Bất thường vật chất di truyền và bệnh máu

Sự phát triển của cơ thể con người từ khi hình thành hợp tử chịu sự chỉ đạo của cơ sở vật chất di truyền đó là bộ gen trên nhiễm sắc thể. Sự bất thường của bộ gen tùy mức độ có thể gây ra các hậu quả khác nhau: nặng là sẩy thai, thai dị dạng, hoặc các dị tật, các bệnh bẩm sinh nặng nề, nhẹ là các bất thường ở một số cơ quan, bộ phận hoặc hoạt động chức năng. Các bất thường này có thể có từ khi hình thành hợp tử hay trong qúa trình phát triển phôi thai gây bệnh bẩm sinh, hoặc bất thường xuất hiện trong đời sông sau sinh gây ra bệnh ở một cơ quan.

Bất thường vật chất di truyền có các mức độ khác nhau, từ bất thường về số lượng hay cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) đến các đột biến điểm của gen.

Có thể phân chia bất thường vật chất di truyền theo nguyên nhân bẩm sinh hay măc phải, hoặc phân chia theo mức độ tổn thương: bất thường mức độ nhiễm sắc thể và mức độ gen.

Bảt thường bẩm sinh và mắc phải

Bất thuờng bẩm sinh

Là bất thường xuất hiện khi hình thành hợp tử hoặc trong qúa trình phát triển phôi thai.

Hợp tử được hình thành từ hai giao tử là noãn và tinh trùng, mỗi giao tử chứa bộ gen, bộ nhiễm sắc thể đơn bội để kết hợp tạo nên bộ gen lưỡng bội. Nếu cơ thể bố mẹ có bất thường và truyền bất thường sang giao tử thì hợp tử có bộ gen bất thường. Nếu bất thường ở bố mẹ là dị hợp tử và giao tử không mang bất thường thì hợp tử sẽ bình thường. Ví dụ con trai của người bố bị hemophilia sẽ có gen yếu tố VIII bình thường (nếu người mẹ bình thường).

Cũng có thể bố mẹ hoàn toàn bình thường nhưng khi hình thành giao tử sẽ xuất hiện bât thường (nhất là do trao đổi chéo hay mất, thểm NST) và như vậy tạo nên hợp tử bất thường.

Có trường hợp khi hình thành, hợp tử có bộ gen, bộ nhiễm sắc thể bình thường nhưng trong qúa trình phát triển phôi ở những lần phân chia đầu có hiện tượng mất nhiễm sắc thể hay phân chia nhiễm sắc thể không đều tạo nên dạng khảm nhiễm sắc thể (một cơ thể có hai quần thể tế bào khác nhau, trong đó có quần thể tế bào mang bộ gen bất thường).

Một số hội chứng bẩm sinh do bất thường nhiễm sắc thể đã được mô tả như hội chứng Down do thừa nhiễm sắc thể 21, hội chứng Turner, Klineríelter... Những bệnh máu bẩm sinh do di truyền được nói nhiều là bệnh hemophilia, thalassemia, bệnh suy tủy Fanconi...

Bất thuờng mắc phải

Là bất thường vật chất di truyền xuất hiện sau khi sinh.

Một cá thể sông và phát triển đòi hỏi phải sinh sản tế bào liên tục để thay thế tế bào bị mất. Qúa trình sinh tế bào là qúa trình gián phân. Bất thường xảy ra ở một tế bào có thể sẽ tạo nên một dòng tế bào bất thường.

Quá trình nhân lên của tế bào là qúa trình tổng hợp ADN theo cơ chế nửa bảo tồn. Mỗi một giờ, mỗi cơ thể tổng hợp hàng tỷ nucleotid nên khả năng sai sót rãt lớn. Tuy nhiên cơ thể cũng có khả năng tự sửa chữa. Khi sai sót không được sửa chữa sẽ tạo ra một dòng tế bào có bất thường. Bệnh xảy ra ở cơ quan có dòng tế bào bất thường đó, thường là rối loạn phát triển tế bào có tính ác tính.

Nhiều bệnh, thể bệnh do bất thường nhiễm sắc thể, bất thường gen đã được xác định như bệnh ung thư cổ tử cung, u lympho, lơ xê mi kinh và cấp, các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy, hội chứng rối loạn sinh tủy, bệnh đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm.

Bất thường nhiễm sắc thể và bất thường gen

Phân chia theo hình thức này chỉ tương đối, theo khả năng phát hiện.

Bất thường nhiễm sắc thể

Là bất thường làm thay đổi số lượng hay cấu trúc nhiễm sắc thể, có thể phát hiện được bằng kỹ thuật tế bào di truyền. Nhiều loại bất thường nhiễm sắc thể đã được mô tả và ký hiệu theo danh pháp quốc tế vể nhiễm sắc thể.

Thểm hoặc mất nhiễm sắc thể: bộ nhiễm sắc thể lưỡng bội 46 nhiễm sắc thể có thểm hoặc mất nhiễm sắc thể.

Thểm hoặc mất đoạn nhiễm sắc thể: một cánh nhiễm sắc thể thểm hay bị mất vật liệu di truyền.

Chuyển đoạn nhiễm sắc thể: một phần vật chất di truyền của nhiễm sắc thể này đến gắn vào nhiễm sắc thể khác. Trong chuyển đoạn có chuyển đoạn tương hỗ là hai nhiễm sắc thể bị gãy và trao đổi phần không tâm cho nhau.

Đảo đoạn: một nhiễm sắc thể có hai điểm gãy, đoạn ở giữa quay một vòng 180 độ rồi nối lại.

Xen đoạn: một đoạn nhiễm sắc thể này đến xen vào giữa một nhiễm sắc thể khác.

Đẳng nhiễm sắc thể: một nhiễm sắc thể có hai cánh hoàn toàn giống nhau.

Một số bất thường nhiễm sắc thể khác khó xác định cơ chế hình thành như nhiễm sắc thể bị thay đổi (derivative), nhiễm sắc thể đánh dấu (marker chromome).

Bất thường gen

Theo định nghĩa, gen là một đoạn ADN mang thông tin để tổng hợp một protein, nhưng hoạt động cũng như cấu trúc gen rất phức tạp. Một gen hoạt động được là nhờ yếu tố điều hòa, nhiều khi yếu tố điều hòa là một phức hợp. Yếu tố điều hòa cho phép gen khởi động hoạt động để gen cấu trúc giãn xoắn tổng hợp ARN thông tin. Toàn bộ phần gen cấu trúc đều làm khuôn mâu tổng hợp ARN thông tin nhưng chỉ một phần được giải mã thành các acid amin. Những phân thực sự chứa thông tin để quy định trình tự các acid amin trên chuỗi polypeptid gọi là phần exon. Các exon không xếp liên tục mà bị phân cách bởi phần không chứa thông tin mã hóa acid amin đó là phần intron.

Sau khi tổng hợp được sợi ARN thông tin ban đầu (còn gọi là sợi tiền thân) các phần intron sẽ bị loại trừ bằng cách gấp khúc ARN để điểm cuôi exon trước nôi với điểm đầu exon sau, đó là qúa trình chín ARN thông tin.

Đe một gen hoạt động bình thường thì các phần điều hòa, khởi động, cấu trúc (cả exon và intron) đều phải bình thường.

Các bất thường gen có thể làm gen không hoạt động được, làm giảm tốc độ tổng hợp protein của gen, hay thay đổi hẳn trình tự acid amin của protein, có thể nêu một số bất thường chính:

Mất đoạn gen: tùy từng trường hợp có thể mất toàn bộ hay một phần gen (ví dụ phần khởi động) của một gen.

Nhân đoạn gen: một đoạn gen được lặp lại hai đến ba lần.

Các đột biến: các đột biến của gen có thể do mất hay thểm một, một vài base nitơ hoặc thay thế base nitơ này bằng base nitơ khác.

Bình thường gen mã hoá thông tin cho các acid amin ở protein thông qua các bộ ba nucleotid gọi là bộ ba mã hóa, các bộ ba này xếp liên tiếp. Có bộ ba mã hóa cho một acid amin, có bộ ba có nghĩa kết thúc: khi gặp bộ ba này qúa trình tổng hợp chuỗi ARN thông tin sẽ dừng lại. Khi thểm hoặc mất một base nitơ thì tất cả các bộ ba từ chỗ đó cho đến cuối gen bị thay đổi, dẫn đến thay đổi các acid amin trên protein. Củng có thể khi thểm hoặc mất base nitơ sẽ tạo ra các bộ ba vô nghĩa, hay bộ ba kêt thúc, hoặc chuyển nghĩa bộ ba kết thúc thành bộ ba tiếp tục phiên mã. Điêu này có thể làm ngừng hẳn tổng hợp chuỗi, hay tổng hợp ra chuỗi polypeptid vừa có trình tự acid amin khác vừa dài hay ngắn hơn so với bình thường.

Trường hợp đột biến do thay thế base nitơ này bằng base nitơ khác thì chỉ một bộ ba mã hóa bị thay đổi cho nên chuỗi polypeptid cũng có một acid amin bị thay đôi băng acid amin khác. Có thể do thay đổi một base nitơ mà bộ ba lại có nghĩa hoàn toàn khác hăn ví dụ tạo nên bộ ba có nghĩa “kết thúc” hay bộ ba vô nghĩa thì

quá trình phiên mã tạo ARN thông tin bị dừng lại ở chỗ đột biến do đó không tổng hợp được protein. Cũng có trường hợp thay thế base nitơ xảy ra ở bộ ba kết thúc làm mất nghĩa “kết thúc” và ARN cứ tiếp tục được tổng hợp kéo dài cuối cùng protein được hình thành có tính chất khác hẳn hoặc kém bền vững, bị phân hủy.

Nói tóm lại các đột biến gen dù mức độ rất nhỏ, nhiêu khi lại có ảnh hưởng rất lốn tối cuộc sống.

Gen lai: gen lai là một gen được hình thành do hai gen khác nhau kết hợp lại, thường là hậu quả của chuyển đoạn nhiễm sắc thể. Gen lai gồm phần đầu của gen này kết hợp với phần cuối của gen khác nên có thông tin di truyền hoàn toàn khác. Các gen tham gia hình thành gen lai vốn ban đầu có thể mang thông tin để tổng hợp protein quan trọng cho hoạt động sống, nay bị mất có thể sinh bệnh. Thường gặp là gen lai sẽ mang thông tin cho một protein mới có hoạt động sinh học quá mạnh, hay ức chế protein của gen cũ gây ra hậu quả bệnh tật.

Một số bất thường vật chất di truyền và bệnh máu

Nhiều bệnh máu liên quan tới vật chất di truyền. Các bâ't thường có thể bẩm sinh có ở tất cả các tế bào của các mô khác nhau, cũng có thể bất thường xảy ra ở tế bào sinh máu tạo nên bệnh lý tế bào máu.

Bất thường bẩm sinh

Nhiều bệnh máu bẩm sinh đã được mô tả gọi là bệnh di truyền như hemophilia, thalassemia, bệnh Minkovvski Chauíard. Phát hiện những bệnh này dựa vào tiền sử và đặc điểm của bệnh. Tuy nhiên đến nay cơ chế di truyền của nhiều bệnh đã rõ.

Bệnh máu bẩm sinh liên quan tói bất thường nhiễm sắc thể

Bệnh xuất hiện là do rối loạn hoạt động các yếu tố sinh học đó là sản phẩm của gen. Gen bất thường có thể là hậu quả, cũng có thể là nguyên nhân của bất thường nhiễm sắc thể.

Bệnh suy tuỷ Fanconi là một ví dụ. Người bị bệnh Fanconi có nhiễm sắc thể rất dễ gãy, tỷ lệ đứt gãy nhiễm sắc thể tế bào sau nuôi cấy ở những người này rất cao. Nguyên nhân là do bất thường trong hệ thống sửa chữa ADN.

Bệnh máu bẩm sinh do bất thường mức độ gen

Rất nhiều bệnh máu bẩm sinh do bất thường gen đã được mô tả. Hai nhóm bệnh gặp với tỷ lệ cao, có hậu quả nặng nề là nhóm bệnh do tổng hợp huyết sắc tố (HST) (thalassemia và huyết sắc tố bất thường) và nhóm bệnh hemophilia: (hemophialia A và hemophilia B)

Trong nhóm thứ nhất thì bất thường dạng mất gen thường gặp ở các trường hợp a- thalassemia, tổn thương dạng đột biến mất base nitơ thường gặp trong p thalassemia còn thay thế base nitơ lại gây ra bệnh huyết sắc tố bất thường, ví dụ bệnh huyết sắc tố E là do bộ ba mã hoá thứ 26 của gen p globin bị thay thế một base nitơ kết quả là acid amin ở vị trí thứ 26 trong chuỗi p globin là glutamic bị thay bằng lysin, tạo ra chuỗi p E globin.

ở nhóm bệnh thứ hai, rối loạn đông máu do thiếu hụt yếu tố VIII là do các cơ chế mất đoạn, đảo đoạn hoặc đột biến gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố VIII trên nhiễm sắc thể X. Người ta thấy các đột biến điểm thay thể' base nitơ cytosin ở bộ mã hoá CGA (thông tin mã hoá quy định acid amin arginin) thành thymidin tại các exon 18,22,24 hoặc 26 (gen yếu tốVIII có 26 exon ở Xq28) tạo thành TGA là bộ ba có ý nghĩa “stop” (kết thúc) nên yếu tố VIII được tổng hợp không hoàn chỉnh do đó bị bệnh.

Bất thường mắc phải

Các tế bào máu được sinh ra từ một tế bào gốc toàn năng. Tế bào gốc sẽ biệt hoá thành các tế bào đầu dòng. Các tế bào đầu dòng tiếp tục sinh sản và trưởng thành đế tạo nên các tế bào có hoạt động chức năng. Trong quá trình biệt hoá và sinh sản đó có thể có các sai sót vật chất di truyền. Tuỳ theo là sai sót gì và ở giai đoạn nào của qúa trình sinh sản, biệt hóa tế bào mà có các bệnh của một hay nhiều dòng tế bào máu.

Bất thường mắc phải mức độ gen

Bệnh đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm, còn gọi là bệnh Marchiaíava- Micheli là do đột biến mắc phải ở tế bào đầu dòng hồng cầu. Đột biến xảy ra ở gen mang thông tin tổng hợp protein màng hồng cầu. Người bệnh có màng hồng cầu dễ vỡ khi có bổ thể hoạt hoá, nhất là trong điều kiện acid. Cơn tan máu thường xảy ra vào ban đêm.

Bất thường ở mức độ nhiễm sắc thể

Rất nhiều bất thường nhiễm sắc thể trong tế bào máu đã được mô tả. Chúng được coi là nguyên nhân sinh bệnh của nhiều bệnh máu ác tính.

Các bất thường số lượng (mất hay thểm nhiễm sắc thể) trong bệnh lơ xê mi hạt cấp, rối loạn sinh tuỷ và lơ xê mi lympho cấp.

Bất thường dạng mất đoạn nhiễm sắc thể cũng rất thường gặp như mất đoạn nhiễm sắc thể số 5 trong hội chứng rối loạn sinh tuỷ, mất đoạn nhiễm sắc thể số 6 trong bệnh lơxêmi lympho cấp.

Bất thường do chuyển đoạn nhiễm sắc thể là thường gặp nhất trong bệnh máu ác tính. Chuyển đoạn nhiễm sắc thể làm một phần nhiễm sắc thể này đến với một phần nhiễm sắc thể khác tạo ra gen lai.

Sau đây là một số bất thường nhiễm sắc thể thường gặp ở một số bệnh máu (bảng)

Bảng. Bất thường nhiễm sắc thể trong một số bệnh máu

Bệnh lơxêmi hạt kinh là bệnh gặp khá phổ biến. Người ta thấy nhiễm sắc thể Phl (bất thường do chuyển đoạn nhiễm sắc thể 9 và 22) ở hơn 95% các trường hợp. Các nghiên cứu đã cho thấy t (9; 22) làm gen ABL trên nhiễm sắc thể số 9 đến nối với một đoạn gen BCR trên nhiễm sắc thể 22 tạo ra gen lai ABL/BCR. Gen lai này mã hoá một protein có trọng lượng phân tử 210 KD (kilodalton) và có hoạt tính kích thích phân chia tế bào rất mạnh. Người ta cũng thấy đột biến xẩy ra ở giai đoạn tế bào đã định hướng dong tuỷ, do vậy bệnh có đặc điểm tăng sinh các dòng tế bào tuỷ (cả hồng cầu, bạch cầu hạt và tiểu cầu).

Các chuyển đoạn nhiễm sắc thể thường thấy trong các thể bệnh lơ xê mi cấp như t(8; 21) ở M2, t (15; 17) ở M3. Môi loại chuyển đoạn đều tạo nên một gen lai đặc hiệu  đồng thời làm mất gen bình thường. Trường hợp t (8;21) là tạo gen lai AML1/ET0. Protein sản phẩm của gen AMLl có tác động làm tế bào bạch cầu hạt trưởng thành, còn sản phẩm của gen lai AMLl/ETO không những không có tác dụng làm tế bào trưởng thành mà còn ức chế protein sản phẩm gen AMLl bình thường.