Gardasil: vắc xin chống vi rút Papilloma ở người (HPV)

Thành phần

Gardasil là chế phẩm dịch treo vô khuẩndùng đường tiêm bắp. Mỗi liều 0,5 mL chứa khoảng 20 mcg protein L1 HPV týp 6;40 mcg protein L1 týp 11; 40 mcg protein L1 HPV týp 16 và 20 mcg protein L1 týp18.

Mỗi liều 0,5 mL vắc-xin chứa khoảng 225 mcg nhôm (dưới dạng hydroxyphosphate sulfate nhôm vô định hình); 9,56 mg natrichloride; 0,78 mg L-histidine, 50 mg polysorbate 80; 35 mcg natri borate vànước để tiêm. Sản phẩm này không chứa chất bảo quản hay kháng sinh.

Chỉ định

Gardasil là vắc-xin dùng phòng ngừa ungthư, tiền ung thư hoặc các tổn thương loạn sản, mụn cóc sinh dục và bị nhiễmgây nên bởi các týp vi rút Papilloma ở người (HPV) mục tiêu của vắc-xin này.

Gardasil được dùng để ngăn ngừa các bệnhgây nên bởi HPV týp 16 và 18 sau đây:

Ung thư cổ tử cung, âm hộ và âm đạo

Ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung tại chỗ(AIS)

Tân sinh nội biểu mô cổ tử cung (CIN) độ 2và độ 3

Tân sinh nội biểu mô âm hộ (VIN) độ 2 và độ3

Tân sinh nội biểu mô âm đạo (VaIN) độ 2 vàđộ 3

Gardasil còn dùng ngăn ngừa các bệnh gâynên bởi HPV týp 6, 11, 16 và 18 sau đây:

Tân sinh nội biểu mô cổ tử cung (CIN) độ 1

Mụn cóc sinh dục (sùi mào gà condyloma)

Tân sinh nội biểu mô âm hộ (VIN) độ 1 vàtân sinh nội biểu mô âm đạo (VaIN) độ 1

Nhiễm vi rút Papilloma ở người (HPV)

Liều lượng và cách sử dụng

Gardasil được khuyến cáo dùng cho trẻ em vàvị thành niên trong độ tuổi 9-17 và phụ nữ trong độ tuổi 18-26.

Liều lượng

Gardasil dùng tiêm bắp với 3 liều 0,5 mLcách nhau theo lịch tiêm như sau:

Liều tiêm đầu tiên: vào ngày đã chọn Liềuthứ hai: 2 tháng sau liều đầu tiên Liều thứ ba: 6 tháng sau liều đầu tiên

Nên tuân thủ lịch tiêm chủng 0, 2 và 6tháng như trên. Tuy nhiên các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quảở cácđối tượng được tiêm chủng tất cả 3 liều trong khoảng thời gian 1 năm. Khi cầnđiều chỉnh lịch tiêm, liều thứ hai nên dùng ít nhất 1 tháng sau liều đầu tiên,và liều thứ ba nên dùng ít nhất 3 tháng sau liều thứ hai.

Cách dùng

Cần tiêm bắp Gardasil vào vùng cơ delta củaphần trên cánh tay hoặc vào vùng trước-bên của phía trên đùi.

Không được tiêm Gardasil vào mạch máu. Chưanghiên cứu cách tiêm dưới da và trong da, vì vậy không khuyến cáo các đườngdùng này.

Ống tiêm chứa sẵn vắc-xin chỉ để dùng mộtlần và không được sử dụng cho người khác. Khi sử dụng loại lọ đơn liều, cầndùng ống tiêm và kim tiêm vô khuẩn riêng biệt cho từng người được tiêm.

Vắc-xin chỉ được dùng nguyên dạng, khôngcần phải hoàn nguyên hoặc pha loãng. Nên dùng đầy đủ liều đã khuyến cáo củavắc-xin.

Lắc kỹ lọ trước khi sử dụng. Cần lắc kỹngay trước khi tiêm để giữ được dạng dịch treo của vắc-xin.

Sau khi lắc kỹ, Gardasil sẽ là dịch đục màutrắng. Các sản phẩm tiêm cần được kiểm tra bằng mắt thường để phát hiện nếu códấu hiệu lạ hoặc đổi màu trước khi tiêm. Hủy bỏ sản phẩm có dấu hiệu lạ hoặcbiến màu.

Cách sử dụng lọ thuốc tiêm đơn liều Lấy 0,5mL liều vắc-xin từ lọ vắc-xin đơn liều, bằng cách dùng ống tiêm và kim tiêm vôkhuẩn không chứa chất bảo quản, thuốc sát khuẩn và chất tẩy rửa. Khi đã mở lọvắc-xin, cần lấy vắc­xin để tiêm ngay, và hủy bỏ lọ vắc-xin.

Cách sử dụng ống tiêm chứa sẵn vắc-xin Tiêmbắp tất cả lượng vắc-xin chứa trong ống tiêm.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với hoạt chất và với mọi thànhphần của vắc-xin. Không được sử dụng các liều Gardasil tiếp theo nếu gặp cáctriệu chứng quá mẫn cảm sau khi tiêm bất kỳ mũi Gardasil nào.

Thận trọng

Thận trọng chung

Cũng như với mọi vắc-xin, tiêm chủng Gardasil không bảo vệ cho tất cả những người được tiêm.

Vắc-xin này không được dự định để điều trịcác mụn cóc đường sinh dục, ung thư cổ tử cung, âm hộ hoặc âm đạo đang pháttriển; tân sinh nội biểu mô cổ tử cung, âm hộ hoặc âm đạo (CIN, VIN hoặc VaIN).

Vắc-xin này không bảo vệ chống các bệnhkhông phải do HPV gây ra.

Cũng như mọi vắc-xin dùng đường tiêm, cầnchuẩn bị sẵn các phương tiện điều trị thích hợp đề phòng trường hợp có các phảnứng phản vệ (tuy hiếm) xảy ra sau khi dùng vắc-xin.

Quyết định tiêm hoặc hoãn tiêm do đang sốthoặc vừa bị sốt tùy thuộc nhiều vào độ nghiêm trọng của các triệu chứng vànguyên nhân của các triệu chứng đó. Sốt nhẹ và nhiễm khuẩn nhẹ đường hô hấptrên thường không phải chống chỉ định tiêm chủng.

Những người đáp ứng miễn dịch kém hoặc sửdụng liệu pháp ức chế miễn dịch, có khiếm khuyết gene, nhiễm HIV hoặc do cácnguyên nhân khác, có thể suy giảm đáp ứng kháng thể với sự tạo miễn dịch chủ động.

Cần thận trọng khi dùng vắc-xin này chongười suy giảm tiểu cầu hoặc có bất kỳ rối loạn nào về đông máu vì có thể gặpxuất huyết sau khi tiêm bắp cho những đối tượng này.

Mang thai

Nghiên cứu trên động vật không cho thấy cógây tổn hại trực tiếp hoặc gián tiếp khi mang thai, hoặc cho sự phát triển củaphôi/thai, cho sự sinh đẻ hoặc cho sự phát triển của trẻ sơ sinh. Gardasil làmtăng đáp ứng kháng thể đặc hiệu chống HPV týp 6, 11, 16 và 18 ở chuột cống cáicó chửa sau một hoặc nhiều lần tiêm bắp. Các kháng thể chống tất cả 4 týp HPVđều được truyền sang chuột con trong thời kỳ chuột mẹ có chửa và có thể cả khichuột bú mẹ.

Tuy nhiên, chưa có các nghiên cứu đầy đủ vàcó đối chứng ở người mẹ mang thai. Vì những nghiên cứu về sự sinh sản trên độngvật không phải bao giờ cũng tiên đoán được cho đáp ứng ở người, nên cần tránhcó thai trong thời kỳ tiêm chủng với Gardasil.

Trong các nghiên cứu trên lâm sàng, phụ nữđược làm xét nghiệm nước tiểu thử thai trước khi dùng mỗi liều Gardasil. Phụ nữnào phát hiện thấy có thai trước khi tiêm xong 3 liều Gardasil cần được hướngdẫn để hoãn lịch tiêm lại nếu quyết định có thai. Những liệu trình không chuẩnnhư vậy sau khi tiêm mũi 3 vẫn cho kết quảđáp ứng chống HPV 6, HPV 11, HPV 16và HPV 18 tương đương với những quan sát ở phụ nữđã dùng chế độ tiêm chủngchuẩn ở các tháng 0, 2 và 6.

Trong các thử nghiệm lâm sàng đã có báo cáo 2266 phụ nữ (1115 người dùng vắc-xin và 1151 người dùng giả dược) mang thai ít nhất một lần. Nói chung, tỷ lệ mang thai có kèm theo hậu quả có hại là tương đương giữa những người dùng Gardasil với những người dùng giả dược.

Đã tiến hành những phân tích sâu hơn để đánh giá các trường hợp ước chừng bắt đầu mang thai trong vòng 30 ngày hoặc sau 30 ngày từ khi dùng một liều Gardasil hoặc giả dược. Trong số các trường hợp bắt đầu có thai ước chừng trong vòng 30 ngày tính từ ngày tiêm chủng, có gặp 5 trường hợp bất thường bẩm sinh ở nhóm dùng Gardasil so với không có trường hợp nào bất thường bẩm sinh ở nhóm dùng giả dược. Tuy nhiên, trong số những người bắt đầu có thai từ 30 ngày trở lên sau ngày tiêm chủng có 10 trường hợp bất thường bẩm sinh ở nhóm dùng Gardasil so với 16 trường hợp ở nhóm dùng giả dược. Những loại bất thường được quan sát thấy này phù hợp với những bất thường chung nhận thấy ở phụ nữ mang thai trong độ tuổi 16-26 bất kể thời điểm mang thai so với lúc tiêm chủng.

Như vậy chưa có bằng chứng là sử dụng Gardasil có tác dụng có hại tới khả năng sinh sản, tới thời kỳ mang thai hoặcgây hậu quả đối với trẻ nhỏ.

Cho con bú

Chưa rõ các kháng nguyên của vắc-xin và cáckháng thể được gây cảm ứng bởi vắc-xin có bài tiết qua sữa hay không.

Có thể dùng Gardasil cho phụ nữ trong thờikỳ cho con bú.

Tổng cộng 995 bà mẹ cho con bú dùng Gardasil hoặc giả dược trong thời kỳ tiêm chủng đã được tham gia thử nghiệm lâm sàng. Trong các nghiên cứu đó, tỷ lệ các phản ứng có hại ở mẹ và ở đứa con búmẹ là tương đương giữa các nhóm tiêm chủng. Thêm vào đó, khả năng sinh miễn dịch của vắc-xin là tương đương giữa các bà mẹ cho con bú với các phụ nữ không nuôi con bú trong thời kỳ tiêm chủng.

Sử dụng ở trẻ em

Chưa đánh giá được độ an toàn và hiệu lựccủa Gardasil ở trẻ em dưới 9 năm tuổi.

Sử dụng ở người cao tuổi

Chưa đánh giá được độ an toàn và hiệu lực của Gardasil ở người lớn trên 26 tuổi.

Các đối tượng đặc biệt khác

Chưa đánh giá được đầy đủ về tính an toàn,khả năng sinh miễn dịch vàhiệu lực của Gardasil ở người bệnh nhiễm HIV.

Tương tác thuốc

Sử dụng với các vắc-xin khác

Những kết quả từ các nghiên cứu lâm sàngcho thấy Gardasil có thể dùng cùng (tiêm vào các nơi khác nhau) với vắc-xinviêm gan B (tái tổ hợp).

Sử dụng với các thuốc thông thường khác

Trong các nghiên cứu lâm sàng, có 11,9% người dùng thuốc giảm đau; 9,5% dùng thuốc kháng viêm; 6,9% dùng kháng sinh và 4,3% dùng chế phẩm vitamin. Đã thấy hiệu lực, khả năng sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc-xin không bị ảnh hưởng bởi các thuốc trên.

Sử dụng với hormone ngừa thai

Trong các nghiên cứu lâm sàng, 57,5% phụ nữ (từ 16 đến 26 tuổi) dùng Gardasil đã dùng hormone ngừa thai. Sử dụng cáchormone ngừa thai không ảnh hưởng tới các đáp ứng miễn dịch của Gardasil.

Sử dụng với steroid

Trong các nghiên cứu lâm sàng; 1,7% (n=158) có dùng thuốc ức chế miễn dịch dạng hít; 0,6% (n=56) dùng dạng tại chỗ; và 1,0% (n=89) dùng dạng tiêm gần ngay thời gian dùng một liều Gardasil. Những thuốc này không ảnh hưởng tới các đáp ứng miễn dịch của Gardasil. Một số rất ít người trong các nghiên cứu lâm sàng này có dùng steroid và giá trịức chế miễn dịch dường như thấp.

Sử dụng với các thuốc ức chế miễn dịch hệ thống

Chưa có dữ liệu về phối hợp thuốc ức chếmiễn dịch với Gardasil. Đối tượng dùng các thuốc ức chế miễn dịch (liều dùng đường hệ thống của corticosteroid, thuốc kháng chuyển hóa, thuốc alkyl hóa, thuốc độc tế bào) có thể không có đáp ứng tối ưu khi tạo miễn dịch chủ động.

Tác dụng phụ

Trong 5 thử nghiệm lâm sàng (4 thử nghiệmcó đối chứng với giả dược), các đối tượng dùng Gardasil hoặc giả dược vào ngày bắt đầu thử nghiệm và sau đó là khoảng 2 và 6 tháng tiếp theo. Gardasil cho thấy có các biểu hiện tính an toàn thuận lợi khi so sánh với giả dược (có hoặc không chứa nhôm). Một số ít người (0,2%) đã phải ngừng thuốc do tác dụng co hại. Trong mọi thử nghiệm lâm sàng (trừ 1 thử nghiệm), tính an toàn được đánh giá qua phiếu báo cáo tiêm chủng để đánh giá trong vòng 14 ngày sau mỗi lần tiêm Gardasil hoặc giả dược. Có 6160 người (5088 phụ nữ 9-26 tuổi và 1072 nam 9-16 tuổi lúc bắt đầu tham gia thử nghiệm) dùng Gardasil và 4064 người dùng giả dượcđược theo dõi và sử dụng phiếu báo cáo tiêm chủng.

Những tác dụng có hại liên quan tới vắc-xin sau đây gặp ở những người dùng Gardasil với tần số ít nhất là 1,0% và cũng co tần số cao hơn so với khi quan sát nhóm giả dược.

Rất hay gặp (≥1/10); Hay gặp (≥1/100,<1/10); Ít gặp (≥1/1000, <1/100); Hiếm gặp (≥1/10000, <1/1000); Rấthiếm (<1/10000).

Rối loạn chung và phản ứng tại chỗ tiêm: Rất hay gặp: sốt..

Những phản ứng sau đây tại chỗ tiêm ở nhómdùng Gardasil có tần số cao hơn so với ở nhóm dùng nước muối sinh lý làm giảdược: Rất hay gặp: ban đỏ, đau, sưng. Hay gặp: xuất huyết và ngứa.

Những phản ứng sau đây tại chỗ tiêm là rất hay gặp và có tần số cao hơn ở nhóm dùng Gardasil so với ở nhóm dùng giả dượccó chứa nhôm: ban đỏ, đau, sưng.

Phần lớn các phản ứng tại nơi tiêm là ở mức độ nhẹ tới trung bình.

Ngoài ra, rất hiếm gặp phản ứng có hại nghiêm trọng là co thắt phế quản.

Tính an toàn của Gardasil khi dùng cùng với vắc-xin viêm gan B (tái tổ hợp) đã được đánh giá qua một nghiên cứu có đối chứng giả dược. Tần số các phản ứng có hại quan sát được khi dùng chung như vậycũng tương đương với tần số của Gardasil khi dùng riêng rẽ.

Cơ chế tác dụng

Thành phần của Gardasil có protein L1 VLP (virus like particles, mẫu giống vi rút), là những protein tương tự như những virút gây nhiễm tự nhiên. Do những mẫu giống vi rút không chứa DNA của vi rút,chúng không thể gây nhiễm tế bào hay sinh sản.

Qua các nghiên cứu tiền lâm sàng, sự sinh kháng thể kháng vi rút do vắc-xin L1 VLP có kết quả bảo vệ chống lại sự nhiễm bệnh. Tiêm huyết thanh của vật đã được tiêm ngừa vào vật chưa được tiêm ngừa có kết quả chuyển được sự bảo vệ kháng lại HPV cho vật chưa được tiêm ngừa. Những dữ liệu này cho thấy rằng hiệu quả của vắc-xin L1 VLP thông qua trung gian của đáp ứng miễn dịch dịch thể.

Những nghiên cứu lâm sàng

CIN 2/3 và ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (Adenocarcinoma in situ: AIS) là thể trung gian tiền ung thư của carcinôm tế bào gai xâm lấn và carcinôm tuyến xâm lấn cổ tử cung, theo thứ tự. Việc phát hiện và phẫu thuật cắt bỏ chúng đã chứng minh có tác dụng phòng ngừa ung thư xâm lấn (phòng ngừa bậc hai); vì vậy, việc phòng ngừa bậc một qua tiêm ngừa sẽ ngăn ngừa được ung thư xâm lấn.

Không thể sử dụng ung thư cổ tử cung xâmlấn là tiêu chí đánh giá về hiệu quả trong các nghiên cứu vắc-xin HPV vì sự quan trọng của các phương pháp trong phòng ngừa bậc hai. Vì vậy, thể tiền ung thư trung gian, CIN 2 (loạn sản cổ tử cung mức độ trung bình), CIN 3 (loạn sản cổ tử cung mức độ cao bao gồm carcinôm in situ), và AIS là tiêu chí đánh giá thích hợp để chứng minh hiệu quả ngừa ung thư cổ tử cung khi tiêm phòng ngừaHPV.

CIN 3 và AIS được xếp loại là những ung thưcổ tử cung Giai đoạn 0 theo FIGO (Liên đoàn Quốc tế Sản và Phụ khoa -International Federation of Obstetrics and Gynaecology). VIN 2/3 là thể tiềntrung gian của ung thư âm hộ và VaIN 2/3 là thể tiền trung gian của ung thư âmđạo liên quan đến HPV.

Hiệu quả của Gardasil đã được đánh giá trong 4 thử nghiệm lâm sàng Pha II và Pha III theo phương pháp ngẫu nhiên, mù kép, có kiểm soát đối chứng giả dược. Nghiên cứu thứ nhất Pha II đánh giá thành phần HPV 16 của Gardasil (Protocol 005, N = 2391) và nghiên cứu thứ hai đánh giá tất cả thành phần của Gardasil (Protocol 007, N = 551). Các nghiên cứu PhaIII, có tên FUTURE (Females United To Unilaterally Reduce Endo/EctocervicalDisease), đã đánh giá Gardasil trên 5746 (FUTURE I) và 12157 (FUTURE II) đối tượng. Tổng cộng, những nghiên cứu này đã đánh giá 20845 phụ nữ có độ tuổi từ16 đến 26 tại thời điểm thu nhận. Thời gian theo dõi trung bình là 4,0; 3,0;2,4 và 2,0 năm đối với Protocol 005, Protocol 007, FUTURE I, và FUTURE II, theo thứ tự. Đối tượng đã được tiêm vắc-xin hay giả dược vào ngày được thu nhận vàtiếp theo sau đó 2 tháng và 6 tháng. Hiệu quả của vắc-xin đã được phân tích đối với từng nghiên cứu và phối hợp của tất cả các nghiên cứu.

Những nghiên cứu này không có giai đoạn sàng lọc. Do vậy, những đối tượng đã phơi nhiễm với một loại HPV của vắc-xin trước khi được thu nhận cũng bao gồm trong những nghiên cứu này. Tính chung,73% đối tượng không nhiễm với cả 4 týp HPV của vắc-xin tại thời điểm thu nhận. Những đối tượng này có nguy cơ nhiễm và bệnh gây ra bởi cả 4 týp HPV của vắc-xin.

Hiệu quả phòng ngừa

Gardasil có hiệu quả cao trong giảm tỷ lệ CIN (bất kỳ mức độ nào); AIS; ung thư cổ tử cung không xâm lấn (CIN 3 và AIS);và sang thương bộ phận sinh dục ngoài, bao gồm xùi mào gà, VIN (bất kỳ mức độ nào) và VaIN (bất kỳ mức độ nào) liên quan đến týp HPV của vắc-xin.  Căn cứ trên một phân tích tiền chuyên biệt các sang thương vào 30 ngày sau liều 1, có chứng cứ thấy rằng vắc-xin đã có hiệu quả trong suốt liệu trình tiêm ngừa 3 liều.

Những phân tích chủ yếu về hiệu quả đã được thực hiện trên quần thể dân số hiệu quả trên phác đồ (per-protocol efficacy,PPE), bao gồm những cá nhân đã tiêm đủ 3 liều trong một năm thu nhận, không co thay đổi quan trọng khác so với protocol của nghiên cứu, và chưa nhiễm các týp HPV trước khi tiêm liều 1 và qua 1 tháng sau liều 3 (Tháng thứ 7). Hiệu quả được đánh giá bắt đầu sau lần khám vào tháng thứ 7.

Hiệu quả của Gardasil trên HPV liên quan đến týp 16 hay 18 đối với CIN 2/3 hay AIS là 100% (95% CI: 65,1%; 100,0%) trong Protocol 005; 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong Protocol 007; 100% (95% CI:78,5%; 100,0%) trong FUTURE I; 100% (95% CI: 80,9%; 100,0%) trong FUTURE II; và 100% (95% CI: 92,9%; 100,0%) trong các nghiên cứu phối hợp. Hiệu quả của Gardasil trên HPV liên quan đến týp 6, 11, 16, 18 đối với CIN (CIN 1, CIN 2/3) hay AIS là 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong Protocol 007; 100% (95% CI: 89,5%;100,0%) trong FUTURE I; 90,7% (95% CI: 74,4%; 97,6%) trong FUTURE II; và 95,2%(95% CI: 87,2%; 98,7%) trong các nghiên cứu phối hợp. Hiệu quả của Gardasil trên HPV liên quan đến týp 6, 11, 16, hay 18 đối với những sang thương sinh dục(mụn cóc sinh dục, VIN, VaIN) là 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong Protocol007; 100% (95% CI: 90,3%; 100,0%) trong FUTURE I; 98,6% (95% CI: 91,8%; 100,0%)trong FUTURE II; và 99,1% (95% CI: 95,0%; 100,0%) trong các nghiên cứu phốihợp.

Gardasil có hiệu quả tương tự như nhau trong phòng ngừa bệnh gây ra do mỗi týp của 4 týp vắc-xin HPV.

Trong một phân tích bổ sung, hiệu quả của Gardasil đối với bệnh liên quan HPV 16/18 là 100% (95% CI: 87,9%; 100,0%) đối với ung thư cổ tử cung (CIN 3 hay AIS) theo phân loại FIGO giai đoạn 0 và 100% (95% CI: 55,5%; 100,0%) đối với VIN 2/3 hay VaIN 2/3.

Hiệu quả trên đối tượng đang nhiễm hay nhiễm trước đó

Những đối tượng đã nhiễm một hay nhiều týp HPV của vắc-xin trước khi tiêm phòng sẽ được bảo vệ về phương diện bệnh lý lâm sàng gây ra do những týp HPV còn lại liên quan đến vắc­ xin.

Những đối tượng đã tiêm Gardasil, nhưng tiếp tục nhiễm HPV trong thời gian này có tỷ lệ thấp hơn 27% (95% CI: <0,0%;47,0%) đối với CIN (CIN 1 hay CIN 2/3) hay AIS khi so sánh với giả dược. Đã xác định vẫn tiếp tục nhiễm với một týp HPV của vắc-xin, nhưng không có bằng chứng có đáp ứng miễn dịch với chúng.

Ảnh hưởng chung trên Bệnh lý cổ tử cung vàSinh dục ngoài và can thiệp phẫu thuật

Tác động của Gardasil cũng được đánh giá rộng hơn ở những nhóm phụ nữ trong những thử nghiệm lâm sàng. Ngoài những phụ nữ chưa nhiễm HPV, những phụ nữ trên gồm những người đã phơi nhiễm với HPV trước khi được thu nhận hay đang bị nhiễm, bị bệnh gây ra do bất kỳ týp nào của HPV. Tác động của Gardasil thấp hơn ở những nhóm này so với những đối tượng chưa bị nhiễm HPV trước đó.

Gardasil làm giảm tỷ lệ chung của CIN (CIN1 hay CIN 2/3) hay AIS, CIN 2/3 hay AIS, và những sang thương sinh dục ngoài liên qua đến HPV (gây nên do týp HPV của vắc-xin hay týp HPV không liên quan đến vắc-xin), so với giả dược. Mức độ lớn của sự khác biệt này tăng theo thời gian.

Gardasil giảm tỷ lệ Tế bào gai không điển hình có tầm quan trọng không xác định (Atypical Squamous Cells of UndeterminedSignificance, ASC-US) với kết quả dương tính của xét nghiệm Hybrid Capture IIhigh-risk probe, và tỷ lệ phối hợp của tế bào tuyến không điển hình (atypical glandular cells, AGC) và những sang thương nội biểu mô tế bào gai mức độ thấp và cao (LSIL and HSIL), so với giả dược.

Gardasil giảm tỷ lệ các liệu pháp điều trị (thí dụ, cắt bằng vòng điện, loop electrosurgical) và phẫu thuật cắt bộ phận sinh dục so với giả dược.

Vì Gardasil không bảo vệ chống lại hệ quả do tất cả các týp HPV gây ra và sẽ không bảo vệ chống lại bệnh được chẩn đoán do các týp HPV trong vắc-xin gây ra, hiệu quả chung của Gardasil, đã được mô tả ở trên, sẽ căn cứ trên tần xuất nhiễm HPV và quần thể đã tiêm phòng ngừa.

Tính sinh miễn dịch

Thử nghiệm đo lường đáp ứng miễn dịch

Vì qua các thử nghiệm lâm sàng, Gardasil co đáp ứng với hiệu quả rất cao, nên không thể xác định được nồng độ kháng thể tối thiểu kháng HPV 6, kháng HPV 11, kháng HPV 16, và kháng HPV 18 để bảo vệ bệnh do HPV trên lâm sàng.

Tính sinh miễn dịch của Gardasil đã được đánh giá trên 8915 phụ nữ (GARDASIL N = 4666; giả dược N = 4249) tuổi từ 18 đến26 và nhóm tuổi vị thành niên từ 9 đến 17 gồm 3400 đối tượng: nam (GARDASIL N =1071; giả dược N = 275) và nữ (GARDASIL N = 1471; giả dược N = 583).

Thử nghiệm miễn dịch đặc hiệu của týp với chuẩn đặc hiệu của týp đã được sử dụng để đánh giá tính sinh miễn dịch do mỗi týp HPV vắc-xin. Những thử nghiệm này đã đo lượng kháng thể kháng lại sự trung hòa epitopes (yếu tố sao chép DNA nằm ngoài nhiễm sắc thể) đối với từng týp HPV, chứ không phải đo tổng số kháng thể do VLPs của vắc-xin. Những trị số (scales) của những thử nghiệm này là duy nhất đối với từng týp HPV; vì vậy, so sánh giữa các týp và với các thử nghiệm khác không có ý nghĩa. Những thử nghiệm dùng để đo đáp ứng miễn dịch với Gardasil đã chứng minh có sự tương quan về khả năng trung hòa vi rút hoàn chỉnh (virions) HPV sống.

Đáp ứng miễn dịch với Gardasil

Những phân tích chủ yếu vềđáp ứng miễn dịch đã được thực hiện trên quần thể Dân số tuân thủ triệt để phác đồ (per-protocolimmunogenicity, PPI). Quần thể này gồm những cá nhân có huyết thanh âm tính và phản ứng chuỗi men (Polymerase Chain Reaction: PCR) âm tính đối với týp HPV tương ứng có trong vắc-xin tại thời điểm thu nhận, vẫn còn duy trì HPV PCR âm tính với một trong các týp tương ứng có trong vắc-xin HPV qua 1 tháng sau liều 3 (tháng thứ 7), được tiêm cả 3 liều, và không có bất kỳ khác biệt lớn nào so với phác đồ (protocol) để không ảnh hưởng đến việc đánh giá hiệu quả của vắc-xin.

Nói chung 99,8%; 99,8%; 99,8% và 99,5% các đối tượng đã được tiêm Gardasil, theo thứ tự có huyết thanh dương tính kháng HPV 6, kháng HPV 11, kháng HPV 16, và kháng HPV 18 vào khoảng 1 tháng sau liều 3 ở tất cả các nhóm tuổi thử nghiệm. Sau khi tiêm Gardasil, hiệu giá trung bình hình học (Geometric Mean Titers - GMTs) kháng HPV tăng cao vào khoảng 1 tháng sau liều 3 ở tất cả các nhóm tuổi thử nghiệm.

Nồng độ kháng HPV do đáp ứng với tiêm vắc-xin, cao hơn đáng kể so với trị số đo được ở những phụ nữ có bằng chứng đã nhiễm, sau đó có đáp ứng miễn dịch và dẫn đến loại bỏ khỏi nhiễm trước khi thu nhận.

Trong một nghiên cứu đo lường đáp ứng miễn dịch đối với Gardasil, chế độ tiêm 3 liều trong thời gian của liệu trình tiêm phòng ngừa, nồng độ kháng HPV sau liều 2 cao hơn nồng độ quan sát được khi theo dõi lâu dài trong những nghiên cứu Pha III. Nói chung 97,6 đến 100% có nồng độ kháng thể dương tính kháng HPV 6, kháng HPV 11, kháng HPV 16, và kháng HPV 18 theo thứ tự, vào khoảng 1 tháng sau liều 2. Những kết quả này hỗ trợ cho quansát rằng hiệu quả phòng ngừa của Gardasil đã có trong suốt thời gian liệu trìnhtiêm 3 liều.

Hiệu quả bắc cầu của Gardasil từ nhóm người trẻ tuổi qua nhóm thanh thiếu niên

Một nghiên cứu lâm sàng so sánh đáp ứng kháng với HPV 6, kháng với HPV 11, kháng với HPV 16, và kháng với HPV 18 ở trẻ em nam và nữ tuổi từ 10 đến 15 với người trẻ tuổi và phụ nữ trẻ từ 16 đến 23. Ở những đối tượng đã tiêm Gardasil, 99,5 đến 100% có huyết thanh dương tính khángvới HPV 6, kháng với HPV 11, kháng với HPV 16, và kháng với HPV 18, theo thứ tự, vào thời điểm 1 tháng sau liều 3. Đáp ứng kháng HPV trong cả hai nhóm nữ độ tuổi từ 10 đến 15 và nam độ tuổi từ 10 đến 15 cao hơn hẳn những quan sát thấy ở nhóm tuổi từ 16 đến 23.

Kết quả tương tự cũng quan sát được khi sosánh đáp ứng kháng HPV 1 tháng sau liều 3 ở nhóm đối tượng trẻ em nữ lứa tuổi từ 9 đến 15 với đáp ứng kháng HPV ở nhóm đối tượng nữ trưởng thành và trẻ tuổi từ 16 đến 26 trong các dữ liệu phối hợp của các thử nghiệm lâm sàng của Gardasil về tính sinh miễn dịch.

Trên nền tảng của tính sinh miễn dịch bắc cầu, hiệu quả của Gardasil ở các bé gái tuổi từ 9 đến 15 tuổi tương đương với hiệu quả của Gardasil quan sát thấy ở những thử nghiệm Pha III trên người trưởng thành tuổi từ 16 đến 26 và nhóm phụ nữ trưởng thành.

Bằng chứng của đáp ứng theo trí nhớ (Ký ứcmiễn dịch)

Gardasil làm tăng tính miễn dịch đối vớinhững cá nhân đã tiêm ngừa. Đối với mỗi týp HPV, nồng độ GMT kháng HPV đo được vào thời điểm 1 tháng sau liều 3 cao hơn gấp ≥ 2 lần ở cá thể có nồng độ kháng thể phát hiện được đối với týp đó vào ngày 1 khi so sánh với những đối tượng có huyết thanh âm tính đối với týp đó vào ngày 1.

Không có sự giao thoa vềđáp ứng miễn dịch của các týp HPV vắc-xin sau khi tiêm Gardasil. Huyết thanh dương tính vào ngày1 đối với một týp HPV vắc-xin không gây ảnh hưởng nào đến đáp ứng kháng HPV sau liều thứ 3 đối với các týp HPV vắc-xin khác.

Tính kéo dài bền bỉ

Trong một nghiên cứu đánh giá thành phần HPV 16 của Gardasil đối với phụ nữ ở độ tuổi từ 16 đến 23, Hiệu giá trung bìnhhình học (Geometric mean titer, GMT) kháng HPV 16 đã tăng mạnh vào tháng thứ 7. GMT giảm dần cho đến tháng 24 sau đó ổn định.

Trong một nghiên cứu đánh giá Gardasil ở phụ nữ độ tuổi 16 đến 23, GMT kháng HPV 6, kháng HPV 11, kháng HPV 16, và kháng HPV 18 tăng mạnh ở tháng thứ 7. GMT giảm dần cho đến tháng 24 và sau đó ổn định (thí dụ, đáp ứng kháng HPV 18 xem hình 2).

Lịch tiêm linh hoạt

Tất cả các đối tượng được đánh giá qua chọn lựa từ quần thể Dân số hiệu quả trên phác đồ (The Per Protocol Efficacy = PPE) từ những nghiên cứu Pha II và Pha III được tiêm Gardasil liệu trình 3 liều trong thời gian 1 năm, không kể đến khoảng thời gian giữa các liều. Một phân tích dữ liệu về đáp ứng miễn dịch gợi ý cho thấy một chế độ liều linh hoạt ± 1 tháng đối với liều 2 (thí dụ, tháng 1 cho đến tháng 3 của liệu trình tiêm) và liệu trình liều linh hoạt ±2 tháng đối với liều 3 (thí dụ, tháng 4 cho đến tháng 8 của liệu trình tiêm) không ảnh hưởng gì đến đáp ứng miễn dịch của Gardasil.

Nghiên cứu với những vắc-xin khác

Tính an toàn và sinh miễn dịch khi tiêm đồng thời Gardasil và vắc-xin viêm gan B (tái tổ hợp) (cùng ngày tiêm, khác vịtrí tiêm) đã được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 1869 phụ nữ tuổi từ 16 đến 24 tại thời điểm thu nhận. Đáp ứng miễn dịch và tính an toàn của cả vắc­xin viêm gan B (tái tổ hợp) và Gardasil tương tự như nhau khi chúng được tiêm cùng một ngày nhưng khác vị trí tiêm hay tiêm vào các thời điểm khác nhau.

Các đặc tính dược động học

Việc đánh giá của các nghiên cứu dược độnghọc không đòi hỏi cho các vắc-xin.

Quá liều

Đã có những báo cáo về dùng Gardasil quáliều khuyến cáo. Nói chung các biểu hiện có hại được báo cáo khi dùng quá liềucũng tương tự như khi dùng các liều đơn của Gardasil đã được khuyến cáo.

Dạng trình bầy

Gardasil được cung ứng trong hộp chứa mộthoặc 10 lọ đơn liều, mỗi lọ chứa 0,5 mL vắc­xin Gardasil cũng được cung ứngtrong hộp chứa một hoặc 6 bơm tiêm đơn liều chứa sẵn 0,5 mL vắc-xin.

Bảo quản

Bảo quản lạnh ở 2 đến 8oC (36 đến 46oF). Không làm đông lạnh. Tránh ánh sáng.

Thời gian sử dụng 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Gardasil cần được sử dụng càng sớm càng tốtsau khi lấy ra khỏi tủ lạnh. Khi lấy ra khỏi tủ lạnh và để ở nhiệt độ từ 25oCtrở xuống, có thể sử dụng trong vòng 3 ngày.