Fosphenytoin: thuốc chống co giật

Tên chung: Fosphenytoin.

Thương hiệu: Sesquient.

Nhóm thuốc: Thuốc chống co giật, Hydantoins.

Fosphenytoin là một loại thuốc chống co giật được sử dụng để ngăn ngừa hoặc kiểm soát các cơn co giật trong thời gian ngắn hoặc khi không thể sử dụng các dạng phenytoin khác.

Fosphenytoin có sẵn dưới các tên thương hiệu khác nhau sau: Cerebyx, Sesquient.

Fosphenytoin là một loại thuốc chống co giật được sử dụng để ngăn ngừa hoặc kiểm soát các cơn co giật trong thời gian ngắn hoặc khi không thể sử dụng các dạng phenytoin khác.

Fosphenytoin có sẵn dưới các tên thương hiệu khác nhau sau: Cerebyx, Sesquient.

Liều dùng

Dung dịch tiêm: 100mg PE / 2mL; 500mg PE / 10mL.

Trạng thái động kinh

Liều lượng dành cho người lớn:

Cerebyx, Sesquient, generic:

Liều tải: 15-20 mg PE / kg tiêm tĩnh mạch (IV) với tốc độ 100-150 mg PE / phút, không vượt quá 150 mg PE / phút .

Liều lượng dành cho trẻ em:

Cerebyx, generic:

Trẻ em từ sơ sinh đến 17 tuổi: Liều nạp: 15-20 mg PE / kg IV với tốc độ 2 mg PE / kg / phút (hoặc 150 mg PE / phút, tùy theo vấn đề nào chậm hơn).

Trẻ em trên 17 tuổi: Liều nạp: 15-20 mg PE / kg IV với tốc độ 100-150 mg PE / phút, không vượt quá 150 mg PE / phút.

Động kinh

Liều lượng dành cho người lớn:

Cerebyx, Sesquient, generic:

Liều nạp: 10-20 mg PE / kg IV; không vượt quá 150 mg PE / phút.

Liều duy trì: 4-6 mg PE / kg / ngày IV chia làm nhiều lần IV, không vượt quá 150 mg PE / phút.

Trẻ em từ sơ sinh đến 17 tuổi (Cerebyx, generic):

Liều nạp: 10-15 mg PE / kg IV; 1-2 PE / kg / phút hoặc 150 mg PE / phút, tùy theo điều kiện nào chậm hơn.

Liều duy trì:

2-4 mg PE / kg / ngày IV trong mỗi 12 giờ chia liều ban đầu, sau đó;

4-8 mg PE / kg / ngày IV mỗi 12 giờ chia thành các liều.

Với tốc độ 1-2 mg PE / kg / phút (hoặc 100 mg PE / phút, tùy theo điều kiện nào chậm hơn).

Trẻ em trên 17 tuổi (Cerebyx):

Liều nạp: 10-15 mg PE / kg IV; không vượt quá 150 mg PE / phút.

Liều duy trì: 4-6 mg PE / kg / ngày IV chia làm nhiều lần, không vượt quá 150 mg PE / phút

Trẻ em đến 17 tuổi:

Dưới 2 tuổi: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả

Trên 2 năm:

Liều nạp: 10-15 mg PE / kg IV; không vượt quá 0,4 mg PE / kg / phút.

2-4 mg PE / kg IV trong mỗi 12 giờ chia liều ban đầu, sau đó;

4-8 PE / kg / ngày IV mỗi 12 giờ chia thành các liều.

Bởi vì thành phần betadex sulfobutyl ether natri trong Sesquient không vượt quá tỷ lệ quản lý ở bệnh nhi là 0,4 mg PE / kg / phút.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp của Fosphenytoin bao gồm:

Chóng mặt,

Buồn ngủ;

Chuyển động mắt bất thường hoặc  không tự nguyện;

Đau đầu,

Buồn nôn,

Táo bón,

Khô miệng,

Nôn mửa;

Ngứa,

Run rẩy,

Yếu cơ,

Ù tai,

Đau ở hông hoặc lưng,

Đỏ bừng (nóng, đỏ hoặc cảm giác ngứa ran dưới da),

Huyết áp thấp,

Nhịp tim nhanh,

Cảm giác chóng mặt,

Tầm nhìn kép,

Thay đổi về khẩu vị, và,

Các vấn đề về thăng bằng hoặc chuyển động cơ.

Các tác dụng phụ nghiêm trọng của Fosphenytoin bao gồm:

Nhịp tim rất chậm,

Khó thở,

Cảm giác nhẹ nhàng, giống như đi ra ngoài,

Hoang mang,

Những suy nghĩ hoặc hành vi bất thường,

Đau, sưng và đổi màu tím nơi tiêm thuốc có thể lan ra bàn tay hoặc ngón tay,

Cảm giác ngứa ran hoặc bỏng rát,

Sốt đột ngột, ớn lạnh,

Đau  họng,

Yếu đuối,

Dễ bầm tím,

Chảy máu bất thường, và,

Kali trong máu thấp - chuột rút, táo bón, nhịp tim không đều, rung rinh ở ngực, tăng cảm giác khát hoặc đi tiểu, tê hoặc ngứa ran, yếu cơ hoặc cảm giác mềm nhũn.

Các tác dụng phụ hiếm gặp của Fosphenytoin bao gồm:

Không có.

Tương tác thuốc

Fosphenytoin có tương tác rất nghiêm trọng với ít nhất 27 loại thuốc.

Fosphenytoin có tương tác nghiêm trọng với ít nhất 154 loại thuốc khác.

Fosphenytoin có tương tác vừa phải với ít nhất 325 loại thuốc khác.

Fosphenytoin có tương tác nhỏ với ít nhất 115 loại thuốc khác.

Chống chỉ định

Quá mẫn với hoặc các thành phần không hoạt động của nó, hoặc với phenytoin hoặc các hydantoin khác.

Nhịp tim chậm xoang, block xoang nhĩ, block AV độ 2 hoặc 3, hội chứng Adams-Stokes.

Tiền sử nhiễm độc gan cấp tính trước đây do fosphenytoin hoặc phenytoin.

Hợp đồng với delavirdine.

Thận trọng

Không sử dụng tiêm bắp (IM) cho tình trạng động kinh liều ban đầu.

Các bệnh về thận, gan hoặc giảm albumin máu khác: theo dõi nồng độ phenytoin không liên kết.

Không ngừng đột ngột thuốc chống động kinh vì có thể làm tăng tần suất co giật, bao gồm cả động kinh trạng thái; Trong trường hợp có phản ứng dị ứng hoặc quá mẫn, việc thay thế nhanh chóng liệu pháp thay thế có thể là cần thiết.

Liên quan với đợt cấp của rối loạn chuyển hóa porphyrin; thận trọng khi sử dụng fosphenytoin cho bệnh nhân mắc bệnh này.

Tăng đường huyết, do tác dụng ức chế giải phóng insulin của phenytoin, được báo cáo; phenytoin cũng có thể làm tăng nồng độ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường.

Không ngừng thuốc chống động kinh đột ngột vì có thể làm tăng tần suất cơn động kinh, bao gồm cả tình trạng động kinh; giảm liều dần khi cần thiết; Trong trường hợp có phản ứng dị ứng hoặc quá mẫn, việc thay thế nhanh chóng liệu pháp thay thế, không thuộc nhóm hóa chất hydantoin là cần thiết.

Các trường hợp nhiễm độc gan cấp tính, bao gồm các trường hợp suy gan cấp tính không thường xuyên, được báo cáo với phenytoin; ngưng và không dùng thuốc đọc nếu xảy ra nhiễm độc gan cấp tính.

Các biến chứng về tạo máu (ví dụ, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu có hoặc không có ức chế tủy xương ), một số gây tử vong, đôi khi đã được báo cáo; trong trường hợp nổi hạch, chỉ định theo dõi trong thời gian dài.

Cân nhắc tải lượng photphat (0,0037 mmol photphat / mg PE fosphenytoin) khi điều trị cho những bệnh nhân cần hạn chế photphat, chẳng hạn như những người bị suy thận nặng.

An toàn / hiệu quả không được đánh giá khi dùng quá 5 ngày.

Cân nhắc các lựa chọn thay thế cho các loại thuốc tương tự về cấu trúc như carboxamide (ví dụ, carbamazepine ), barbiturat, succinimide và oxazolidinediones (ví dụ: trimethadione) ở những bệnh nhân quá mẫn với phenytoin.

Phù mạch được báo cáo với phenytoin và fosphenytoin; ngừng ngay lập tức nếu các triệu chứng của phù mạch (ví dụ, sưng mặt, quanh miệng hoặc đường hô hấp trên).

Đốt, ngứa và / hoặc dị cảm nghiêm trọng đã được báo cáo; IV fosphenytoin ở liều 20 mg PE / kg ở 150 mg PE / phút có thể gây khó chịu ở một mức độ nào đó; Sự xuất hiện và cường độ của sự khó chịu có thể được giảm bớt bằng cách làm chậm hoặc tạm thời ngừng truyền.

Độc tính tại chỗ (Hội chứng Găng tay Tím) bao gồm phù nề, đổi màu và đau ở xa vị trí tiêm đã được báo cáo sau khi tiêm IV ngoại vi; có thể có hoặc không liên quan đến thoát mạch; hội chứng này có thể không phát triển trong vài ngày sau khi tiêm.

Nó có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai.

Tăng đường huyết, do tác dụng ức chế giải phóng insulin của phenytoin, đã được báo cáo; phenytoin cũng có thể làm tăng nồng độ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường.

Mức độ huyết thanh của phenytoin (chất chuyển hóa có hoạt tính của fosphenytoin) duy trì trên phạm vi điều trị có thể tạo ra trạng thái nhầm lẫn được gọi là “ mê sảng ”, “ rối loạn tâm thần ” hoặc “ bệnh não ” hoặc hiếm hơn là rối loạn chức năng tiểu não không hồi phục và / hoặc teo tiểu não; khi có dấu hiệu nhiễm độc cấp tính đầu tiên, kiểm tra nồng độ thuốc trong huyết thanh ngay lập tức; giảm liều nếu nồng độ trong huyết thanh quá mức; ngừng điều trị nếu các triệu chứng vẫn tiếp tục.

Bệnh nhân bị giảm chức năng CYP2C9

Một tỷ lệ nhỏ các cá thể được điều trị đã được chứng minh là chuyển hóa phenytoin chậm; quá trình trao đổi chất chậm có thể do lượng enzyme hạn chế và thiếu cảm ứng.

Bệnh nhân chuyển hóa trung gian hoặc kém chất nền CYP2C9 (ví dụ: * 1 / * 3, * 2 / * 2, * 3 / * 3) có thể biểu hiện tăng nồng độ phenytoin trong huyết thanh so với bệnh nhân là chất chuyển hóa bình thường (ví dụ: * 1 / * 1); bệnh nhân được biết là chất chuyển hóa trung gian hoặc kém có thể yêu cầu liều thấp hơn để duy trì nồng độ ở trạng thái ổn định tương tự so với người chuyển hóa bình thường.

Ở những bệnh nhân được biết là người mang các alen CYP2C9 * 2 hoặc * 3 giảm chức năng (chất chuyển hóa trung gian và kém), hãy cân nhắc bắt đầu ở cuối khoảng liều thấp và theo dõi nồng độ trong huyết thanh để duy trì tổng nồng độ phenytoin từ 10 đến 20 mcg / mL; nếu các dấu hiệu ban đầu của độc tính hệ thần kinh trung ương (CNS) liên quan đến liều phát triển, cần kiểm tra nồng độ trong huyết thanh ngay lập tức.

Nguy cơ tim mạch liên quan đến truyền nhanh

Truyền tĩnh mạch nhanh làm tăng nguy cơ phản ứng có hại cho tim mạch, bao gồm hạ huyết áp nghiêm trọng và rối loạn nhịp tim (ví dụ, nhịp tim chậm, block tim, kéo dài QT, nhịp nhanh thất, rung thất ); sử dụng phenytoin uống bất cứ khi nào có thể.

Theo dõi cẩn thận chức năng tim và hô hấp và sau khi tiêm tĩnh mạch; xem xét giảm tỷ lệ hoặc ngừng liều.

Phản ứng da nghiêm trọng

Có thể gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng trên da ( SCAR ), có thể gây tử vong.

Các phản ứng được báo cáo bao gồm hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), hội chứng Stevens-Johnson ( SJS ), mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính (AGEP) và Phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS).

Khởi phát thường trong vòng 28 ngày nhưng có thể xảy ra muộn hơn.

Ngừng ngay khi có dấu hiệu đầu tiên của phát ban, trừ khi phát ban không liên quan đến thuốc.

Nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng cho thấy phản ứng có hại trên da nghiêm trọng, không tiếp tục sử dụng thuốc; xem xét liệu pháp thay thế.

Các nghiên cứu ở bệnh nhân gốc Hoa đã tìm thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa nguy cơ phát triển SJS / TEN và sự hiện diện của HLA -B * 1502, một biến thể alen di truyền của gen HLA B ở bệnh nhân dùng carbamazepine.

Bằng chứng hạn chế cho thấy rằng HLA-B * 1502 hoặc CYP2C9 * 3 cũng có thể là một yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của SJS / TEN ở những bệnh nhân đang dùng thuốc chống động kinh khác.

Triệu chứng toàn thân (dress)

Dress, còn được gọi là quá mẫn đa cơ quan, được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc chống động kinh, bao gồm phenytoin và fosphenytoin.

Một số sự kiện này đã gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng.

Dress thường có biểu hiện sốt, phát ban, nổi hạch, và / hoặc sưng mặt, liên quan đến hệ thống cơ quan khác (ví dụ: viêm gan, viêm thận, bất thường huyết học, viêm cơ tim, hoặc viêm cơ đôi khi giống nhiễm vi-rút cấp tính ); tăng bạch cầu ái toan thường xuất hiện

Có thể có các biểu hiện ban đầu của quá mẫn (ví dụ: sốt hoặc nổi hạch) mặc dù phát ban không rõ ràng.

Nếu có các dấu hiệu hoặc triệu chứng như vậy, hãy đánh giá bệnh nhân ngay lập tức; ngừng thuốc nếu không thể xác định căn nguyên khác của phát ban.

Lỗi định lượng

Không nhầm lẫn lượng thuốc cho vào PE với nồng độ thuốc trong lọ.

Lỗi thuốc liên quan đến fosphenytoin đã dẫn đến việc sử dụng sai liều lượng.

Tổng quan về tương tác thuốc

CYP2C9 và chất nền CYP2C19; chất cảm ứng mạnh của các enzym chuyển hóa thuốc ở gan.

Liên kết rộng rãi với protein huyết tương của con người.

Việc bổ sung hoặc rút bớt các tác nhân này ở bệnh nhân đang điều trị bằng phenytoin có thể yêu cầu điều chỉnh liều lượng của phenytoin để đạt được kết quả lâm sàng tối ưu.

Thuốc có thể làm tăng nồng độ phenytoin

Thuốc chống động kinh (ví dụ: ethosuximide, felbamate, oxcarbazepine, methsuximide, topiramate).

Azoles (tức là, fluconazole, ketoconazole, itraconazole, miconazole, voriconazole).

Thuốc chống ung thư (ví dụ: capecitabine, fluorouracil).

Thuốc chống trầm cảm (ví dụ, fluoxetine, fluvoxamine, sertraline).

Thuốc giảm axit dạ dày (ví dụ, thuốc đối kháng H2, omeprazole).

Sulfonamit (ví dụ: sulfamethizole, sulfaphenazole, sulfadiazine, sulfamethoxazole / trimethoprim).

Uống rượu cấp tính, amiodarone, chloramphenicol, chlordiazepoxide, disulfiram, estrogen, fluvastatin, isoniazid, methylphenidate, phenothiazin, salicylat, ticlopidine, tolbutamide, trazodone, warfarin.

Thuốc liên kết cao với albumin có thể làm tăng phần fosphenytoin không liên kết.

Thuốc có thể làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết thanh

Thuốc chống ung thư, thường được kết hợp (ví dụ: bleomycin, carboplatin, cisplatin, methotrexate.

Thuốc kháng vi-rút (ví dụ: fosamprenavir, nelfinavir, ritonavir).

Thuốc chống động kinh (ví dụ, carbamazepine, vigabatrin).

Lạm dụng rượu mãn tính, diazepam, diazoxide, axit folic, Reserpine, rifampin, St. John wort, theophylline.

Thuốc có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ phenytoin trong huyết thanh H5.

Thuốc chống động kinh (ví dụ: phenobarbital, valproate natri, axit valproic).

Thuốc làm giảm hiệu quả của phenytoin

Azoles (ví dụ: fluconazole, ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole).

Thuốc chống ung thư (ví dụ: irinotecan, paclitaxel, teniposide).

Tăng và giảm đáp ứng PT / INR đã được báo cáo khi dùng chung phenytoin với warfarin

Dùng chung với NNRTI có thể làm mất đáp ứng virus học và có thể đề kháng với NNRTI (ví dụ: delavirdine).

Cisatracurium, pancuronium, rocuronium, và vecuronium: đề kháng với tác dụng ngăn chặn thần kinh cơ của các tác nhân ngăn chặn thần kinh cơ không phân cực đã xảy ra ở những bệnh nhân dùng phenytoin thường xuyên; theo dõi chặt chẽ để phục hồi nhanh hơn sau phong tỏa thần kinh cơ hơn dự kiến và yêu cầu về tốc độ truyền có thể cao hơn.

Khác: Corticosteroid, doxycycline, estrogen, furosemide, thuốc tránh thai, paroxetine, quinidine, rifampin, sertraline, theophylline và vitamin D.

Thuốc có phenytoin bị giảm mức độ

Thuốc chống động kinh (ví dụ: carbamazepine, felbamate, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine).

Thuốc chống tiêu chảy (ví dụ: atorvastatin, fluvastatin, simvastatin).

Thuốc kháng vi-rút (ví dụ: efavirenz, lopinavir / ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).

Fosamprenavir: Phenytoin dùng chung với fosamprenavir một mình có thể làm giảm nồng độ của amprenavir (chất chuyển hóa có hoạt tính); khi dùng chung phenytoin với sự kết hợp của fosamprenavir và ritonavir có thể làm tăng nồng độ của amprenavir.

Thuốc chẹn kênh canxi (ví dụ: nifedipine, nimodipine, nisoldipine, verapamil).

Những người khác: Albendazole (giảm chất chuyển hóa có hoạt tính), chlorpropamide, clozapine, cyclosporine, digoxin, disopyramide, axit folic, methadone, mexiletine, praziquantel, quetiapine.

Tương tác thuốc / thử nghiệm trong phòng thí nghiệm

Thận trọng khi sử dụng các phương pháp phân tích miễn dịch để đo nồng độ phenytoin trong huyết thanh sau khi dùng.

Mang thai và cho con bú

Tiếp xúc với phenytoin có thể làm tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh và các kết quả phát triển bất lợi khác.

Phơi nhiễm phenytoin trước khi sinh có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ mắc các dị tật lớn, bao gồm sứt môi và dị tật tim.

Ngoài ra, hội chứng hydantoin bào thai, một dạng bất thường bao gồm hộp sọ và các đặc điểm trên khuôn mặt biến dạng, giảm sản móng tay và chữ số, bất thường về tăng trưởng (bao gồm tật đầu nhỏ), và suy giảm nhận thức đã được báo cáo ở trẻ em sinh ra từ những phụ nữ động kinh dùng phenytoin một mình hoặc kết hợp với thuốc chống động kinh khác trong thời kỳ mang thai.

Đã có một số trường hợp được báo cáo về khối u ác tính, bao gồm cả u nguyên bào thần kinh, ở trẻ em có mẹ nhận phenytoin trong thai kỳ.

Đăng ký phơi nhiễm khi mang thai

Theo dõi kết quả mang thai ở phụ nữ tiếp xúc với thuốc chống động kinh trong thai kỳ.

Cân nhắc lâm sàng

Sự gia tăng tần suất co giật có thể xảy ra trong thời kỳ mang thai do dược động học của phenytoin bị thay đổi.

Cân nhắc việc đo lường định kỳ nồng độ phenytoin trong huyết thanh để đưa ra sự điều chỉnh liều lượng thích hợp; Sau khi khôi phục lại liều lượng ban đầu có thể là cần thiết.

Rối loạn chảy máu có thể đe dọa tính mạng liên quan đến giảm nồng độ các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với phenytoin trong tử cung; có thể được ngăn ngừa bằng cách sử dụng vitamin K cho người mẹ trước khi sinh và cho trẻ sơ sinh sau khi sinh.

Cho con bú

Người ta không biết liệu fosphenytoin có được tiết vào sữa mẹ hay không.

Sau khi sử dụng phenytoin, phenytoin được tiết qua sữa mẹ.