Forxiga: thuốc sử dụng trong đái tháo đường

11/17/2020 4:13:00 PM

Sau khi dùng Forxiga (dapagliflozin), tăng lượng glucose bài tiết qua nước tiểu được ghi nhận ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Khoảng 70 g glucose bài tiết vào nước tiểu mỗi ngày.

Nhà sản xuất

AstraZeneca.

Thành phần

Mỗi viên: Dapagliflozin 5mg hoặc 10mg.

Mô tả

Forxiga 5mg: Viên nén bao phim màu vàng, hai mặt lồi, hình tròn đường kính 0,7 cm, 1 mặt khắc số “5”, mặt kia khắc số “1427”.

Forxiga 10mg: Viên nén bao phim màu vàng, hai mặt lồi, hình thoi kích thước đường chéo 1,1 x 0,8 cm, 1 mặt khắc số “10”, mặt kia khắc số “1428”.

Đặc tính dược lực

Nhóm tác dụng trị liệu: Thuốc sử dụng trong đái tháo đường, thuốc ức chế protein đồng vận chuyển Na-glucose 2 (SGLT2), mã ATC: A10BK01.

Cơ chế tác dụng

Dapagliflozin có hiệu lực ức chế mạnh (Ki: 0,55 nM), ức chế chọn lọc và thuận nghịch đối với SGLT2.

SGLT2 xuất hiện chọn lọc ở thận và không phát hiện thấy ở hơn 70 mô khác kể cả gan, cơ vân, mô mỡ, vú, bàng quang và não. SGLT2 là yếu tố vận chuyển chủ yếu để tái hấp thu glucose từ ống tiểu quản thận vào tuần hoàn. Mặc dù đường huyết tăng trong đái tháo đường týp 2, quá trình tái hấp thu glucose đã được lọc vẫn tiếp tục. Dapagliflozin cải thiện cả mức đường huyết đói và đường huyết sau khi ăn bằng cách giảm tái hấp thu glucose tại thận dẫn đến bài tiết glucose vào nước tiểu. Sự bài tiết glucose (tác dụng tăng glucose niệu) được ghi nhận sau liều đầu tiên, tiếp tục qua 24 giờ dùng thuốc và duy trì trong suốt quá trình điều trị. Lượng glucose thải qua thận theo cơ chế này phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu và độ lọc cầu thận (GFR). Dapagliflozin không làm suy giảm quá trình sản xuất glucose nội sinh do giảm glucose trong máu. Dapagliflozin tác động độc lập với sự bài tiết insulin và tác dụng của insulin. Đã ghi nhận sự cải thiện chỉ số mô hình đánh giá chức năng tế bào bêta bằng hằng định nội môi (HOMA beta-cell) trong các nghiên cứu lâm sàng với Forxiga.

Tăng bài tiết glucose qua nước tiểu (glucuresis) do dapagliflozin có liên quan đến giảm năng lượng và giảm cân. Ức chế sự đồng vận chuyển glucose và natri do dapagliflozin cũng liên quan đến lợi tiểu nhẹ và tăng natri niệu thoáng qua.

Dapagliflozin không ức chế các yếu tố vận chuyển glucose quan trọng để vận chuyển glucose vào mô ngoại biên và đặc hiệu trên SGLT2 >1,400 lần so với SGLT1 là yếu tố vận chuyển chủ yếu để hấp thu glucose ở ruột.

Tác động dược động học

Sau khi dùng dapagliflozin, tăng lượng glucose bài tiết qua nước tiểu được ghi nhận ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Khoảng 70 g glucose bài tiết vào nước tiểu mỗi ngày (tương đương 280 kCal/ngày) ở liều dapagliflozin 10 mg/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trong 12 tuần. Đã có bằng chứng về sự bài tiết glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 dùng dapagliflozin 10 mg/ngày duy trì đến 2 năm.

Sự bài tiết glucose vào nước tiểu do dapagliflozin cũng gây ra tác dụng lợi tiểu thẩm thấu và làm tăng lượng nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Tăng thể tích nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị với dapagliflozin 10 mg kéo dài đến 12 tuần và với lượng khoảng 375 mL/ngày. Tăng lượng nước tiểu liên quan đến tăng natri niệu nhẹ và thoáng qua không làm thay đổi nồng độ natri huyết thanh.

Sự bài tiết acid uric qua nước tiểu cũng tăng thoáng qua (trong 3-7 ngày) và kèm theo giảm acid uric huyết thanh kéo dài. Ở tuần 24, acid uric huyết thanh giảm từ -48,3 đến -18,3 micromol/L (-0,87 đến -0,33 mg/dL).

Hiệu quả và an toàn lâm sàng

14 thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng được thực hiện trên 7.056 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của Forxiga; 4.737 bệnh nhân trong các thử nghiệm này được điều trị với dapagliflozin. 12 nghiên cứu có khoảng thời gian điều trị là 24 tuần, 8 nghiên cứu mở rộng dài hạn từ 24 đến 80 tuần (tổng thời gian nghiên cứu là 104 tuần), một nghiên cứu có khoảng thời gian điều trị là 28 tuần và một nghiên cứu 52 tuần mở rộng dài hạn thêm 52 và 104 tuần (tổng thời gian nghiên cứu 208 tuần). Thời gian trung bình bị đái tháo đường từ 1,4 đến 16,9 năm. 50% bệnh nhân suy thận nhẹ và 11% suy thận trung bình. 51% bệnh nhân nam, 84% người da trắng, 8% người châu Á, 4% người da màu và 4% thuộc các chủng tộc khác. 81% bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥27. Hơn nữa, đã có 2 nghiên cứu 12 tuần, có đối chứng với giả dược được thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết và cao huyết áp.

Kiểm soát đường huyết

Đơn trị liệu

Một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả dược trong 24 tuần (có giai đoạn mở rộng) được tiến hành nhằm đánh giá an toàn và hiệu quả của Forxiga đơn trị liệu trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết. Điều trị với dapagliflozin 1 lần/ngày làm giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê (p<0,0001) so với giả dược.

Ở giai đoạn mở rộng, giảm HbA1c duy trì suốt 102 tuần (thay đổi trung bình hiệu chỉnh so với ban đầu đối với dapagliflozin 10 mg và giả dược tương ứng là -0,61% và -0,17%).

Trị liệu phối hợp bổ sung

Một nghiên cứu không kém hơn, có đối chứng, trong 52 tuần (mở rộng dài hạn thêm 52 tuần và 104 tuần) nhằm đánh giá Forxiga trong trị liệu phối hợp bổ sung với metformin so với một sulfonylurê (glipizid) phối hợp bổ sung với metformin trên bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết (HbA1c >6,5% và ≤10%). Kết quả cho thấy mức giảm trung bình HbA1c ở tuần 52 so với ban đầu tương đương với glipizid, chứng tỏ tính không kém hơn. Ở tuần 104, HbA1c thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu là -0,32% đối với dapagliflozin và -0,14% đối với glipizid. Ở tuần 208, HbA1c thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu là -0,10% đối với dapagliflozin và 0,20% đối với glipizid. Ở tuần 52, 104 và 208, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 biến cố hạ đường huyết ở nhóm điều trị với dapagliflozin (lần lượt là 3,5%, 4,3% và 5,0%) thấp hơn có ý nghĩa so với ở nhóm điều trị với glipizid (lần lượt là 40,8%, 47,0% và 50,0%). Tỷ lệ bệnh nhân còn lại trong nghiên cứu ở tuần thứ 104 và tuần thứ 208 ở nhóm điều trị với dapagliflozin là 56,2% và 39,7% và ở nhóm điều trị với glipizid là 50,0% và 34,6%.

Dapagliflozin phối hợp bổ sung với metformin, glimepirid, metformin và một thuốc sulfonylurê, sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) hoặc insulin làm giảm HbA1c ở tuần 24 có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược (p<0,0001.

Giảm HbA1c ghi nhận ở tuần 24 được duy trì trong các nghiên cứu phối hợp bổ sung (với glimepirid và insulin) với dữ liệu 48 tuần (glimepirid) và  dữ liệu đến 104 tuần (insulin). Ở tuần 48 khi phối hợp với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin), thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu đối với nhóm dapagliflozin 10 mg và giả dược lần lượt là -0,30% và 0,38%. Trong nghiên cứu phối hợp bổ sung với metformin, giảm HbA1c duy trì đến 102 tuần (thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu đối với nhóm dapagliflozin 10 mg và giả dược lần lượt là -0,78% và 0,02%). Ở tuần 104 đối với insulin (có hoặc không kèm với thuốc giảm glucose đường uống), giảm HbA1c thay đổi trung bình được hiệu chỉnh theo giá trị ban đầu đối với nhóm dapagliflozin 10 mg và giả dược lần lượt là -0,71% và -0,06%. Ở tuần 48 và 104, liều insulin ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg duy trì ổn định ở liều trung bình 76 IU/ngày so với ban đầu. Ở nhóm giả dược ở tuần 48 và 104 tăng trung bình so với ban đầu lần lượt là 10,5 IU/ngày và 18,3 IU/ngày (liều trung bình là 84 và 92 IU/ngày). Tỷ lệ bệnh nhân còn lại trong nghiên cứu ở tuần 104 ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg là 72,4% và ở nhóm giả dược là 54,8%.

Trị liệu phối hợp với metformin ở bệnh nhân chưa được điều trị trước đây

Tổng số 1.236 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết (HbA1c ≥7,5% và ≤12%) chưa được điều trị tham gia 2 nghiên cứu có đối chứng trong 24 tuần nhằm đánh giá an toàn và hiệu quả của dapagliflozin (5 mg hoặc 10 mg) trong trị liệu phối hợp với metformin ở bệnh nhân chưa được điều trị trước đây so với đơn trị liệu.

Điều trị phối hợp dapagliflozin 10 mg với metformin (liều lên đến 2000 mg/ngày) làm cải thiện HbA1c có ý nghĩa so với điều trị với từng thuốc riêng lẽ, đồng thời làm giảm chỉ số đường huyết lúc đói (FPG) nhiều hơn (so với từng thuốc riêng lẽ) và giảm cân nặng (so với metformin).

Trị liệu phối hợp với exenatide phóng thích kéo dài

Một nghiên cứu đối chứng so sánh, mù đôi trong 28 tuần nhằm so sánh hiệu quả giữa trị liệu phối hợp dapagliflozin và exenatide phóng thích kéo dài (thuốc đồng vận thụ thể GLP-1) với dapagliflozin đơn trị liệu và exenatide phóng thích kéo dài đơn trị liệu trên những bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết khi điều trị với metformin đơn trị liệu (HbA1c ≥8% và ≤12%). Tất cả các nhóm trị liệu đều có HbA1c giảm so với ban đầu. Nhóm dùng trị liệu phối hợp dapagliflozin 10 mg và exenatide phóng thích kéo dài làm giảm HbA1c so với giá trị ban đầu mạnh hơn so với dapagliflozin đơn trị liệu và exenatide phóng thích kéo dài đơn trị liệu.

Đường huyết đói

Điều trị với dapagliflozin 10 mg đơn trị liệu hoặc phối hợp bổ sung với metformin, glimepirid, metformin và một thuốc sulfonylurê, sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) hoặc insulin làm giảm đường huyết đói có ý nghĩa thống kê (-1,90 đến -1,20 mmol/L [-34,2 đến -21,7 mg/dL]) so với giả dược (-0,33 đến 0,21 mmol/L [-6,0 đến 3,8 mg/dL]). Hiệu quả này được ghi nhận ở tuần thứ 1 điều trị và duy trì đến tuần 104 của nghiên cứu mở rộng.

Ở tuần 28, trị liệu phối hợp dapagliflozin 10 mg với exenatide phóng thích kéo dài làm giảm chỉ số đường huyết lúc đói (FPG) là -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL) cao hơn có ý nghĩa so với ở nhóm điều trị với dapagliflozin đơn trị liệu [2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) (p<0,001)] và nhóm điều trị với exenatide đơn trị liệu [-2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) (p<0,001)].

Đường huyết sau ăn

Điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp bổ sung với glimepirid làm giảm có ý nghĩa thống kê đường huyết sau ăn 2 giờ ở tuần 24 và duy trì đến tuần 48.

Điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp bổ sung với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) làm giảm đường huyết sau ăn 2 giờ ở tuần 24 và duy trì đến tuần 48.

Trị liệu phối hợp dapagliflozin 10 mg với exenatide phóng thích kéo dài làm giảm đường huyết sau khi ăn 2 giờ cao hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng đơn trị liệu ở tuần 28.

Cân nặng

Dapagliflozin 10 mg phối hợp bổ sung với metformin, glimepirid, metformin và 1 thuốc sulfonylurê, sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) hoặc insulin làm giảm cân có ý nghĩa thống kê sau 24 tuần (p<0,0001). Hiệu quả này được duy trì trong các thử nghiệm dài hạn hơn. Ở tuần 48, khác biệt của dapagliflozin phối hợp bổ sung với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) so với giả dược là -2,22kg. Ở tuần 102, dapagliflozin phối hợp bổ sung với metformin khác biệt so với giả dược hoặc phối hợp bổ sung với insulin khác biệt so với giả dược lần lượt là -2,14 và -2,88kg.

Khi phối hợp bổ sung với metformin trong một nghiên cứu không kém hơn, có đối chứng, dapagliflozin làm giảm cân có ý nghĩa so với glipizid, giảm -4,65kg ở tuần 52 (p<0,0001) và duy trì đến tuần 104 và 208 (tương ứng là -5,06kg và -4,38kg).

Trị liệu phối hợp dapagliflozin 10 mg với exenatide phóng thích kéo dài cho thấy làm giảm cân nặng nhiều hơn có ý nghĩa so với dùng đơn trị liệu.

Một nghiêu cứu 24 tuần trên 182 bệnh nhân đái tháo đường sử dụng hấp thu năng lượng tia X kép (DXA) để đánh giá thành phần cơ thể cho thấy dapagliflozin 10 mg phối hợp với metformin làm giảm cân nặng và lượng mỡ khi đo bằng DXA so với giảm mô nạc hoặc mất dịch khi dùng giả dược và metformin. Điều trị với Forxiga phối hợp với metformin cho thấy giảm có ý nghĩa mô mỡ nội tạng so với dùng giả dược và metformin trong nghiên cứu hình ảnh cộng hưởng từ.

Huyết áp

Một phân tích gộp trên 13 nghiên cứu có đối chứng giả dược, điều trị với dapagliflozin 10 mg làm giảm 3,7mmHg huyết áp tâm thu và giảm 1,8mmHg huyết áp tâm trương so với giảm 0,5mmHg huyết áp tâm thu và giảm 0,5mmHg huyết áp tâm trương ở nhóm dùng giả dược ở tuần 24 so với ban đầu. Sự giảm tương tự cũng được ghi nhận đến tuần 104.

Ở tuần 28, trị liệu phối hợp dapagliflozin 10 mg với exenatide phóng thích kéo dài làm giảm huyết áp tâm thu (-4,3mmHg) nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng dapagliflozin đơn trị liệu (-1,8mmHg, p<0,05) và exenatide phóng thích kéo dài đơn trị liệu (-1,2mmHg, p<0,01).

Trong 2 nghiên cứu có đối chứng với giả dược trong 12 tuần, 1.062 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa kiểm soát tốt đường huyết và cao huyết áp (mặc dù đã điều trị ổn định trước đó bằng ACE-I hoặc ARB trong một nghiên cứu và ACE-I hoặc ARB phối hợp thêm với một phương pháp điều trị tăng huyết áp trong một nghiên cứu khác) được điều trị với dapagliflozin 10 mg hoặc giả dược. Ở tuần 12 của cả 2 nghiên cứu, dapagliflozin 10 mg phối hợp với thuốc điều trị đái tháo đường thông thường làm cải thiện HbA1c và làm giảm huyết áp tâm thu lần lượt là 3,1 và 4,3mmHg (sau khi giả dược được hiệu chỉnh).

An toàn tim mạch

Một phân tích tổng hợp các biến cố tim mạch trong nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện. Trong nghiên cứu lâm sàng này, lúc ban đầu có 34,4% bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch (ngoại trừ cao huyết áp) và 67,9% bệnh nhân bị cao huyết áp. Các biến cố tim mạch được một hội đồng độc lập xem xét. Tiêu chí kết cuộc chính là khi xảy ra lần đầu một trong các biến cố sau: tử vong do bệnh tim mạch, đột quỵ, nhồi máu cơ tim hoặc nhập viện do đau thắt ngực không ổn định. Các biến cố chính xảy ra với tỷ lệ 1,62% bệnh nhân-năm ở nhóm điều trị với dapagliflozin và 2,06% bệnh nhân-năm ở nhóm dùng thuốc so sánh. Tỷ số nguy cơ giữa dapagliflozin và thuốc so sánh là 0,79 (khoảng tin cậy 95% [CI]: 0,58; 1,07), cho thấy trong phân tích này Forxiga không liên quan đến tăng nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ đã được ghi nhận với tỷ số nguy cơ là 0,77 (95% CI: 0,54; 1,10).

Bệnh nhân đái tháo đường týp 2 kèm suy thận

Bệnh nhân suy thận nhẹ (độ lọc cầu thận ước tính eGFR ≥60 đến <90mL/phút/1,73m2)

Trong chương trình thử nghiệm lâm sàng trên hơn 3000 bệnh nhân suy thận nhẹ được điều trị với dapagliflozin. Hiệu quả được đánh giá dựa trên một phân tích gộp thu được từ 9 nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên 2226 bệnh nhân suy thận nhẹ. Ở tuần 24, hemoglobin A1c (HbA1c) thay đổi trung bình so với ban đầu và HbA1c thay đổi trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh lần lượt là -1,03% và -0,54%, thử nghiệm với Forxiga 10mg (n=562). Dữ liệu an toàn ở bệnh nhân suy thận nhẹ tương tự với dữ liệu thu được trên tổng quần thể nghiên cứu.

Bệnh nhân suy thận trung bình (độ lọc cầu thận ước tính eGFR ≥30 đến <60mL/phút/1,73m2)

Hiệu quả và an toàn của Forxiga được đánh giá trong 2 nghiên cứu chuyên biệt trên bệnh nhân suy thận trung bình và trong 2 phân tích gộp dưới nhóm của nghiên cứu lâm sàng.

Trong một nghiên cứu có đối chứng giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên trên tổng cộng 321 bệnh nhân người lớn bị đái tháo đường týp 2 có eGFR ≥45 đến <60mL/phút/1,73m2) (nhóm bệnh nhân suy thận trung bình - bệnh thận mạn tính CKD 3A), được điều trị bằng Forxiga 10mg hay giả dược chưa kiểm soát tốt đường huyết với phác đồ điều trị hiện tại. Ở tuần 24, Forxiga 10mg (n=159) làm cải thiện đáng kể HbA1c, chỉ số đường huyết lúc đói (FPG), cân nặng cơ thể và huyết áp tâm thu (SBP) so với giả dược (n=161). HbA1c thay đổi trung bình so với ban đầu và HbA1c thay đổi trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh lần lượt là -0,37% và -0,34%. FPG thay đổi trung bình so với ban đầu và FPG thay đổi trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh lần lượt là -21,46 mg/dL và -16,59 mg/dL. Giảm cân nặng cơ thể trung bình (tính theo %) và giảm cân nặng trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh lần lượt là -3,42% và -1,43%. Giảm huyết áp tâm thu khi ngồi trung bình (SBP) và giảm SPB trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh lần lượt là -4,8mmHg và -3,1mmHg.

Dữ liệu an toàn của dapagliflozin trong nghiên cứu này tương tự với dữ liệu thu được từ nhóm quần thể chung bệnh nhân đái tháo đường týp 2. eGFR trung bình giảm trong thời gian đầu điều trị với nhóm dùng dapagliflozin và sau đó vẫn ổn định trong suốt 24 tuần điều trị (dapagliflozin: -3,39 mL/phút/1,73m2 và giả dược: -0,90 mL/phút/1,73m2). Sau 3 tuần ngưng điều trị với Forxiga, eGFR thay đổi trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dapagliflozin tương tự với nhóm giả dược (Forxiga: 0,57 mL/phút/1,73m2 và giả dược: -0,04 mL/phút/1,73m2).

Hiệu quả trên bệnh nhân suy thận trung bình được đánh giá dựa trên một phân tích gộp thu được từ 9 nghiên cứu lâm sàng (366 bệnh nhân, 87% có eGFR ≥45 đến <60 mL/phút/1,73m2); dữ liệu gộp này không bao gồm 2 nghiên cứu chuyên biệt trên bệnh nhân đái tháo đường kèm suy thận trung bình. HbA1c thay đổi trung bình so với ban đầu và HbA1c thay đổi trung bình sau khi giả dược được điều chỉnh tại tuần 24 lần lượt là -0,87% và -0,39% khi được điều trị với Forxiga 10mg (n=85).

An toàn của bệnh nhân suy thận trung bình được đánh giá dựa trên một phân tích gộp thu được từ 12 nghiên cứu lâm sàng (384 bệnh nhân, 88% có eGFR ≥45 đến <60 mL/phút/1,73m2); dữ liệu gộp này không bao gồm 2 nghiên cứu chuyên biệt trên bệnh nhân đái tháo đường kèm suy thận trung bình. Ở tuần thứ 24, dữ liệu an toàn tương tự như được ghi nhận trên chương trình tổng quan các nghiên cứu lâm sàng ngoại trừ tỷ lệ bệnh nhân được báo cáo có ít nhất một biến cố bất lợi liên quan đến suy thận hay bệnh thận giai đoạn cuối cao hơn (7,9% với nhóm dùng Forxiga 10mg so với 5,6% ở nhóm giả dược). Trong số những biến cố này, thường gặp nhất là tăng creatinin huyết thanh (6,7% ở nhóm dùng Forxiga 10mg so với 2,8% ở nhóm giả dược). Hormon tuyến cận giáp (PTH) và phosphor huyết thanh trung bình tăng được quan sát ở nhóm dùng Forxiga trong chương trình tổng quan nghiên cứu lâm sàng cũng được ghi nhận tương tự trong phân tích gộp. Dữ liệu an toàn dài hạn và ngắn hạn được gộp đến tuần 102, kết quả cho thấy các dữ liệu an toàn vẫn tương tự như nhau.

An toàn và hiệu quả của dapagliflozin cũng được đánh giá dựa trên 1 nghiên cứu gồm 252 bệnh nhân đái tháo đường có eGFR ≥30 đến <60 mL/phút/1,73m2 (phân nhóm suy thận trung bình CKD 3A và CKD 3B). Ở tuần 24, điều trị với Forxiga không làm HbA1c thay đổi có ý nghĩa (sau khi giả dược được hiệu chỉnh) trên tổng quần thể nghiên cứu (kết hợp nhóm CKD 3A và CKD 3B). Trong phân tích bổ sung trên phân nhóm CKD 3A, Forxiga 10mg (n=32) làm HbA1c thay đổi trung bình sau khi giả dược được hiệu chỉnh ở tuần 24 là -0,33%. Ở tuần 52, Forxiga làm eGFR thay đổi trung bình so với ban đầu (Forxiga 10mg -4,46 mL/phút/1,73m2 và giả dược -2,58 mL/phút/1,73m2). Sự thay đổi này vẫn duy trì đến tuần 104 (eGFR: Forxiga 10mg -3,50 mL/phút/1,73m2 và giả dược -2,38 mL/phút/1,73m2). Điều trị bằng Forxiga 10mg làm giảm eGFR ở tuần điều trị đầu tiên và duy trì ổn định đến tuần 104, trong khi đó eGFR trên những bệnh nhân điều trị với giả dược giảm chậm liên tục đến tuần 52 và duy trì ổn định đến tuần 104.

Ở tuần thứ 52 và kéo dài đến tuần 104, quan sát thấy PTH và phospho huyết thanh trung bình trong nghiên cứu này tăng nhiều hơn ở nhóm dùng Forxiga 10mg so với ở nhóm dùng giả dược, trong đó giá trị ở thời điểm ban đầu của những phân tích này cao hơn. Sự tăng nồng độ kali ≥6 mEq/L thường gặp ở bệnh nhân điều trị với giả dược (12%) hơn là so với nhóm dùng Forxiga 5mg và 10mg (4,8% ở cả hai hàm lượng) trong khoảng thời gian điều trị tích lũy đến 104 tuần. Tỉ lệ bệnh nhân ngưng điều trị khi nồng độ kali tăng cao hay nồng độ kali được hiệu chỉnh so với ban đầu ở nhóm giả dược (14,3%) cao hơn so với nhóm điều trị với Forxiga (6,9% và 6,7% cho nhóm dùng 5mg và 10mg).

Về mặt tổng thể, đến tuần 104 có 13 bệnh nhân được báo cáo xảy ra phản ứng bất lợi gãy xương trong nghiên cứu này, trong đó 8 trường hợp xuất hiện ở nhóm điều trị với Forxiga 10mg, 5 trường hợp ở nhóm dùng Forxiga 5mg và không trường hợp nào xảy ra ở nhóm điều trị bằng giả dược. 8 trong 13 trường hợp gãy xương xảy ra ở bệnh nhân có độ lọc cầu thận ước tính eGFR 30 đến 45 mL/phút/1,73m2 và 10 trong số 13 trường hợp gãy xương được báo cáo xảy ra trong vòng 52 tuần đầu điều trị. Không có hình ảnh về vị trí gãy xương rõ ràng. Không quan sát có sự mất cân bằng khi bị gãy xương trong phân tích an toàn từ dữ liệu gộp của 12 nghiên cứu và không có báo cáo xảy ra trường hợp gãy xương ở nghiên cứu chuyên biệt trên bệnh nhân có eGFR ≥45 đến <60 mL/phút/1,73m2 (nhóm CKD 3A).

Bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥9%

Trong 1 phân tích gộp trên bệnh nhân có HbA1c ≥9,0%, điều trị với dapagliflozin 10 mg đơn trị liệu làm giảm HbA1c có ý nghĩa thống kê ở tuần 24 (thay đổi trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và ở nhóm dùng giả dược tương ứng là -2,04% và 0,19%) và trong điều trị phối hợp bổ sung với metformin (thay đổi trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và giả dược tương ứng là -1,32% và -0,53%).

Trẻ em

Hiệu quả và an toàn của dapagliflozin ở trẻ em từ 0 đến dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

Đặc tính dược động

Hấp thu

Dapagliflozin hấp thu tốt và nhanh sau khi uống. Nồng độ dapagliflozin tối đa trong huyết tương (Cmax) thường đạt được trong vòng 2 giờ sau khi uống thuốc lúc đói. Trung bình nhân Cmax và AUCτ ở trạng thái ổn định sau khi uống dapagliflozin 10 mg, 1 lần/ngày tương ứng là 158 ng/mL và 628 ng giờ/mL. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của dapagliflozin sau khi dùng liều 10 mg là 78%. Dùng thuốc với bữa ăn giàu chất béo làm giảm Cmax của dapagliflozin đến 50% và kéo dài Tmax khoảng 1 giờ, nhưng không ảnh hưởng đến AUC so với dùng thuốc khi đói. Những thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, Forxiga có thể uống trong hoặc ngoài bữa ăn.

Phân bố

Dapagliflozin gắn kết với protein khoảng 91%. Gắn kết protein không bị ảnh hưởng do các tình trạng bệnh khác nhau (như suy gan hoặc suy thận). Thể tích phân bố trung bình của dapagliflozin ở trạng thái ổn định là 118 lít.

Chuyển hóa

Dapagliflozin chuyển hóa mạnh và chủ yếu thành dapagliflozin 3-O-glucuronid là chất chuyển hóa không có hoạt tính. Dapagliflozin 3-O-glucuronid hoặc các chất chuyển hóa khác không đóng góp vào tác dụng giảm glucose máu. Dapagliflozin 3-O-glucuronid được tạo thành thông qua UGT1A9, một enzym có ở gan và thận, và sự chuyển hóa qua CYP là con đường thanh thải thứ yếu ở người.

Thải trừ

Thời gian bán thải trung bình (t½) của dapagliflozin ở người khỏe mạnh là 12,9 giờ sau khi uống liều dapagliflozin 10 mg. Độ thanh thải toàn phần trung bình của dapagliflozin khi tiêm tĩnh mạch là 207 mL/phút. Dapagliflozin và các chất chuyển hóa liên quan thải trừ chủ yếu qua thận vào nước tiểu với dạng dapagliflozin không đổi ít hơn 2%. Sau khi dùng [14C]-dapagliflozin 50 mg, 96% được tìm thấy, 75% trong nước tiểu và 21% trong phân. Trong phân, khoảng 15% liều dùng được bài tiết dưới dạng thuốc nguyên thủy.

Tuyến tính

Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng tỷ lệ với mức liều dapagliflozin trong khoảng 0,1 đến 500 mg và dược động học không thay đổi theo thời gian dùng thuốc mỗi ngày cho đến 24 tuần.

Đối tượng đặc biệt

Suy thận

Ở trạng thái ổn định (20 mg dapagliflozin 1 lần/ngày trong 7 ngày), bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bị suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng (được xác định bằng độ thanh thải huyết thanh iohexol) có nồng độ và thời gian tiếp xúc trung bình của dapagliflozin cao hơn tương ứng 32%, 60% và 87% so với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có chức năng thận bình thường. Sự bài tiết glucose qua nước tiểu ở trạng thái ổn định 24 giờ phụ thuộc nhiều vào chức năng thận và lượng glucose bài tiết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có chức năng thận bình thường, suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng tương ứng là 85, 52, 18 và 11 g glucose/ngày. Chưa biết ảnh hưởng của lọc máu đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin.

Suy gan

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình (phân loại Child-Pugh A và B), trung bình Cmax và AUC của dapagliflozin cao hơn tương ứng 12% và 36% so với ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Những khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng. Ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh nhóm C), trung bình Cmax và AUC của dapagliflozin cao hơn tương ứng 40% và 67% so với nhóm đối chứng khỏe mạnh.

Người cao tuổi (≥65 tuổi)

Ở bệnh nhân dưới 70 tuổi, nồng độ và thời gian tiếp xúc tăng không có ý nghĩa thống kê theo độ tuổi. Tuy nhiên, nồng độ và thời gian tiếp xúc có thể tăng do giảm chức năng thận theo tuổi tác. Chưa có đầy đủ dữ liệu để kết luận về nồng độ và thời gian tiếp xúc ở bệnh nhân >70 tuổi.

Trẻ em

Chưa nghiên cứu dược động học ở trẻ em.

Giới tính

Ước tính AUCss trung bình của dapagliflozin ở nữ giới cao hơn ở nam giới khoảng 22%.

Chủng tộc

Nồng độ và thời gian tiếp xúc ở người da trắng, da màu hoặc châu Á không khác biệt có ý nghĩa lâm sàng.

Cân nặng

Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin giảm khi cân nặng tăng. Do đó, nồng độ và thời gian tiếp xúc có thể tăng ở bệnh nhân nhẹ cân và giảm ở bệnh nhân nặng cân. Tuy nhiên, khác biệt nồng độ và thời gian tiếp xúc không có ý nghĩa lâm sàng.

Chỉ định và công dụng

Forxiga được chỉ định điều trị cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên bị đái tháo đường týp 2 nhằm kiểm soát đường huyết trong:

Đơn trị liệu: Khi chế độ ăn kiêng và luyện tập không kiểm soát tốt đường huyết cho những bệnh nhân không thích hợp sử dụng metformin do không dung nạp.

Trị liệu phối hợp bổ sung: Phối hợp với các thuốc làm giảm đường huyết khác kể cả insulin khi các thuốc này kết hợp với chế độ ăn kiêng và luyện tập không kiểm soát tốt đường huyết.

Liều dùng

Đơn trị liệu và trị liệu phối hợp bổ sung

Liều khuyến cáo là 10 mg dapagliflozin, 1 lần/ngày trong đơn trị liệu hoặc trong trị liệu phối hợp bổ sung với thuốc làm giảm glucose trong máu khác kể cả insulin. Khi sử dụng phối hợp dapagliflozin với insulin hoặc với một thuốc kích thích tiết insulin như sulfonylurê, cần sử dụng liều thấp insulin hoặc thuốc kích thích tiết insulin để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết.

Các đối tượng đặc biệt

Suy thận

Không khuyến cáo dùng Forxiga để điều trị đái tháo đường cho bệnh nhân có độ lọc cầu thận ước tính eGFR liên tục dưới 45mL/phút/1,73m2 vì hiệu quả kiểm soát đường huyết phụ thuộc vào chức năng thận.

Không yêu cầu điều chỉnh liều dựa trên chức năng thận.

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Ở bệnh nhân suy gan nặng, liều khởi đầu khuyến cáo là 5 mg. Nếu dung nạp tốt, có thể tăng liều đến 10 mg.

Người cao tuổi (≥65 tuổi)

Nhìn chung, không khuyến cáo điều chỉnh liều theo độ tuổi. Nên xem xét chức năng thận và nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn.

Do kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên còn hạn chế, không khuyến cáo bắt đầu điều trị với dapagliflozin.

Trẻ em

Hiệu quả và an toàn của dapagliflozin ở trẻ em từ 0 đến dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.

Cách dùng

Có thể uống Forxiga 1 lần/ngày vào bất kỳ lúc nào trong ngày, trong hoặc ngoài bữa ăn. Nên uống nguyên viên thuốc.

Thận trọng lúc dùng

Tổng quát

Không được sử dụng Forxiga cho bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc để điều trị đái tháo đường nhiễm ceto-acid.

Suy thận

Trước khi khởi đầu điều trị với Forxiga, nên đánh giá chức năng thận và định kỳ sau đó. Không khuyến cáo sử dụng Forxiga để điều trị đái tháo đường ở bệnh nhân có độ lọc cầu thận ước tính eGFR liên tục dưới 45mL/phút/1,73m2 vì hiệu quả kiểm soát đường huyết của dapagliflozin phụ thuộc vào chức năng thận. Forxiga chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận nặng (độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] < 30mL/phút/1,73m2) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD).

Khuyến cáo theo dõi chức năng thận trong các trường hợp sau:

Trước khi bắt đầu dapagliflozin và sau đó ít nhất mỗi năm một lần.

Trước khi bắt đầu dùng chung với các thuốc có thể làm giảm chức năng thận và theo dõi định kỳ sau đó.

Khi chức năng thận giảm gần đến eGFR 45mL/phút/1,73m2, theo dõi ít nhất 2-4 lần/năm. Nếu chức năng thận giảm liên tục xuống dưới mức độ lọc cầu thận ước tính [eGFR] < 45mL/phút/1,73m2, nên ngưng điều trị dapagliflozin.

Bệnh nhân suy gan

Kinh nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân suy gan còn hạn chế. Nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng ở bệnh nhân suy gan nặng.

Sử dụng cho bệnh nhân có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn, hạ huyết áp và/hoặc mất cân bằng điện giải

Do cơ chế tác dụng, dapagliflozin làm tăng bài tiết nước tiểu có liên quan đến giảm huyết áp ở mức trung bình có thể biểu hiện rõ hơn ở bệnh nhân có nồng độ glucose trong máu rất cao.

Không khuyến cáo sử dụng dapagliflozin cho bệnh nhân sử dụng thuốc lợi tiểu quai hoặc bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn do bệnh cấp tính (như bệnh dạ dày-ruột).

Nên thận trọng đối với bệnh nhân có nguy cơ hạ huyết áp do dapagliflozin, như bệnh nhân đã có bệnh tim mạch, bệnh nhân đang điều trị với thuốc chống tăng huyết áp có tiền sử hạ huyết áp hoặc bệnh nhân cao tuổi.

Đối với bệnh nhân đang sử dụng dapagliflozin, trong trường hợp xuất hiện những điều kiện có thể dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn, cần theo dõi cẩn thận tình trạng thể tích (như khám tổng quát, đo huyết áp, xét nghiệm bao gồm hematocrit) và chất điện giải. Nên tạm ngưng điều trị với dapagliflozin cho bệnh nhân đang bị giảm thể tích tuần hoàn cho đến khi đã điều chỉnh được tình trạng giảm thể tích.

Đái tháo đường nhiễm ceto-acid

Những trường hợp hiếm gặp của đái tháo đường nhiễm ceto-acid (DKA), bao gồm cả những trường hợp đe dọa tính mạng và gây tử vong, đã được ghi nhận ở bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc ức chế protein đồng vận chuyển Na-glucose 2 (SGLT2), bao gồm dapagliflozin. Trong một số trường hợp, bệnh xuất hiện không điển hình với mức đường huyết máu chỉ tăng trung bình, dưới 14 mmol/L (250 mg/dL). Chưa biết được liệu DKA có xảy ra nhiều hơn khi dùng liều dapagliflozin cao hơn hay không.

Nguy cơ của đái tháo đường nhiễm ceto-acid phải được xem xét trong trường hợp có những triệu chứng không điển hình như buồn nôn, nôn ói, chán ăn, đau bụng, khát nước, khó thở, bối rối, mệt mỏi bất thường hoặc buồn ngủ. Bệnh nhân nên được đánh giá nhiễm ceto-acid ngay lập tức nếu xuất hiện các triệu chứng trên, bất kể mức đường huyết là bao nhiêu.

Nên ngưng điều trị dapagliflozin ngay lập tức ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc chẩn đoán đái tháo đường nhiễm ceto-acid.

Nên tạm ngưng điều trị ở những bệnh nhân nhập viện để phẫu thuật lớn hoặc bệnh nghiêm trọng cấp tính. Trong cả hai trường hợp, có thể sử dụng lại dapagliflozin khi tình trạng bệnh nhân đã ổn định.

Trước khi bắt đầu dùng dapagliflozin, nên xem xét các yếu tố có thể dẫn đến nhiễm ceto-acid bao trong tiền sử bệnh nhân.

Bệnh nhân có thể có nguy cơ cao đái tháo đường nhiễm ceto-acid gồm bệnh nhân có dự trữ chức năng tế bào beta thấp (như bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có C-peptid thấp hoặc đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn (LADA) hoặc bệnh nhân có tiền sử viêm tụy), bệnh nhân bị hạn chế hấp thu lượng thức ăn hoặc mất nước nặng, bệnh nhân giảm liều insulin và bệnh nhân tăng nhu cầu insulin do bệnh cấp tính, phẫu thuật hoặc nghiện rượu. Nên sử dụng các thuốc ức chế SGLT2 thận trọng ở những bệnh nhân này.

Không khuyến cáo sử dụng lại thuốc ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân có DKA khi điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2 trước đây, trừ khi yếu tố rõ ràng khác được xác định và giải quyết triệt để.

Hiệu quả và an toàn của dapagliflozin trên bệnh nhân đái tháo đường týp 1 chưa được thiết lập và không nên dùng dapagliflozin để điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 1. Dữ liệu hạn chế từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy DKA xảy ra với tần xuất thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 được điều trị bằng các thuốc ức chế SGLT2.

Nhiễm trùng đường tiết niệu

Trong một phân tích gộp 24 tuần, nhiễm trùng đường tiết niệu được ghi nhận thường xuyên hơn đối với dapagliflozin 10 mg so với giả dược.

Viêm thận-bể thận không thường gặp và xảy ra với tần suất tương tự nhóm đối chứng. Sự bài tiết glucose niệu có thể liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm trùng đường tiết niệu; do đó, nên xem xét tạm ngưng dapagliflozin trong khi đang điều trị viêm thận-bể thận hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu.

Người cao tuổi (≥65 tuổi)

Bệnh nhân cao tuổi thường có suy giảm chức năng thận và/hoặc sử dụng thuốc chống tăng huyết áp có thể làm thay đổi chức năng thận như thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE-I) và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II týp 1 (ARB). Những khuyến cáo đối với bệnh nhân suy thận cũng dành cho bệnh nhân cao tuổi và tất cả các đối tượng bệnh nhân.

Ở bệnh nhân ≥65 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân điều trị với dapagliflozin gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến giảm chức năng thận hoặc suy thận cao hơn so với giả dược. Phản ứng ngoại ý liên quan đến chức năng thận thường được báo cáo nhất là tăng creatinin huyết thanh, đa số là thoáng qua và có thể phục hồi.

Bệnh nhân cao tuổi có thể có nguy cơ giảm thể tích tuần hoàn cao hơn và thường điều trị với thuốc lợi tiểu. Ở bệnh nhân ≥65 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân điều trị với dapagliflozin gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến giảm thể tích tuần hoàn cao hơn.

Kinh nghiệm điều trị trên bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên còn hạn chế. Không khuyến cáo bắt đầu điều trị với dapagliflozin cho đối tượng này.

Suy tim

Kinh nghiệm trên bệnh nhân suy tim độ I-II theo phân loại NYHA còn hạn chế và chưa có kinh nghiệm trong nghiên cứu lâm sàng với dapagliflozin trên bệnh nhân suy tim độ III-IV theo phân loại NYHA.

Sử dụng cho bệnh nhân điều trị với pioglitazon

Trong khi quan hệ nhân quả giữa dapagliflozin và ung thư bàng quang chưa rõ ràng, để đề phòng, không khuyến cáo sử dụng đồng thời dapagliflozin cho bệnh nhân điều trị với pioglitazon. Dữ liệu dịch tể hiện có của pioglitazon cho thấy nguy cơ ung thư bàng quang tăng ít trên bệnh nhân đái tháo đường được điều trị với pioglitazon.

Tăng hematocrit

Đã có ghi nhận tăng hematocrit khi điều trị với dapagliflozin. Do đó, phải thật sự thận trọng đối với bệnh nhân đã có tăng hematocrit.

Xét nghiệm nước tiểu

Do cơ chế tác dụng của thuốc, bệnh nhân sử dụng Forxiga sẽ có kết quả dương tính với glucose trong nước tiểu.

Lactose

Viên thuốc có chứa lactose (khan). Bệnh nhân có các rối loạn di truyền hiếm gặp như rối loạn dung nạp galactose, thiếu Lapp lactase hoặc bất thường hấp thu glucose-galactose không nên sử dụng thuốc này.

Tác động đến khả năng lái xe và vận hành máy

Forxiga không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy. Bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng dapagliflozin phối hợp với sulfonylurê hoặc insulin.

Quá liều

Dapagliflozin không cho thấy độc tính ở người khỏe mạnh uống liều đơn đến 500 mg (gấp 50 lần liều khuyến cáo tối đa ở người). Những người này có glucose phát hiện được trong nước tiểu trong một khoảng thời gian liên quan đến liều dùng (ít nhất 5 ngày đối với liều 500 mg), không có báo cáo nào về mất nước, hạ huyết áp hoặc mất cân bằng điện giải, và không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đến khoảng QTc. Tỷ lệ hạ đường huyết tương đương với giả dược. Trong các nghiên cứu lâm sàng sử dụng liều 1 lần hàng ngày đến 100 mg (gấp 10 lần liều khuyến cáo tối đa ở người) trên người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trong 2 tuần, tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn so với giả dược và không liên quan đến liều dùng. Tỷ lệ các biến cố ngoại ý bao gồm mất nước hoặc hạ huyết áp tương đương với giả dược, và các chỉ số xét nghiệm bao gồm các chất điện giải huyết thanh và chất đánh dấu sinh học của chức năng thận không thay đổi có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến liều dùng.

Trong trường hợp Quá liều, nên bắt đầu điều trị hỗ trợ tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Việc loại trừ dapagliflozin qua lọc máu chưa được nghiên cứu.

Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Chưa có dữ liệu về sử dụng dapagliflozin ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên chuột cho thấy độc tính trên thận đang phát triển ở giai đoạn tương ứng với 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ ở người. Do đó, không khuyến cáo sử dụng dapagliflozin trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ.

Khi phát hiện có thai, nên ngưng điều trị với dapagliflozin.

Cho con bú

Chưa biết được dapagliflozin và/hoặc chất chuyển hóa có bài tiết vào sữa ở người hay không. Dữ liệu dược lực học/độc tính trên động vật cho thấy dapagliflozin/chất chuyển hóa bài tiết vào sữa, cũng như có tác động dược lý đến thú con được nuôi bằng sữa mẹ. Không thể bỏ qua nguy cơ trên trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ. Không nên sử dụng dapagliflozin khi đang cho con bú.

Khả năng sinh sản

Chưa nghiên cứu tác động của dapagliflozin đến khả năng sinh sản ở người. Ở chuột đực và chuột cái, dapagliflozin không có tác động đến khả năng sinh sản ở bất kỳ liều thử nghiệm nào.

Tương tác

Thuốc lợi tiểu

Dapagliflozin có thể làm tăng tác dụng lợi tiểu của thiazid, thuốc lợi tiểu quai và có thể làm tăng nguy cơ mất nước và hạ huyết áp.

Insulin và các thuốc kích thích tiết insulin

Insulin và các thuốc kích thích tiết insulin như sulfonylurê có thể gây hạ đường huyết. Do đó, cần sử dụng liều thấp insulin hoặc thuốc kích thích tiết insulin để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng phối hợp với dapagliflozin.

Dapagliflozin chuyển hóa chủ yếu theo con đường kết hợp glucuronid gián tiếp qua UDP glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Trong các nghiên cứu in vitro, dapagliflozin không ức chế cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, cũng không gây cảm ứng CYP1A2, CYP2B6 hoặc CYP3A4. Do đó, dapagliflozin không ảnh hưởng đến sự thanh thải qua chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa qua các enzym trên khi dùng chung.

Tác động của các thuốc khác trên dapagliflozin

Các nghiên cứu về tương tác tiến hành trên người khỏe mạnh, chủ yếu sử dụng thiết kế liều đơn, cho thấy dược động học của dapagliflozin không bị ảnh hưởng bởi metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, voglibose, hydrochlorothiazid, bumetanid, valsartan, hoặc simvastatin.

Khi sử dụng đồng thời dapagliflozin với rifampicin (chất cảm ứng nhiều chất vận chuyển tích cực và các enzym chuyển hóa thuốc), đã ghi nhận nồng độ và thời gian tiếp xúc (AUC) của dapagliflozin giảm 22%, nhưng không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đến bài tiết glucose vào nước tiểu trong 24 giờ. Không khuyến cáo điều chỉnh liều. Không có tác động có ý nghĩa lâm sàng với các chất cảm ứng khác (như carbamazepin, phenytoin, phenobarbital).

Khi sử dụng đồng thời dapagliflozin với mefenamic acid (chất ức chế UGT1A9), đã ghi nhận nồng độ và thời gian tiếp xúc của dapagliflozin tăng 55%, nhưng không có tác động có ý nghĩa lâm sàng đến bài tiết glucose vào nước tiểu trong 24 giờ. Không khuyến cáo điều chỉnh liều.

Tác động của dapagliflozin trên các thuốc khác

Trong các nghiên cứu về tương tác được tiến hành trên người khỏe mạnh, chủ yếu sử dụng thiết kế liều đơn, dapagliflozin không ảnh hưởng đến dược động học của metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hydrochlorothiazid, bumetanid, valsartan, digoxin (một chất nền của P-gp) hoặc warfarin (S-warfarin, một chất nền của CYP2C9), hoặc tác dụng chống đông của warfarin đo bằng INR. Phối hợp liều đơn dapagliflozin 20 mg và simvastatin (một chất nền của CYP3A4) làm tăng 19% AUC của simvastatin và tăng 31% AUC của acid simvastatin. Tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của simvastatin và acid simvastatin không có ý nghĩa lâm sàng.

Xét nghiệm định lượng 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Theo dõi việc kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm định lượng 1,5-AG không được khuyến cáo vì phép đo 1,5-AG không tin cậy trong đánh giá kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế SGLT2. Khuyên dùng các phương pháp thay thế để theo dõi việc kiểm soát đường huyết.

Trẻ em

Các nghiên cứu về tương tác chỉ được thực hiện trên người lớn.

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt dữ liệu an toàn

Trong một phân tích gộp từ 13 nghiên cứu có đối chứng với giả dược, 2.360 bệnh nhân điều trị với dapagliflozin 10 mg và 2.295 bệnh nhân dùng giả dược.

Phản ứng ngoại ý thường gặp nhất là hạ đường huyết, phụ thuộc vào trị liệu nền sử dụng trong mỗi nghiên cứu. Tần suất các cơn hạ đường huyết nhẹ tương đương nhau ở các nhóm điều trị, kể cả nhóm dùng giả dược, ngoại trừ trong các nghiên cứu trị liệu phối hợp bổ sung với sulfonylurê (SU) và với insulin. Trị liệu phối hợp với sulfonylurê và phối hợp bổ sung với insulin có tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn.

Các phản ứng ngoại ý

Các phản ứng ngoại ý dưới đây được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược. Không có phản ứng nào liên quan đến liều dùng. Các phản ứng ngoại ý được phân loại theo tần suất và hệ cơ quan (SOC). Các nhóm tần suất được xác định theo quy ước như sau: rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (≥1/100 đến <1/10), ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100), hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000), rất hiếm gặp (≤1/10.000) và không xác định (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Mô tả các phản ứng ngoại ý chọn lọc

Hạ đường huyết

Tần suất hạ đường huyết phụ thuộc vào trị liệu nền sử dụng trong mỗi nghiên cứu.

Trong các nghiên cứu dapagliflozin đơn trị liệu, trị liệu phối hợp bổ sung với metformin hoặc phối hợp bổ sung với sitagliptin (cùng hoặc không cùng với metformin) đến 102 tuần điều trị, tần suất các cơn hạ đường huyết nhẹ tương đương nhau (<5%) giữa các nhóm điều trị, kể cả nhóm dùng giả dược. Trong tất cả các nghiên cứu, các cơn hạ đường huyết nặng ít gặp và tương đương nhau ở nhóm điều trị với dapagliflozin hoặc giả dược. Các nghiên cứu trị liệu phối hợp bổ sung với sulfonylurê (SU) và với insulin có tỷ lệ hạ đường huyết cao hơn.

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với glimepirid, ở tuần 24 và 48, các cơn hạ đường huyết nhẹ thường gặp hơn ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg và glimepirid (tương ứng là 6,0% và 7,9%) so với nhóm dùng giả dược và glimepirid (tương ứng là 2,1% và 2,1%).

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với insulin, ở tuần 24 và tuần 104 các cơn hạ đường huyết nặng ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp với insulin tương ứng là 0,5% và 1,0% và ở nhóm dùng giả dược phối hợp với insulin là 0,5%. Ở tuần 24 và tuần 104, các cơn hạ đường huyết nhẹ ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp với insulin tương ứng là 40,3% và 53,1% và ở nhóm dùng giả dược phối hợp với insulin tương ứng là 34,0% và 41,6%.

Trong một nghiên cứu phối hợp bổ sung với metformin và một thuốc sulfonylurê, lên đến 24 tuần, không ghi nhận các cơn hạ đường huyết nặng. Các cơn hạ đường huyết nhẹ được ghi nhận ở 12,8% bệnh nhân ở nhóm điều trị với dapagliflozin 10 mg phối hợp với metformin và một thuốc sulfonylurê và ở 3,7% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược phối hợp với metformin và một thuốc sulfonylurê.

Giảm thể tích tuần hoàn

Các phản ứng liên quan đến giảm thể tích (bao gồm mất nước, giảm thể tích máu hoặc hạ huyết áp) đã được ghi nhận ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và ở nhóm dùng giả dược tương ứng là 1,1% và 0,7%; các phản ứng nghiêm trọng xảy ra ở <0,2% bệnh nhân tương đương nhau ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và nhóm dùng giả dược.

Viêm âm đạo-âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục

Viêm âm đạo-âm hộ, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục được ghi nhận ở nhóm dùng dapagliflozin 10 mg và ở nhóm dùng giả dược tương ứng là 5,5% và 0,6%. Hầu hết các nhiễm khuẩn từ nhẹ đến trung bình và bệnh nhân đáp ứng với đợt đầu điều trị bằng phương pháp điều trị chuẩn và hiếm khi phải ngưng điều trị với dapagliflozin. Các nhiễm khuẩn này thường xảy ra hơn ở nữ giới (tương ứng là 8,4% và 1,2% đối với dapagliflozin và giả dược) và bệnh nhân có tiền sử bệnh thường hay tái nhiễm hơn.

Nhiễm trùng đường tiết niệu

Nhiễm trùng đường tiết niệu được ghi nhận thường xuyên hơn đối với bệnh nhân dùng dapagliflozin 10 mg so với giả dược (tương ứng là 4,7% và 3,5%). Hầu hết các nhiễm khuẩn từ nhẹ đến trung bình và bệnh nhân đáp ứng với đợt đầu điều trị bằng phác đồ điều trị chuẩn và hiếm khi phải ngưng điều trị với dapagliflozin. Các nhiễm khuẩn này thường xảy ra hơn ở nữ giới và bệnh nhân có tiền sử bệnh thường hay tái nhiễm hơn.

Tăng creatinin

Các phản ứng ngoại ý của thuốc có liên quan đến tăng creatinin được nhóm chung lại (ví dụ giảm độ thanh thải creatinin tại thận, suy thận, tăng creatinin máu và giảm tốc độ lọc cầu thận). Nhóm các phản ứng ngoại ý này đã được ghi nhận ở những bệnh nhân dùng dapagliflozin 10 mg và ở bệnh nhân dùng giả dược tương ứng là 3,2% và 1,8%. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ (eGFR ban đầu ≥60mL/phút/1,73m2) nhóm các phản ứng ngoại ý này đã được ghi nhận trên những bệnh nhân dùng dapagliflozin 10 mg và bệnh nhân dùng giả dược tương ứng là 1,3% và 0,8%. Những phản ứng này thường xảy ra ở những bệnh nhân có eGFR ban đầu ≥30 và <60mL/phút/1,73m2 (18,5% ở nhóm dùng dapagliflozin và 9,3% ở nhóm dùng giả dược).

Đánh giá thêm trên những bệnh nhân có các biến cố ngoại ý liên quan đến thận cho thấy hầu hết đều có sự thay đổi creatinin huyết thanh ≤0,5 mg/dL so với ban đầu. Tăng creatinin thường thoáng qua trong trị liệu liên tục hoặc phục hồi sau khi ngưng điều trị.

Hormon tuyến cận giáp (PTH)

Tăng nhẹ nồng độ PTH huyết thanh đã được ghi nhận với mức tăng nhiều hơn ở những bệnh nhân có nồng độ PTH ban đầu cao hơn. Các chỉ số mật độ xương ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ không cho thấy mất xương trong suốt thời gian 2 năm điều trị.

Khối u ác tính

Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ tổng thể bệnh nhân có các khối u ác tính hoặc khối u chưa xác định ở nhóm điều trị với dapagliflozin (1,50%) tương đương với nhóm dùng giả dược/thuốc so sánh (1,50%), và không có dấu hiệu về khả năng gây ung thư hoặc đột biến gen từ các dữ liệu trên động vật. Khi xem xét các trường hợp xuất hiện khối u ở các hệ cơ quan khác nhau, tỷ số nguy cơ tương đối đối với dapagliflozin lớn hơn một trong một số loại u (u bàng quang, u tuyến tiền liệt, u vú) và nhỏ hơn một trong một số loại u khác (như u hệ tạo máu và u hệ bạch huyết, u tử cung, u đường tiết niệu), không làm tăng nguy cơ chung về khả năng sinh u của dapagliflozin. Không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự tăng hay giảm nguy cơ sinh u ở bất kỳ hệ cơ quan nào. Cân nhắc đến việc thiếu các bằng chứng về sự xuất hiện khối u trong các thử nghiệm tiền lâm sàng cũng như khoảng thời gian tiềm tàng ngắn tính từ lúc sử dụng thuốc lần đầu tiên cho đến khi chẩn đoán có u, không thể xác lập được mối quan hệ nhân quả ở đây. Sự khác biệt đáng kể về số lượng khối u ở vú, bàng quang và tuyến tiền liệt phải được xem xét thận trọng và sẽ được theo dõi tiếp trong các nghiên cứu sau khi lưu hành thuốc.

Các đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi (≥65 tuổi)

Ở bệnh nhân ≥65 tuổi, các phản ứng ngoại ý liên quan đến giảm chức năng thận hoặc suy thận được ghi nhận  ở nhóm điều trị với dapagliflozin là 7,7% và  ở nhóm dùng giả dược là 3,8%. Phản ứng ngoại ý liên quan đến chức năng thận thường gặp nhất là tăng creatinin huyết thanh. Phần lớn các phản ứng ngoại ý là thoáng qua và có thể phục hồi. Ở bệnh nhân ≥65 tuổi, các phản ứng ngoại ý giảm thể tích tuần hoàn, thường gặp nhất là hạ huyết áp, được ghi nhận ở nhóm điều trị với dapagliflozin và nhóm dùng giả dược tương ứng là 1,7% và 0,8%.

Báo cáo về các phản ứng ngoại ý nghi ngờ

Báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ sau khi các sản phẩm dược được cấp phép rất quan trọng. Điều này cho phép theo dõi liên tục sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của các sản phẩm dược. Các chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ.

Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30°C.

Trình bày và đóng gói

Viên nén bao phim: hộp 2 vỉ x 14 viên.