Cytarabin

Tên chung quốc tế: Cytarabine.

Loại thuốc: Chất độc tế bào, chất chống chuyển hóa, chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ chứa 100 mg, 500 mg, 1 g hoặc 2 g bột đông khô cytarabin đã tiệt khuẩn để pha tiêm. Nước cất pha tiêm, dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5% được dùng pha tiêm.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Cytarabin (Ara - C), chất tương tự desoxycytosin nucleosid là một chất chống chuyển hóa. Cytarabin có tác dụng hóa trị liệu chống ung thư thông qua cơ chế đặc hiệu đối với pha S của quá trình phân chia tế bào hoạt động (không có tác dụng trên pha nghỉ) và ức chế tổng hợp DNA kèm theo tác dụng kìm hãm hoặc diệt tế bào ung thư. Thuốc có tác dụng rất ít trên RNA và quá trình tổng hợp protein. Không thấy có hiện tượng kháng chéo giữa cytarabin và các thuốc chống ung thư khác. Cytarabin liều cao được dùng để điều trị bệnh bạch cầu khi dùng liều bình thường đã có tình trạng kháng thuốc tương đối.

Dược động học

Cytarabin không có tác dụng qua đường uống, chỉ dưới 20% liều được hấp thu qua đường tiêu hóa. Sau khi gia nhập vào tế bào bệnh bạch cầu, cytarabin được phosphoryl hóa tạo thành dạng hoạt động cytarabin triphosphat, là chất ức chế DNA polymerase. Hiệu quả lâm sàng sau khi tiêm dưới da hay truyền tĩnh mạch liên tục tỏ ra tốt hơn so với cách tiêm một lượng lớn vào tĩnh mạch. Nguyên nhân có lẽ là vì phần lớn thuốc chưa kịp tác dụng lên tế bào ung thư trong máu đã bị phân bố rất nhanh ra ngoài vòng tuần hoàn ngay sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch.

Cytarabin có tỷ lệ gắn protein khoảng 15%, thể tích phân bố khoảng 0,7 lít/kg thân trọng và độ thanh thải toàn phần khoảng 40 ml/phút/kg. Sau khi tiêm tĩnh mạch, cytarabin được chuyển hóa thành uracil arabinosid (Ara - U) chủ yếu dưới tác dụng của các enzym khử amin có ở gan, ruột và bạch cầu. Nửa đời ban đầu khoảng 10 phút và nửa đời thải trừ của thuốc trong huyết tương trung bình 1,5 giờ.

Trong vòng 24 giờ, sau khi tiêm tĩnh mạch, phần lớn liều thuốc được bài xuất qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính và khoảng 10% dưới dạng cytarabin không bị chuyển hóa.

Sau khi tiêm tĩnh mạch, cytarabin qua hàng rào máu - não không nhiều, nhưng vì hoạt tính deaminase trong dịch não tủy thấp nên nồng độ thuốc đạt được sau khi tiêm truyền tĩnh mạch chậm hoặc tiêm vào ống sống được duy trì lâu hơn trong dịch não tủy so với huyết tương (nửa đời khoảng 2 giờ sau khi tiêm ống sống). Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt đến 50% nồng độ ổn định trong huyết tương sau khi tiêm truyền liên tục.

Chỉ định

Cytarabin, phối hợp với một số thuốc chống ung thư khác như thioguanin và doxorubicin hay daunorubicin, được chỉ định chủ yếu để điều trị bệnh bạch cầu cấp thể tủy ở người lớn và trẻ em. Thuốc cũng được chỉ định cho các bệnh bạch cầu cấp khác (bệnh bạch cầu cấp dòng lympho bào và giai đoạn cấp của bệnh bạch cầu mạn thể tủy). Tiêm tủy sống được dùng để phòng và điều trị bệnh bạch cầu màng não. Liều cao được chỉ định để điều trị một số trường hợp đặc biệt bệnh bạch cầu kháng thuốc với liều thông thường.

Chống chỉ định

Ðối với những người bệnh mẫn cảm với các chế phẩm chứa cytarabin.

Thận trọng

Cytarabin là một thuốc ức chế mạnh tủy xương, vì vậy, cần thận trọng đối với những người bệnh bị suy tủy từ trước do thuốc. Người bệnh dùng cytarabin phải được theo dõi chặt chẽ, đồng thời cần được kiểm tra số lượng bạch cầu và tiểu cầu hàng ngày trong thời gian điều trị. Sau khi các tế bào non đã hết ở máu ngoại vi, phải thường xuyên làm tủy đồ. Phải chuẩn bị sẵn phương tiện để xử trí ngay các tai biến có thể gây tử vong do suy tủy như nhiễm khuẩn do giảm bạch cầu hạt và rối loạn những yếu tố bảo vệ khác, như chảy máu thứ phát do giảm tiểu cầu.

Cytarabin có thể gây tăng acid uric huyết do hủy nhanh các tế bào ung thư. Phải giám sát acid uric - huyết của người bệnh.

Giảm liều đối với người bệnh suy giảm chức năng gan.

Khi điều trị liều cao, nguy cơ xuất hiện tác dụng phụ ở thần kinh trung ương sẽ cao đối với những người bệnh đã điều trị từ trước bằng hóa chất qua tiêm ống sống hay đã được chiếu xạ; vì vậy không nên dùng quá liều 2 g/m2 mỗi lần, tiêm truyền từ 1 đến 3 giờ, mỗi lần cách nhau 12 giờ, cho tới 12 lần.

Cần tránh điều trị cytarabin đồng thời với truyền bạch cầu hạt vì sẽ gây suy hô hấp nặng.

Không bao giờ được dùng các yếu tố tăng trưởng như GCSF (yếu tố kích thích quần thể tạo bạch cầu hạt) trước hay trong thời gian hóa trị liệu chống ung thư vì chúng kích thích tiêu diệt các tế bào ở người bệnh. Do đó, chỉ được dùng các yếu tố tăng trưởng sau khi kết thúc dùng thuốc chống ung thư.

Thời kỳ mang thai

Cytarabin rất độc cho thai trong 3 tháng đầu thai kỳ, vì vậy được chỉ định nghiêm ngặt sau khi đã cân nhắc cẩn thận giữa lợi ích cho mẹ và nguy cơ đối với con.

Thời kỳ cho con bú

Chưa có dữ liệu tin cậy về lượng cytarabin trong sữa mẹ. Tuy nhiên do độc tính cao, không nên tiếp tục cho con bú trong thời gian đang điều trị bằng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Phản ứng không mong muốn đối với cytarabin phụ thuộc vào liều lượng. Thường gặp nhất là những phản ứng phụ đường tiêu hóa. Cytarabin cũng độc đối với tủy xương và gây phản ứng phụ về huyết học tủy theo liều.

Thường gặp, ADR >1/100

Toàn thân: Sốt.

Máu: Thiếu máu, bệnh nguyên hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Tiêu hóa: Biếng ăn, buồn nôn, nôn.

Da: Ban đỏ, phát ban, ngứa, viêm mạch, rụng tóc.

Gan: Những phản ứng gan hồi phục, tăng các transaminase.

Thần kinh: Liệt 2 chi sau khi tiêm vào ống sống.

Mắt: Viêm kết mạc xuất huyết hồi phục.

Tim mạch: Viêm tĩnh mạch huyết khối.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Toàn thân: Ðau đầu.

Thần kinh trung ương: Viêm dây thần kinh.

Với liều cao: Hội chứng tiểu não, thay đổi nhân cách, ngủ gà và hôn mê. Co giật sau khi tiêm vào ống sống.

Cơ xương: Ðau cơ.

Tim mạch: Viêm màng ngoài tim.

Da: Viêm mô dưới da ở chỗ tiêm, loét da, mày đay.

Bộ phận khác: Nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi.

Viêm tụy cấp đã được ghi nhận ở những người bệnh đã được điều trị bằng L - asparaginase trước khi dùng cytarabin.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Quan trọng nhất là xử lý vấn đề suy tủy: Các biện pháp tích cực có thể cần thiết để chống nhiễm khuẩn và xuất huyết. Có thể cần truyền các sản phẩm của máu, truyền tiểu cầu để tránh giảm tiểu cầu gây xuất huyết. Truyền tĩnh mạch chậm cytarabin sẽ giảm bớt tác dụng phụ ở đường tiêu hóa. Nên dùng các glucocorticoid tại chỗ để dự phòng chống viêm kết mạc xuất huyết. Có thể dùng GCSF hoặc các yếu tố tăng trưởng khác nhưng chỉ được dùng sau khi kết thúc hóa trị liệu.

Ðối với rụng tóc: Dùng garô da đầu, chườm đá lạnh để giảm nồng độ thuốc chống ung thư tới mức tối thiểu tại da đầu sau khi tiêm tĩnh mạch. Song phương pháp này có thể cho phép phát triển 1 ổ tụ tập tế bào ung thư và không nên áp dụng trên những người bệnh bị bệnh bạch cầu hay bị những bệnh khác có tế bào ác tính lưu hành trong máu.

Có thể tránh hiện tượng tăng acid uric thứ phát do phân giải khối u ở những người bệnh bị bệnh bạch cầu hoặc u lympho bằng cách thêm alopurinol vào phác đồ điều trị và bằng cách uống nước đầy đủ, và nếu cần, có thể kiềm hóa nước tiểu.

Liều lượng và cách dùng

Có thể dùng cytarabin theo đường tiêm tĩnh mạch, truyền tĩnh mạch liên tục hay cách đoạn, tiêm dưới da hoặc tiêm trong ống sống. Liều lượng dựa vào đáp ứng và dung nạp của từng người bệnh.

Ðiều trị cảm ứng để thuyên giảm bệnh bạch cầu cấp ở người lớn và trẻ em: Liều đơn trị liệu thường dùng: Truyền liên tục 6 mg/kg hoặc 200 mg/m2/ngày trong 5 ngày, các đợt điều trị cách nhau 2 tuần. Khi điều trị kết hợp với thuốc khác, có thể truyền liên tục 2 - 6 mg/kg/ngày (100 - 200 mg/m2/ngày) hoặc chia thành 2 - 3 liều tiêm hay truyền tĩnh mạch, điều trị trong 5 - 10 ngày hay hàng ngày cho tới khi bệnh thuyên giảm.

Liều duy trì, mặc dù có thay đổi, nhưng thường tiêm bắp hay dưới da một liều 1 - 1,5 mg/kg cách nhau 1 - 4 tuần. Hoặc có thể mỗi tháng tiêm tĩnh mạch hay truyền liên tục 1mg - 6 mg/kg hoặc 70 - 200 mg/m2/ngày trong 2 - 5 ngày.

Ðiều trị cytarabin liều cao đã được áp dụng đối với người bệnh bạch cầu cấp khó chữa hoặc u lympho khó chữa. Một phác đồ hay dùng là 2 - 3 g/m2 tiêm truyền tĩnh mạch trong 1 - 3 giờ, cách 12 giờ một lần truyền, trong từ 2 đến 6 ngày (nghĩa là từ 4 - 12 liều). Dùng cytarabin liều cao phải rất cẩn thận và phải do thầy thuốc quen dùng phương pháp này.

Ðiều trị bệnh bạch cầu màng não: Liều dùng phổ biến là tiêm trong ống sống 30 mg/m2 một lần, cách nhau 4 ngày, cho tới khi dịch não tủy trở lại bình thường thì bổ sung thêm 1 liều. Ðể tiêm trong ống sống không dùng dung dịch pha loãng chứa benzyl - alcol.

Có thể không cần phải giảm liều ở những người bệnh bị giảm chức năng thận nhưng phải giảm liều đối với người bệnh suy gan.

Trong thời gian điều trị cần theo dõi số lượng bạch cầu và tiểu cầu. Nên ngừng thuốc nếu số lượng đó bị giảm nhanh hoặc giảm tới mức quá thấp (dưới 1000/mm3 đối với bạch cầu đa nhân trung tính và dưới 50.000/mm3 đối với tiểu cầu).

Cách pha chế và sử dụng thuốc: Ðể tiêm truyền, cytarabin được hòa trong dung dịch muối sinh lý (natri clorid 0,9%) hoặc trong dung dịch glucose (dung dịch glucose 50 mg/ml). Dung dịch tiêm truyền không bao giờ được chứa chất bảo quản và do đó không bao giờ được dùng dung dịch có benzyl - alcol. Hàm lượng cytarabin cuối cùng không được vượt quá 50 mg/ml dung dịch truyền. Các dung dịch thuốc không có chất bảo quản này phải được dùng ngay.

Cytarabin không độc đối với mô, vì vậy nếu lỡ tiêm ra ngoài mạch sẽ không nguy hiểm và không cần phải xử lý.

Tương tác thuốc

Khi 2 hay nhiều thuốc gây suy tủy (bao gồm cả chiếu tia) dùng đồng thời hoặc dùng liên tiếp với cytarabin, có thể xảy ra hiệp đồng thuốc gây suy tủy mạnh hơn, do đó cần giảm liều.

Có trường hợp dùng đồng thời cyclophosphamid với cytarabin liều cao để chuẩn bị ghép tủy đã gây tăng bệnh cơ tim dẫn đến tử vong.

Sử dụng cytarabin 48 giờ trước hoặc 10 phút sau khi bắt đầu điều trị bằng methotrexat có thể gây tác dụng hiệp đồng, tuy nhiên chưa có kết luận chắc chắn và cần phải điều chỉnh liều dựa vào theo dõi thường qui về huyết học.

Nên cẩn thận khi dùng cytarabin cùng với một vaccin đặc biệt là với vaccin virus sống vì cytarabin có thể làm suy giảm các cơ chế phòng vệ bình thường của cơ thể và sẽ làm giảm đáp ứng của kháng thể ở người bệnh đối với vaccin. Người bệnh bạch cầu đã thuyên giảm chỉ nên tiêm chủng vaccin sống ít nhất 3 tháng sau đợt điều trị hóa chất lần cuối.

Cytarabin tương tác với gentamicin. Nghiên cứu trên những người bệnh đang dùng cytarabin và phải điều trị nhiễm khuẩn K. pneumoniae bằng gentamicin cho thấy thiếu sự đáp ứng điều trị nhanh chóng và do đó cần phải đánh giá lại hiệu quả của kháng sinh trị liệu.

Trong khi điều trị với fluorocytosin, cytarabin ức chế tác dụng của thuốc này. Có thể là do ức chế cạnh tranh hấp thu vì vậy có thể có ảnh hưởng đến chuyển hóa của fluorocytosin.

Ðộ ổn định và bảo quản

Các lọ cytarabin 100 - 500 mg được bảo quản ở nhiệt độ phòng không quá 250C. Ở 25 độ C giữ được ít nhất 36 tháng. Dung dịch đã pha có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng tới 48 giờ. Dung dịch chứa 20 và 50 mg/ml cytarabin dùng để tiêm trong ống sống được bảo quản trong các bơm tiêm bằng plastic ở 22,8 và -10 độ C, thuốc không bị phân hủy trong thời gian 1 tuần bảo quản ở những nhiệt độ này.

Tương kỵ

Mặc dù trong y văn đã ghi cytarabin tương kỵ với dung dịch fluorouracil và methotrexat nhưng một số nghiên cứu cho thấy cytarabin vẫn bền vững trong vài giờ khi hòa lẫn với methotrexat.

Quá liều và xử trí

Không có thuốc giải độc khi dùng quá liều cytarabin. Truyền tĩnh mạch 12 liều, mỗi liều 4,5 g/m2, trong 1 giờ cách nhau 12 giờ, gây độc quá mức không hồi phục cho hệ thần kinh trung ương và chết. Các liều cao duy nhất 3 g/m2 đã được tiêm tĩnh mạch nhanh không gây độc rõ rệt.

Ðể xử lý trường hợp quá liều và nhiễm độc cytarabin, cần phải ngừng điều trị, sau đó giải quyết vấn đề suy tủy bao gồm truyền máu toàn phần hay truyền tiểu cầu và điều trị bằng kháng sinh.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng A.