Dabigatran: thuốc chống đông máu

2022-06-03 09:07 PM

Dabigatran là một loại thuốc chống đông máu hoạt động bằng cách ngăn chặn thrombin protein đông máu. Dabigatran được sử dụng để ngăn ngừa hình thành cục máu đông do nhịp tim bất thường.

Tên chung: Dabigatran.

Thương hiệu: Pradaxa.

Nhóm thuốc: Thuốc chống đông máu, Thuốc tim mạch, Thuốc ức chế huyết khối.

Dabigatran là một loại thuốc chống đông máu hoạt động bằng cách ngăn chặn thrombin protein đông máu. Dabigatran được sử dụng để ngăn ngừa hình thành cục máu đông do nhịp tim bất thường nhất định (rung tâm nhĩ). Ngăn ngừa các cục máu đông này giúp giảm nguy cơ đột quỵ.

Dabigatran có sẵn dưới các tên thương hiệu khác nhau sau: Pradaxa.

Liều dùng

Viên con nhộng: 75 mg; 100 mg.

Dự phòng đột quỵ với rung nhĩ

Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống liên quan đến rung nhĩ không do van tim.

CrCl lớn hơn 30 mL / phút: 150 mg, uống hai lần mỗi ngày.

CrCl 15-30 mL / phút: 75 mg, uống hai lần mỗi ngày.

CrCl dưới 15 mL / phút hoặc thẩm tách : Không có dữ liệu; không được khuyến khích

Thay đổi liều lượng (rung tâm nhĩ)

Suy thận và dùng chung với thuốc ức chế P-gp.

CrCl 30-50 mL / phút và dùng chung với dronedarone hoặc ketoconazole: Cân nhắc giảm liều xuống 75 mg x 2 lần / ngày (không cần điều chỉnh liều khi dùng chung với các thuốc ức chế P-gp khác).

CrCl dưới 30 mL / phút khi sử dụng đồng thời với bất kỳ chất ức chế P-gp nào: Tránh dùng chung.

Rung nhĩ:

Loại 1: Đối với bệnh nhân rung nhĩ (AF) hoặc cuồng nhĩ trong thời gian dưới 48 giờ và có nguy cơ đột quỵ cao, tiêm tĩnh mạch (IV) heparin hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), hoặc sử dụng yếu tố Xa hoặc trực tiếp thrombin thuốc ức chế, được khuyến cáo càng sớm càng tốt trước hoặc ngay sau khi giảm nhịp tim, sau đó là liệu pháp chống đông máu lâu dài.

Loại IIa: Đối với bệnh nhân AF hoặc cuồng nhĩ từ 48 giờ trở lên, hoặc khi thời gian AF không rõ, kháng đông bằng dabigatran, rivaroxaban, hoặc apixaban là hợp lý trong ít nhất 3 tuần trước và 4 tuần sau khi hạ tim.

Loại IIb: Đối với những bệnh nhân có AF hoặc cuồng nhĩ trong thời gian dưới 48 giờ có nguy cơ huyết khối tắc mạch thấp, thuốc kháng đông (IV heparin, LMWH, hoặc thuốc chống đông đường uống mới) hoặc không có liệu pháp chống huyết khối có thể được xem xét để chuyển nhịp tim, không cần chuyển đổi sau tim. uống chống đông máu.

Đối với bệnh nhân AF không do van tim không thể duy trì mức INR điều trị bằng warfarin, sử dụng thrombin trực tiếp hoặc chất ức chế yếu tố Xa.

Thuốc ức chế thrombin trực tiếp, dabigatran không được khuyến cáo ở bệnh nhân AF và bệnh thận mãn tính giai đoạn cuối (CKD) hoặc đang chạy thận nhân tạo vì thiếu bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng về sự cân bằng giữa rủi ro và lợi ích.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE)

Được chỉ định để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc chống đông máu đường tiêm trong 5-10 ngày.

Cũng được chỉ định để giảm nguy cơ tái phát DVT và PE ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó.

CrCl lớn hơn 30 mL / phút: 150 mg, uống hai lần mỗi ngày.

CrCl lên đến 30 mL / phút hoặc khi thẩm tách: Không thể cung cấp khuyến nghị về liều lượng.

CrCl dưới 50 mL / phút khi sử dụng đồng thời các chất ức chế P-gp: Tránh dùng chung.

Dự phòng DVT hoặc PE

Được chỉ định để dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) sau phẫu thuật thay khớp háng.

CrCl lớn hơn 30 mL / phút: 110 mg uống 1-4 giờ sau khi phẫu thuật và sau khi đã cầm máu vào ngày đầu tiên, sau đó 220 mg uống một lần / ngày trong 28-35 ngày.

Nếu không bắt đầu dùng dabigatran vào ngày phẫu thuật, sau khi đã cầm máu, bắt đầu điều trị với 220 mg x 1 lần / ngày.

CrCl lên đến 30 mL / phút hoặc khi thẩm tách: Không thể cung cấp khuyến nghị về liều lượng.

CrCl dưới 50 mL / phút khi sử dụng đồng thời các chất ức chế P-gp: Tránh dùng chung.

Cân nhắc về liều lượng

Chuyển đổi sang dabigatran từ warfarin hoặc thuốc chống đông máu đường tiêm.

Chuyển đổi từ warfarin: Ngừng warfarin và bắt đầu dùng dabigatran khi INR nhỏ hơn 2.0.

Chuyển đổi từ thuốc chống đông máu đường tiêm: Cho dabigatran 0-2 giờ trước thời điểm cho liều tiếp theo của thuốc đường tiêm đã được sử dụng hoặc bắt đầu tại thời điểm ngừng heparin tiêm tĩnh mạch liên tục (IV).

Chuyển đổi từ dabigatran sang warfarin hoặc thuốc chống đông máu đường tiêm

CrCl 50 mL / phút trở lên: Bắt đầu warfarin 3 ngày trước khi ngừng dabigatran.

CrCl 30-50 mL / phút: Bắt đầu warfarin 2 ngày trước khi ngừng dabigatran.

CrCl 15-30 mL / phút: Bắt đầu warfarin 1 ngày trước khi ngừng dabigatran.

CrCl dưới 15 mL / phút: Không có khuyến nghị nào được đưa ra.

Chuyển đổi sang thuốc chống đông máu đường tiêm: Chờ 12 giờ (CrCl 30 mL / phút trở lên) hoặc 24 giờ (CrCl dưới 30 mL / phút) sau liều dabigatran cuối cùng trước khi bắt đầu dùng thuốc chống đông máu đường tiêm.

Ngừng phẫu thuật và các can thiệp khác

Nếu có thể, ngưng dabigatran 1 đến 2 ngày (CrCl 50 mL / phút trở lên) hoặc 3 đến 5 ngày (CrCl dưới 50 mL / phút) trước khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật vì tăng nguy cơ chảy máu.

Cân nhắc thời gian dài hơn cho những bệnh nhân trải qua cuộc phẫu thuật lớn, chọc dò tủy sống hoặc đặt một ống thông tủy sống hoặc ngoài màng cứng hoặc cổng, trong đó có thể cần phải cầm máu hoàn toàn.

Khởi động lại dabigatran ngay sau khi phẫu thuật.

Nhi khoa

Trẻ em dưới 18 tuổi: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả.

Lão khoa

Tăng nguy cơ chảy máu; chảy máu có thể đáng kể và đôi khi gây tử vong; nguy cơ chảy máu hoặc đột quỵ tăng lên khi trên 75 tuổi.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp của dabigatran bao gồm:

Khó tiêu.

Ợ chua.

Đau bụng / dạ dày hoặc khó chịu.

Tiêu chảy.

Bầm tím.

Chảy máu nhẹ (chẳng hạn như chảy máu cam và chảy máu do vết cắt).

Chảy máu lớn.

Chảy máu đe dọa tính mạng.

Xuất huyết nội sọ.

Quá mẫn, bao gồm phát ban, phát ban da, ngứa.

Các tác dụng phụ nghiêm trọng của dabigatran bao gồm:

Ợ chua nghiêm trọng.

Buồn nôn.

Nôn mửa.

Các tác dụng phụ sau khi đưa ra thị trường của dabigatran được báo cáo bao gồm:

Sưng da.

Loét thực quản.

Tiểu cầu trong máu thấp (giảm tiểu cầu).

Tương tác thuốc

Các tương tác rất nghiêm trọng của dabigatran bao gồm:

Defibrotide.

Mifepristone.

Phức hợp prothrombin cô đặc.

Dabigatran có tương tác nghiêm trọng với ít nhất 26 loại thuốc khác nhau.

Dabigatran có tương tác vừa phải với ít nhất 151 loại thuốc khác nhau.

Các tương tác nhẹ của dabigatran bao gồm:

Chlorella.

Mineral oil.

Verteporfin.

Cảnh báo

Ngừng sớm

Việc ngưng sử dụng sớm bất kỳ loại thuốc chống đông máu đường uống nào, kể cả dabigatran, làm tăng nguy cơ biến cố huyết khối.

Nếu phải ngừng chống đông bằng dabigatran vì lý do không phải do chảy máu bệnh lý, hãy xem xét bảo hiểm bằng một loại thuốc chống đông khác.

Tụ máu tủy sống / ngoài màng cứng

Máu tụ ngoài màng cứng hoặc tủy sống có thể xảy ra ở những bệnh nhân đang được gây mê thần kinh hoặc được chọc dò tủy sống.

Những khối máu tụ này có thể dẫn đến tê liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn.

Theo dõi bệnh nhân thường xuyên về các dấu hiệu và triệu chứng của suy giảm thần kinh; nếu tổn thương thần kinh được ghi nhận, điều trị khẩn cấp là cần thiết.

Cân nhắc lợi ích và rủi ro trước khi can thiệp thần kinh ở bệnh nhân đang điều trị kháng đông hoặc điều trị kháng đông.

Các yếu tố có thể làm tăng rủi ro bao gồm

Sử dụng ống thông ngoài màng cứng.

Sử dụng đồng thời các loại thuốc khác có ảnh hưởng đến quá trình cầm máu (ví dụ: thuốc chống viêm không steroid [NSAID], thuốc ức chế tiểu cầu, thuốc chống đông máu khác).

Tiền sử bị chấn thương hoặc nhiều lần chọc thủng màng cứng hoặc tủy sống.

Tiền sử biến dạng cột sống hoặc phẫu thuật cột sống.

Thời gian tối ưu giữa việc sử dụng dabigatran và các thủ tục xoa bóp thần kinh chưa được biết.

Tránh xa tầm tay trẻ em.

Chống chỉ định

Suy thận nặng (CrCl dưới 15 mL / phút) hoặc chạy thận nhân tạo.

Quá mẫn cảm.

Chảy máu bệnh lý đang hoạt động.

Suy giảm khả năng cầm máu.

Van tim giả cơ học.

Các biến cố huyết khối tắc mạch nhiều hơn đáng kể (ví dụ, huyết khối van, đột quỵ, các cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua [TIAs], đau tim [ nhồi máu cơ tim, hoặc MI]) được quan sát với dabigatran hơn so với warfarin.

Chảy máu quá nhiều (chủ yếu tràn dịch màng ngoài tim sau phẫu thuật cần can thiệp để điều chỉnh huyết động) được quan sát bằng dabigatran, so với warfarin.

Những biến cố chảy máu và huyết khối tắc mạch này, được thấy trong nghiên cứu RE-ALIGN ( Am Heart J, tháng 6 năm 2012), được quan sát thấy ở những bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng dabigatran sau phẫu thuật trong vòng 3 ngày sau khi cấy ghép van lá mật cơ học , cũng như ở những bệnh nhân có van. cấy ghép hơn 3 tháng trước khi ghi danh vào nghiên cứu; thử nghiệm lâm sàng này đã bị chấm dứt sớm vì những sự kiện này.

Thận trọng

Tăng nguy cơ chảy máu trong quá trình chuyển dạ và sinh nở.

Nếu có thể, ngưng 1-2 ngày (CrCl 50 mL / phút trở lên) hoặc 3-5 ngày (CrCl dưới 50 mL / phút) trước khi tiến hành thủ thuật xâm lấn hoặc phẫu thuật để giảm nguy cơ chảy máu.

Ngừng dùng thuốc chống đông máu khi đang chảy máu, phẫu thuật tự chọn hoặc các thủ thuật xâm lấn khiến bệnh nhân có nguy cơ đột quỵ cao hơn; giảm thiểu sự mất hiệu lực trong trị liệu.

Thời gian đông máu Ecarin (ECT) là một chất đánh dấu chính xác hơn aPPT, PT, hoặc TT; aPPT đưa ra giá trị gần đúng về hoạt tính chống đông máu của dabigatran nếu xét nghiệm ECT không khả dụng.

Tăng nguy cơ đột quỵ nếu tạm thời ngừng sử dụng.

Thêm nguy cơ chảy máu khi dùng chung với thuốc chống kết tập tiểu cầu, warfarin, heparin, liệu pháp tiêu sợi huyết, và thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) hoặc aspirin dài hạn; tuy nhiên, dùng chung với clopidogrel không làm kéo dài thêm thời gian chảy máu mao mạch so với đơn trị liệu bằng clopidogrel.

Không nên dùng ở những bệnh nhân có van tim giả; an toàn và hiệu quả không được thiết lập.

Suy thận (CrCl 15-30 mL / phút): Hoạt tính chống đông máu và thời gian bán thải tăng ở bệnh nhân suy thận.

Rối loạn đông máu bẩm sinh hoặc mắc phải.

Bệnh loét đường tiêu hóa ( GI ) và các triệu chứng giống viêm dạ dày khác.

Xuất huyết gần đây.

Phẫu thuật não, cột sống hoặc nhãn khoa gần đây.

Sử dụng cho bệnh nhân được gây tê thần kinh (gây tê tủy sống / ngoài màng cứng) hoặc chọc dò tủy sống có nguy cơ phát triển tụ máu ngoài màng cứng hoặc tủy sống có thể dẫn đến liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn.

Dùng chung với các chất cảm ứng và ức chế P-gp

- Các chất cảm ứng p-gp (ví dụ: rifampin ) làm giảm tiếp xúc với dabigatran và thường nên tránh.

- Ức chế p-gp và suy giảm chức năng thận là những yếu tố độc lập chính dẫn đến tăng phơi nhiễm với dabigatran.

- Sử dụng đồng thời các chất ức chế P-gp ở bệnh nhân suy thận được cho là sẽ làm tăng phơi nhiễm dabigatran so với khi chỉ dùng một trong hai yếu tố.

- Điều trị DVT / PE, suy thận, và các chất ức chế P-gp: Tránh dùng chung nếu CrCl dưới 50 mL / phút.

- Điều trị AF, suy thận và thuốc ức chế P-gp.

CrCl 30-50 mL / phút và chất ức chế P-gp dronedarone hoặc ketoconazole: Cân nhắc giảm liều.

CrCl 30-50 mL / phút: Sử dụng các chất ức chế P-gp như verapamil , amiodarone , quinidine, clarithromycin và ticagrelor không cần điều chỉnh liều, tuy nhiên, những kết quả này không được ngoại suy cho các chất ức chế P-gp khác.

CrCl dưới 30 mL / phút: Tránh dùng chung với tất cả các chất ức chế P-gp.

Đảo ngược tác dụng chống đông máu

Idarucizumab có bán trên thị trường để đảo ngược tác dụng chống đông máu của dabigatran trong phẫu thuật / thủ thuật khẩn cấp, đe dọa tính mạng hoặc chảy máu không kiểm soát được.

Có thể thẩm tách (gắn kết với protein thấp, với việc loại bỏ khoảng 60% thuốc trong 2-3 giờ); tuy nhiên, số lượng dữ liệu hỗ trợ phương pháp này còn hạn chế.

Có thể xem xét các chất cô đặc phức hợp prothrombin hoạt hóa, yếu tố VIIa tái tổ hợp , hoặc cô đặc các yếu tố đông máu II, IX hoặc X, nhưng việc sử dụng chúng chưa được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng.

Protamine sulfate và vitamin K được cho là không ảnh hưởng đến hoạt động chống đông máu của dabigatran.

Cân nhắc sử dụng chất cô đặc tiểu cầu trong trường hợp giảm tiểu cầu hoặc đã sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu tác dụng lâu dài.

Mang thai và cho con bú

Thận trọng khi sử dụng dabigatran trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích nhiều hơn nguy cơ. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rủi ro và các nghiên cứu trên người không có sẵn hoặc không có nghiên cứu trên động vật và con người nào được thực hiện.

Bài tiết Dabigatran trong sữa chưa được biết rõ. Thận trọng khi cho con bú.