Gatifloxacin: thuốc kháng sinh nhóm fluoroquinolon

Tên chung quốc tế: Gatifloxacin.

Loại thuốc: Kháng sinh nhóm fluoroquinolon.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim: 200 mg, 400 mg.

Thuốc tiêm: 200 mg/20 ml, 400 mg/40 ml, 200 mg/100 ml, 400 mg/200 ml.

Thuốc nhỏ mắt: 0,3% (5 ml), 0,5% (2,5 ml), có chứa benzalkonium.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Gatifloxacin là một kháng sinh tổng hợp nhóm fluoroquinolon.

Cũng như các fluoroquinolon khác, gatifloxacin có tác dụng diệt khuẩn do ức chế enzym topoisomerase II (DNA-gyrase) và/hoặc topoisomerase IV là những enzym thiết yếu của vi khuẩn duy trì cấu trúc siêu xoắn của DNA gyrase cần cho quá trình sao chép, phiên mã, tu sửa và phân chia DNA của nhiễm sắc thể trong thời gian phân chia tế bào. Nhóm thế 8-methoxy ở nhân 1,8-napthyridin trong cấu trúc của gatifloxacin có tác dụng làm tăng hoạt tính kháng sinh và làm giảm sự chọn lọc các đột biến kháng thuốc trên vi khuẩn Gram dương.

Gatifloxacin là kháng sinh phổ rộng, có tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn Gram âm và Gram dương.

Tác dụng kháng khuẩn của gatifloxacin giống với ciprofloxacin, tuy nhiên các nghiên cứu cũng cho thấy gatifloxacin có tác dụng mạnh hơn ciprofloxacin đối với các vi khuẩn Gram dương, kể cả pneumococci.

In vitro, gatifloxacin có tác dụng trên Streptococcus pneumoniae (bao gồm cả kháng penicilin) và trên vi khuẩn kỵ khí (như

Clostridium và Bacteroides) tốt hơn so với ciprofloxacin hoặc levofloxacin, trong khi đó gatifloxacin vẫn có hiệu lực tương đương với các thuốc này trên vi khuẩn Gram âm và vi khuẩn gây viêm phổi không điển hình (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp.).

Cả in vitro và trên lâm sàng, gatifloxacin có tác dụng trên phần lớn Staphylococcus aureus (nhạy cảm với penicilin),

Streptococcus pneumoniae (nhạy cảm với methicilin), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.

Gatifloxacin cũng đã được chứng minh có tác dụng in vitro trên Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes, Acinetobacter iwoffii, Citrobacter koseri, C. freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus vulgaris và Peptostreptococcus spp. Tuy nhiên hiệu quả và độ an toàn khi sử dụng gatifloxacin trên lâm sàng khi nhiễm các vi khuẩn này chưa được chứng minh bởi các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát đầy đủ.

Cơ chế tác dụng của fluoroquinolon trong đó có gatifloxacin khác với cơ chế tác dụng của penicilin, cephalosporin, aminoglycosid, macrolid và tetracyclin nên gatifloxacin vẫn có thể tác dụng đối với các vi khuẩn đã kháng với các kháng sinh này. Không có kháng chéo giữa gatifloxacin với các kháng sinh đó.

Dược động học

Gatifloxacin hấp thu qua mắt rất ít, không định lượng được (< 5 nanogam/ml).

Gatifloxacin được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và không phụ thuộc vào bữa ăn, sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc khi dùng đường uống khoảng 96%. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 1 đến 2 giờ. Dược động học của cùng một liều gatifloxacin một giờ sau khi dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch tương tự nhau, do đó hai đường dùng này có thể sử dụng thay thế cho nhau. Gatifloxacin được phân bố rộng rãi vào các mô và dịch (chủ yếu ở hệ hô hấp và tiết niệu) trong cơ thể, thể tích phân bố của thuốc trong cơ thể từ 1,5 - 2 lít/kg. Tỷ lệ gắn protein của thuốc xấp xỉ 20%. Gatifloxacin được thải trừ gần như hoàn toàn qua nước tiểu ở dạng không chuyển hóa, chỉ dưới 1% của liều dùng thải trừ qua thận ở dạng chuyển hóa. Ngoài ra, một tỷ lệ nhỏ (5%) thải trừ dưới dạng không đổi qua phân. In vitro, gatifloxacin không ức chế các isoenzym CYP 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2 của hệ cytochrom P450 và cũng không gây cảm ứng enzym, do đó gatifloxacin không làm thay đổi dược động học của các thuốc chuyển hóa qua hệ enzym này (thí dụ: Midazolam, cyclosporin, warfarin, theophylin) cũng như không làm thay đổi chuyển hóa của chính bản thân thuốc. Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 7 - 14 giờ, do đó thuốc chỉ cần sử dụng 1 lần trong ngày. Thuốc phân bố vào sữa ở động vật.

Chỉ định

Nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm: Viêm phế quản mãn (đợt cấp), viêm phổi mắc phải ở cộng đồng (bao gồm cả S. pneumoniae kháng nhiều thuốc); lậu; nhiễm khuẩn da và mô mềm không biến chứng; viêm thận bể thận; viêm xoang cấp; nhiễm khuẩn đường tiết niệu, lao (hàng hai).

Viêm màng tiếp hợp nhiễm khuẩn.

Chống chỉ định

Người có tiền sử quá mẫn với gatifloxacin và các quinolon khác, hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc. Đái tháo đường; rối loạn glucose huyết (uống hoặc tiêm tĩnh mạch).

Thận trọng

Khoảng QT kéo dài trên điện tâm đồ: Gatifloxacin có thể gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ ở một số người bệnh, do đó cần tránh sử dụng cho các người bệnh sẵn có khoảng QT kéo dài, hạ kali huyết, hoặc đang sử dụng các thuốc chống loạn nhịp nhóm IA (quinidin, procainamid…) hoặc nhóm III (amiodaron, sotalol…); thận trọng khi sử dụng gatifloxacin cho người bệnh đang trong các tình trạng tiền loạn nhịp tim như nhịp tim chậm và thiếu máu cục bộ cơ tim cấp.

Ảnh hưởng trên hệ cơ xương: Gatifloxacin, cũng như phần lớn các quinolon khác, có thể gây thoái hóa sụn ở khớp chịu trọng lực trên nhiều loài động vật non, do đó không nên sử dụng gatifloxacin cho trẻ em dưới 18 tuổi. Đứt gân gót chân hoặc các gân khác có thể xảy ra trong hoặc sau khi sử dụng các quinolon, tuy nhiên chưa thấy có báo cáo về tác dụng bất lợi này của gatifloxacin.

Viêm đại tràng màng giả do Clostridium difficile: Phản ứng bất lợi này đã được thông báo với nhiều loại kháng sinh trong đó có gatifloxacin và có thể xảy ra ở tất cả các mức độ từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Cần lưu ý chẩn đoán chính xác các trường hợp ỉa chảy xảy ra trong thời gian người bệnh đang sử dụng kháng sinh để có biện pháp xử trí thích hợp.

Tác dụng trên thần kinh trung ương: Đã có các thông báo về phản ứng bất lợi như rối loạn tâm thần, tăng áp lực nội sọ, kích thích thần kinh trung ương dẫn đến co giật, run rẩy, bồn chồn, đau đầu, mất ngủ, trầm cảm, lú lẫn, ảo giác, ác mộng khi sử dụng các kháng sinh nhóm quinolon, thậm chí ngay khi sử dụng liều đầu tiên. Nếu xảy ra những phản ứng bất lợi này trong khi sử dụng gatifloxacin, cần dừng thuốc và có các biện pháp xử trí triệu chứng thích hợp. Cần thận trọng khi sử dụng cho người bệnh có các bệnh lý thần kinh trung ương (như động kinh, xơ cứng mạch não…) hoặc có các nguy cơ khác gây co giật.

Phản ứng trên da: Nhiễm độc do ánh sáng đã được thông báo khi sử dụng với nhiều kháng sinh nhóm quinolon nhưng riêng với gatifloxacin, cho đến nay, vẫn chưa có thông báo nào về phản ứng bất lợi này. Gatifloxacin có thể gây phản ứng mẫn cảm với ánh sáng nhưng nguy cơ thấp hơn nhiều so với ciprofloxacin hay lomefloxacin.

Tác dụng trên chuyển hóa: Gatifloxacin có thể gây rối loạn chuyển hóa glucose, bao gồm tăng và hạ glucose huyết, thường xảy ra ở người bệnh đái tháo đường; tuy nhiên hạ glucose huyết và đặc biệt là tăng glucose huyết đã xảy ra ở người bệnh không đái tháo đường. Nguy hiểm đe dọa tính mạng như hạ glucose huyết hôn mê, co giật đã xảy ra (rất hiếm). Mặc dù hầu hết các trường hợp rối loạn glucose huyết có thể ổn trở lại nhưng những ảnh hưởng nguy hại đã được báo cáo, vì vậy gatifloxacin không nên cho dùng ở người bệnh đái tháo đường.

Rối loạn glucose huyết còn gặp ở những người bệnh cao tuổi (65 tuổi hoặc hơn), người suy thận, người đang được sử dụng các thuốc để thay đổi đường huyết (uống hạ đường huyết hoặc insulin).

Do đó cần giám sát đường huyết trên các người bệnh này. Nếu xảy ra hạ đường huyết, cần ngừng gatifloxacin và tiến hành các biện pháp xử trí thích hợp.

Phản ứng quá mẫn: Phản ứng mẫn cảm với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau, thậm chí sốc phản vệ đã được thông báo khi sử dụng các quinolon, bao gồm cả gatifloxacin. Cần ngừng thuốc ngay khi có các dấu hiệu đầu tiên của phản ứng qúa mẫn và áp dụng các biện pháp xử trí thích hợp.

Đối với dạng thuốc nhỏ mắt: Chỉ dùng nhỏ mắt; không được tiêm dung dịch nhỏ mắt vào dưới kết mạc hoặc trực tiếp vào tiền phòng mắt. Kính áp tròng không nên dùng trong khi điều trị nhiễm khuẩn mắt.

Thời kỳ mang thai

Nghiên cứu trên động vật, Gatifloxacin gây ngộ độc cho thai. Gatifloxacin chỉ sử dụng cho phụ nữ có thai khi lợi ích vượt trội so với nguy cơ trên thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

Do chưa biết thuốc có phân bố vào sữa mẹ khi dùng trên người hay không, cần thận trong khi sử dụng Gatifloxacin cho phụ nữ đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hoá: Buồn nôn, ỉa chảy, rối loạn vị giác.

Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt.

Viêm âm đạo, kích ứng nơi tiêm.

Mắt: Chứng sưng viêm mi mắt, xuất huyết kết mạc, rát kết mạc, khô mắt, phù, rát, viêm giác mạc, giảm thị lực, kích ứng kết mạc.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Tim mạch: Tăng huyết áp, nhịp nhanh.

Tiêu hóa: Đau bụng, chán ăn, táo bón, khó tiêu, đầy hơi, viêm dạ dày, loét miệng.

Chuyển hóa: Tăng đường huyết.

Cơ xương khớp: Đau khớp, chuột rút.

Thần kinh: Căng thẳng, kích động, lo lắng, mất ngủ, hoa mắt, giấc mơ bất thường.

Phản ứng dị ứng, sốt, đau lưng, đau ngực, phù mặt, suy nhược, ớn lạnh.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Viêm khớp, co thắt phế quản, viêm đại tràng màng giả, trầm cảm, khó nuốt, đau tai, phù miệng, nhịp chậm, rối loạn tâm thần, rối loạn vị giác, đau cơ.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Cần ngừng sử dụng Gatifloxacin trong các trường hợp có các biểu hiện ban da hoặc bất kỳ dấu hiệu nào của phản ứng quá mẫn, có phản ứng bất lợi trên thần kinh trung ương, viêm đau hoặc đứt gân. Cần giám sát người bệnh để phát hiện viêm đại tràng màng giả và có các biện pháp xử trí thích hợp khi xuất hiện ỉa chảy trong khi đang dùng

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Ghi chú: Đối với Gatifloxacin dạng viên và dạng tiêm, nhà sản xuất đã tự nguyện rút khỏi thị trường toàn cầu (Bristol - Myers Squibb).

Ấn Độ đã cấm dùng dạng viên và thuốc tiêm từ ngày 25/3/2011.

Dược thư Anh (BNF 63) đã bỏ chuyên luận này. Drug information handbook 2012 chỉ định trong điều trị viêm màng tiếp hợp nhiễm khuẩn.

Tiêm truyền tĩnh mạch dưới dạng dung dịch 2 mg/ml trong 60 phút.

Thuốc dùng tại ch : Chỉ dùng nhỏ vào mắt bị viêm; tránh để tiếp xúc với vùng khác của mắt, ngón tay và các bề mặt khác.

Liều lượng

Uống, tiêm truyền tĩnh mạch: Liều 400 mg, ngày 1 lần. Thời gian điều trị tùy theo bệnh.

Tuy nhiên đa số các nước hiện nay đã ngừng điều trị bằng uống hoặc tiêm do an toàn.

Viêm màng tiếp hợp nhiễm khuẩn trẻ em ≥ 1 tu i và người lớn:

Dung dịch nhỏ mắt 0,3%.

Ngày 1 và 2: Nhỏ 1 giọt vào mắt bị nhiễm khuẩn, cách 2 giờ/lần khi thức (tối đa: 8 lần/ngày).

Ngày 3 đến ngày thứ 7: Nhỏ 1 giọt vào mắt bị bệnh, cho tới 4 lần/ngày khi thức.

Dung dịch nhỏ mắt 0,5%.

Ngày đầu: Nhỏ 1 giọt vào mắt bị viêm, cách 2 giờ một lần khi thức (tối đa 8 lần).

Ngày thứ 2 đến ngày thứ 7: Nhỏ một giọt vào mắt bị viêm, 2 – 4 lần/ngày khi thức.

Tương tác thuốc

Thuốc kháng acid (antacid): Gatifloxacin bị giảm hấp thu khi sử

dụng đồng thời với các antacid có chứa nhôm hoặc magnesi, do đó cần dùng Gatifloxacin ít nhất 4 giờ trước khi dùng các antacid này.

Các antacid có chứa calci và sữa không gây ra tương tác dược động học, có ý nghĩa lâm sàng với Gatifloxacin Gatifloxacin.

Sắt, các chế phẩm multivitamin và khoáng chất,sucralfat, didanosin (dạng viên có đệm để nhai được, hoặc hòa tan hoặc dạng bột trộn với antacid dành cho trẻ em): Có tương tác dược động học làm giảm hấp thu Gatifloxacin.

Warfarin: Mặc dù hiện nay chưa có báo cáo về tương tác xảy ra giữa Warfarin và Gatifloxacin, nhưng do một số Quinolon có khả năng làm tăng tác dụng của warfarin và dẫn xuất, cần giám sát chặt chẽ thời gian prothrombin và các xét nghiệm đông máu thích hợp khác khi sử dụng các thuốc này đồng thời với các kháng sinh nhóm quinolon.

Probenecid: Tương tác dược động học làm kéo dài nửa đời thải trừ của Gatifloxacin.

Digoxin: Tương tác dược động học làm tăng nồng độ và độc tính của digoxin. Cần giám sát biểu hiện ngộ độc digoxin, khi xảy ra các biểu hiện này, phải định lượng nồng độ digoxin trong huyết tương và hiệu chỉnh liều digoxin cho thích hợp.

NSAID: Có khả năng xảy ra tương tác dược lực học, làm tăng nguy cơ kích thích thần kinh trung ương, co giật.

Các thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT: Có khả năng xảy ra tương tác dược lực học, cộng tác dụng kéo dài khoảng QT.

Cimetidin, glyburid, midazolam, theophylin, các thuốc chuyển hóa qua microsom gan: Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng.

Gatifloxacin dùng với các thuốc thay đổi nồng độ glucose máu sẽ làm tăng nguy cơ rối loạn glucose huyết.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản: Ở nhiệt độ 15 - 25 độ C; không để đông lạnh.

Độ ổn định: Dung dịch sau khi pha loãng trong dịch tương hợp ổn định trong vòng 14 ngày nếu bảo quản nhiệt độ 20 - 26 độ C hoặc nhiệt độ 2 - 8 độ C. Dung dịch pha loãng này (trừ pha trong natri bicarbonat 5%) có thể ổn định tới 6 tháng nếu bảo quản nhiệt độ -25 đến -10 độ C, sau khi đưa ra khỏi tủ lạnh sâu, tiếp tục ổn định trong vòng 14 ngày nếu bảo quản nhiệt độ 20 - 26 độ C hoặc nhiệt độ 2 - 8 độ C. Các bình thuốc chỉ dùng một lần, phần còn thừa phải loại bỏ.

Tương kỵ

Vì có rất ít thông tin về tương kỵ của Gatifloxacin, nên không thêm bất kỳ thuốc nào khác vào dịch truyền Gatifloxacin hoặc vào cùng một đường truyền.

Quá liều và xử trí

Vì không có thuốc giải độc đặc hiệu, xử trí quá liều bằng điều trị triệu chứng và điều trị h trợ, bao gồm: Gây nôn và rửa dạ dày để làm giảm hấp thu thuốc, bù đủ dịch cho người bệnh, theo dõi điện tâm đồ ít nhất trong vòng 24 giờ để giám sát các dấu hiệu kéo dài khoảng QT hoặc các biểu hiện loạn nhịp. Thẩm tách máu (giảm được 14% thuốc trong vòng 4 giờ) hoặc thẩm phân phúc mạc liên tục (giảm được 11% thuốc sau 8 ngày) ít có ý nghĩa trong việc loại trừ thuốc khỏi cơ thể.

Tên thương mại

Eftigati; Zytimar.