Clonidin

Tên chung quốc tế: Clonidine.

Loại thuốc: Thuốc chủ vận chọn lọc alpha2 - adrenergic. Thuốc chống tăng huyết áp.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc tiêm, không có chất bảo quản, chứa clonidin hydroclorid: 100 microgam/ml (10 ml).

Miếng dán chứa thuốc ngấm qua da, chứa clonidin hydroclorid: 0,1 mg/24 giờ (2,5 mg/3,5 cm2); 0,2 mg/24 giờ (5 mg/7 cm2); 0,3 mg/24 giờ (7,5 mg/10,5 cm2).

Viên nén, chứa clonidin hydroclorid: 0,1 mg; 0,2 mg; 0,3 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Clonidin là thuốc chủ vận chọn lọc alpha2 - adrenergic. Khác với hoạt hóa thụ thể alpha1 - adrenergic gây tăng huyết áp rõ rệt, hoạt hóa chọn lọc thụ thể alpha2 - adrenergic do clonidin gây tác dụng hạ huyết áp.

Tác dụng dược lý chủ yếu của clonidin bao gồm những thay đổi về huyết áp và nhịp tim, mặc dù thuốc còn có những tác dụng quan trọng khác. Khoảng 2 giờ sau khi dùng thuốc đã thấy tác dụng chống tăng huyết áp tối đa, và thời gian tác dụng kéo dài phụ thuộc vào liều. Khoảng 10 giờ sau một liều duy nhất 75 microgam, tác dụng chống tăng huyết áp tối đa vẫn còn 70 - 75%. Khoảng 24 đến 48 giờ sau đó, thường huyết áp không bị ảnh hưởng.

Tác dụng hạ huyết áp là do hoạt hóa thụ thể alpha2 - adrenergic ở những trung tâm kiểm soát tim mạch của hệ thần kinh trung ương; sự hoạt hóa này làm giảm luồng hoạt động của thần kinh giao cảm từ não, do đó giảm tiết noradrenalin ở các dây thần kinh giao cảm.

Mặt khác, những thụ thể noradrenergic gắn với imidazolin có ở não và ở những mô ngoại biên cũng có thể làm trung gian cho tác dụng hạ huyết áp của clonidin.

Clonidin làm giảm tiết ở những sợi giao cảm trước hạch trong dây thần kinh tạng cũng như ở những sợi giao cảm sau hạch của những dây thần kinh tim.

Ngoài ra, tác dụng chống tăng huyết áp của clonidin còn có thể được trung gian hóa nhờ hoạt hóa những thụ thể alpha2 trước si - náp, làm giảm tiết noradrenalin từ những đầu tận dây thần kinh ngoại biên. Clonidin làm giảm nồng độ noradrenalin trong huyết tương và cũng làm giảm nồng độ renin và aldosteron ở một số người bệnh tăng huyết áp.

Có thể phối hợp clonidin với phần lớn những thuốc chống tăng huyết áp và với thuốc lợi tiểu.

Tiêm ngoài màng cứng clonidin có thể làm giảm đau tại các thụ thể adrenergic alpha2 trước si - náp và sau si - náp ở cột sống do ngăn cản truyền tín hiệu đau; chỉ xảy ra giảm đau ở những vùng cơ thể được phân bố thần kinh bởi những đoạn tủy sống có đủ nồng độ gây giảm đau của clonidin. Clonidin cũng làm giảm những triệu chứng cai thuốc xảy ra ở những người bệnh ngừng sử dụng những thuốc ngủ có thuốc phiện. Khi đó, clonidin có tác dụng qua thụ thể alpha2 ở não (ở nhân lục, locus ceruleus).

Clonidin sau khi uống được hấp thu tốt và khả dụng sinh học là 75% đến 95%. Ðã thấy nồng độ đỉnh trong huyết tương và tác dụng hạ huyết áp tối đa từ 1 đến 3 giờ sau khi uống thuốc. Clonidin tan trong lipid có thể tích phân phối lớn và thâm nhập tốt vào hệ thần kinh trung ương.

Nửa đời thải trừ của thuốc từ 6 đến 24 giờ, trung bình khoảng 12 giờ. Khoảng một nửa liều uống thải trừ dưới dạng không thay đổi trong nước tiểu, và nửa đời của thuốc có thể tăng lên tới 18 - 41 giờ trong trường hợp suy thận. Có sự tương quan chặt chẽ giữa nồng độ clonidin trong huyết tương và tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc.

Một miếng dán chứa thuốc ngấm qua da cho phép dùng clonidin liên tục thay thế cho liệu pháp uống. Tốc độ giải phóng gần như không đổi trong một tuần; cần 3 hoặc 4 ngày để đạt nồng độ ổn định trong huyết tương. Sau khi bóc bỏ miếng dán, nồng độ trong huyết tương vẫn ổn định trong khoảng 8 giờ, sau đó giảm dần trong vài ngày; sự giảm này cùng xảy ra với tăng huyết áp.

Clonidin được chuyển hóa phần lớn trong gan thành những chất chuyển hóa không có hoạt tính. 65% chất chuyển hóa thải trừ trong nước tiểu, 22% trong phân, và 40 - 50% thải trừ dưới dạng clonidin không thay đổi. Loại bỏ clonidin bằng thẩm tách máu là không đáng kể. Nửa đời kéo dài hơn trong trường hợp loạn chức năng thận, và đặc biệt trong trường hợp suy thận nặng, do đó cần phải điều chỉnh liều đối với người bệnh suy thận nặng.

Chỉ định

Ðiều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa, dùng một mình hoặc phối hợp với những thuốc chống tăng huyết áp khác. Không nên dùng clonidin làm thuốc hàng đầu để điều trị tăng huyết áp.

Là thuốc hàng thứ hai để làm giảm những triệu chứng cường giao cảm nặng khi cai nghiện heroin hoặc nicotin.

Tiêm ngoài màng cứng, phối hợp với những chế phẩm có thuốc phiện, để điều trị đau nặng ở người bị ung thư khó làm giảm đau (có hiệu lực nhất ở người bệnh có đau do bệnh thần kinh).

Dùng để chẩn đoán tăng huyết áp do bệnh u tế bào ưa crôm. Nếu sau khi uống 0,3 mg clonidin mà nồng độ noradrenalin trong huyết tương không giảm, thì có thể chẩn đoán là có u tế bào ưa crôm.

Những công dụng khác của clonidin gồm: Dự phòng bệnh đau nửa đầu, tăng nhãn áp và ỉa chảy do đái tháo đường.

Chống chỉ định

Quá mẫn với clonidin hydroclorid hoặc một thành phần nào của chế phẩm thuốc.

Hội chứng suy nút xoang (sick sinus syndrome).

Thận trọng

Dùng thận trọng đối với người có bệnh mạch não, suy động mạch vành, suy thận.

Không ngừng thuốc đột ngột, vì huyết áp có thể tăng nhanh và những triệu chứng do tăng quá mức hệ giao cảm (tăng tần số tim, run, kích động, bồn chồn, mất ngủ, ra mồ hôi, đánh trống ngực). Có nguy cơ tăng huyết áp hồi ứng nghiêm trọng.

Nếu phải ngừng thuốc, cần giảm dần liều trong một tuần hoặc lâu hơn (2 - 4 ngày đối với thuốc tiêm ngoài màng cứng); hiệu chỉnh liều lượng ở người có rối loạn chức năng thận (đặc biệt ở người cao tuổi).

Không dùng clonidin để làm giảm đau trong sản khoa, sau khi đẻ hoặc xung quanh thời gian phẫu thuật, hoặc ở những người không ổn định vững chắc về huyết động do không thể chịu đựng huyết áp thấp và nhịp tim chậm.

Nên dùng thuốc tiêm clonidin qua một dụng cụ tiêm truyền liên tục ngoài màng cứng.

Thời kỳ mang thai

Không thấy nguy cơ về dị dạng do dùng clonidin trong thời kỳ thai nghén. Clonidin qua được nhau thai. Phải dùng cẩn thận thuốc này, vì có khả năng gây tăng huyết áp hồi ứng nghiêm trọng khi ngừng thuốc đột ngột. Ðối với tất cả những thuốc chống tăng huyết áp sử dụng trong thời kỳ mang thai, điều quan trọng là phải xem xét và bảo vệ lưu lượng máu đầy đủ đến nhau thai.

Thời kỳ cho con bú

Clonidin được bài tiết qua sữa. Ðã thấy có hạ huyết áp ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ khi người mẹ dùng clonidin.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Những tác dụng không mong muốn chủ yếu của clonidin là khô miệng và an thần (khoảng 40%). Có thể xảy ra loạn chức năng sinh dục. Ðã nhận xét thấy nhịp tim chậm rõ rệt ở một số trường hợp. Những tác dụng không mong muốn này phụ thuộc vào liều.

Ở người dùng miếng dán chứa clonidin ngấm qua da, có thể gây viêm da tiếp xúc.

Những phản ứng cai thuốc đã xảy ra khi ngừng thuốc đột ngột sau liệu pháp dài hạn với clonidin ở một số người bệnh tăng huyết áp. Cũng có nguy cơ xảy ra tăng huyết áp hồi ứng nghiêm trọng khi ngừng thuốc đột ngột.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Ngủ gà, mệt nhọc.

Tiêu hóa: Buồn nôn, miệng khô.

Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/1000

Thần kinh trung ương: Ức chế.

Tiêu hóa: Ỉa chảy, táo bón.

Da: Ngoại ban.

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Toàn thân: Liệt dương.

Tuần hoàn: Hạ huyết áp thế đứng (tư thế, giữ nước và muối).

Thần kinh trung ương: Ảo giác.

Dạ dày - ruột: Tắc ruột liệt.

Mắt: Rối loạn điều tiết.

Chú giải:

Hạ huyết áp thế đứng có thể phát triển với liều cao. Giữ nước và muối xảy ra sớm trong khi điều trị, đặc biệt với người có suy tim.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Những thông số cần theo dõi cẩn thận: Huyết áp đo ở tư thế đứng và ngồi/nằm ngửa, tần số và độ sâu hô hấp, sự giảm đau, trạng thái tâm thần, nhịp tim chậm (có thể điều trị bằng atropin).

Khi xảy ra những tác dụng không mong muốn, có thể giảm liều lượng thuốc. Phải đặt miếng dán chứa clonidin mỗi tuần một lần vào lúc đi ngủ, trên một vùng sạch sẽ, không có lông ở phần trên và mặt ngoài của cánh tay hoặc ngực; thay đổi luân phiên những chỗ dán mỗi tuần một lần. Có thể làm giảm vết đỏ da dưới chỗ dán bằng cách bơm một khí dung corticosteroid cục bộ ở vùng đó trước khi đặt miếng dán.

Khi ngừng thuốc, phải giảm dần liều trong 2 - 4 ngày, để tránh tăng huyết áp hồi ứng; trong khi tiêm ngoài màng cứng, theo dõi cẩn thận trạng thái tim mạch và hô hấp.

Người bệnh không ngừng dùng thuốc nếu chưa có chỉ dẫn của thầy thuốc; kiểm tra hàng ngày để biết chắc là miếng dán hãy còn tại chỗ; thuốc có thể gây ngủ gà, suy giảm sự phối hợp và óc suy xét; phải hết sức thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Liều lượng và cách dùng

Tăng huyết áp nhẹ hoặc vừa:

Người lớn:

Uống: Khởi đầu 0,1 mg/lần mỗi ngày 2 lần. Liều duy trì thường dùng 0,2 - 1,2 mg/ngày, chia thành 2 - 4 liều nhỏ. Liều tối đa: 2,4 mg/ngày.

Miếng dán thuốc ngấm qua da: Cứ cách 7 ngày dán 1 lần. Khởi đầu dùng miếng dán cung cấp 0,1 mg/ngày. Có thể điều chỉnh liều sau 1 hoặc 2 tuần (thay miếng dán cung cấp 0,2 mg/ngày...).

Người cao tuổi:

Khởi đầu 0,1 mg mỗi ngày 1 lần vào lúc đi ngủ, tăng dần liều theo cần thiết.

Trường hợp suy thận:

Khởi đầu dùng 50% đến 75% của liều bình thường cho người có độ thanh thải creatinin dưới 10 ml/phút.

Trẻ em dưới 12 tuổi:

Ðộ an toàn và tính hiệu quả của thuốc chưa được xác định.

Ðiều trị triệu chứng trong cai nghiện thuốc phiện hoặc nicotin: 0,1 mg/lần, mỗi ngày 2 lần, tới liều tối đa 0,4 mg/ngày trong 3 - 4 tuần.

Giảm đau: Tiêm truyền ngoài màng cứng.

Người lớn: Liều khởi đầu 30 microgam/giờ, dò liều theo sự cần thiết để giảm đau hoặc xuất hiện ADR, nên coi là 1 liệu pháp phụ thêm vào liệu pháp tiêm chế phẩm có thuốc phiện trong tủy sống.

Trẻ em:

Liều khởi đầu 0,5 microgam/kg/giờ, điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng.

Ðộ an toàn và tính hiệu quả của thuốc chỉ được xác định ở trẻ lớn thực hiện được kỹ thuật tiêm truyền ngoài màng cứng.

Khi cần ngừng điều trị với clonidin, phải giảm liều dần dần trong vài ngày (3 - 5 ngày). Trong trường hợp ngừng thuốc quá nhanh như khi quên uống thuốc, có thể xảy ra những triệu chứng cai nghiện gồm đánh trống ngực, bồn chồn, tình trạng kích động, bồn chồn vận động, và trong một số trường hợp có tăng huyết áp hồi ứng cao hơn mức huyết áp ban đầu trước khi bắt đầu điều trị. Kiểu tác dụng không mong muốn này thường thấy chủ yếu ở người có tăng huyết áp rất nặng, đang được điều trị đồng thời với những thuốc chống tăng huyết áp khác. Vì thế thuốc chẹn beta và clonidin có thể gây những tác dụng cai nghiện bổ sung, khi ngừng thuốc. Nếu xuất hiện những triệu chứng như vậy khi ngừng thuốc, cần bắt đầu điều trị lại với clonidin, và lần ngừng clonidin này phải từ từ. Nếu tiêm nhanh tĩnh mạch, có nguy cơ xảy ra tăng huyết áp nghịch thường. Khi có u tế bào ưa crôm, clonidin không có tác dụng.

Tương tác thuốc

Những thuốc chống trầm cảm tricyclic đối kháng với tác dụng gây hạ huyết áp của clonidin.

Những thuốc chẹn beta có thể làm tăng khả năng chậm nhịp tim ở người đang dùng clonidin và có thể làm tăng nguy cơ tăng huyết áp hồi ứng nặng khi ngừng thuốc, do đó phải ngừng thuốc chẹn beta trong ít ngày (7 - 10 ngày) trước khi bắt đầu điều trị với clonidin.

Những thuốc chống trầm cảm ba vòng làm tăng nguy cơ của đáp ứng tăng huyết áp khi ngừng clonidin đột ngột.

Những thuốc giảm đau gây ngủ có thể làm tăng tác dụng gây hạ huyết áp của clonidin. Ethanol và barbiturat có thể làm tăng sự ức chế hệ thần kinh trung ương.

Tiêm ngoài màng cứng clonidin có thể kéo dài tác dụng phong bế cảm giác và vận động của những thuốc gây tê.

Clonidin có thể làm tăng tác dụng của alcol và thuốc an thần.

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 độ C và tránh ánh sáng.

Dung dịch để tiêm truyền ngoài màng cứng được cung cấp là một dung dịch nước không chứa chất bảo quản, không có chất gây sốt, vô khuẩn (pH 5 - 7).

Quá liều và xử trí

Những triệu chứng quá liều gồm: nhịp tim chậm, ức chế hệ thần kinh trung ương, hạ nhiệt, ỉa chảy, ức chế hô hấp, ngừng thở.

Việc điều trị chủ yếu là để hỗ trợ và chữa triệu chứng. Sự hạ huyết áp thường đáp ứng với truyền dịch tĩnh mạch hoặc đặt người bệnh ở tư thế Trendelenburg (chậu hông cao hơn đầu). Có thể dùng naloxon để điều trị sự ức chế hệ thần kinh trung ương và/hoặc ngạt thở; tiêm tĩnh mạch với liều 0,4 - 2 mg, tiêm nhắc lại tùy theo sự cần thiết, hoặc dùng dưới dạng dung dịch tiêm truyền.

Thông tin qui chế

Thuốc dạng tiêm phải kê đơn và bán theo đơn.