễn dịch không do phản ứng kháng nguyên- kháng thể như hiện tượng thực bào của bạch cầu, các dịch tiết của mắt, đường tiêu hoá.

Đa hồng cầu nguyên phát (polycythaemia vera)

Sinh thiết tủy xương. tủy giàu tế bào, tăng sinh ba dòng tế bào đặc biệt là tăng sinh và loạn sản dòng mẫu tiểu cầu, đôi khi kèm theo xơ hoá tủy.

Phân loại và chẩn đoán hội chứng tăng sinh Lympho mạn ác tính

Xét nghiệm miễn dịch: CD3, CD4, CD34, CD19, CD20, Xét nghiệm tế bào di truyền: biến đổi nhiễm sắc thể, Xét nghiệm kháng nguyên gây ung thư.