Flutamid: Flumid, thuốc chống ung thư, nhóm kháng androgen

Tên chung quốc tế: Flutamide.

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, nhóm kháng androgen.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 250 mg.

Viên nang: 150 mg; 250 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Flutamid là hợp chất không steroid, có tác dụng kháng androgen.

Về cấu trúc và tác dụng dược lý, flutamid có liên quan với bicalutamid và nilutamid. Flutamid có hoạt tính kháng androgen đơn thuần có tính chọn lọc, không có bất cứ hoạt tính hormon nội tại nào khác. Flutamid có tác dụng kháng androgen, do ức chế cạnh tranh với thụ thể androgen của nhân tế bào, ở mô đích như tuyến tiền liệt, túi tinh, vỏ thượng thận. Flutamid ức chế thụ thể androgen trong các tế bào u, làm ngừng phát triển hoặc giảm u do ức chế tổng hợp protein và tổng hợp DNA ở các tế bào ung thư phát triển phụ thuộc androgen.

Flutamid được chuyển hóa thành 2-hydroxyflutamid, là chất chính có tác dụng kháng androgen, tác dụng kháng androgen này gấp 1,5 lần flutamid. Flutamid phong bế sự liên kết dihydrotestosteron vào thụ thể androgen và ngăn cản các tế bào đích thu giữ androgen và sau đó làm giảm số lượng thụ thể androgen trong tuyến tiền liệt bằng cách ngăn cản sự chuyển đoạn phức hợp androgen - thụ thể vào nhân tế bào.

Ở người bệnh ung thư tuyến tiền liệt đã cắt bỏ tinh hoàn và dùng flutamid, dehydroepiandrosteron (một tiền chất của testosteron ở vỏ thượng thận) bị chuyển hóa nhanh thành các chất không còn hoạt tính hormon.

Flutamid thường được dùng phối hợp với chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin (GnRH: Gonadotrophin releasing hormone) như goserelin, leuprorelin, để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

Dược động học

Flutamid hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi dùng 1 giờ. Thuốc phân bố vào các mô có nồng độ cao nhất sau khi uống 6 giờ.

Flutamid chuyển hóa mạnh và nhanh. Đã thấy hơn 10 chất chuyển hóa trong huyết tương. Chất chuyển hóa chính là 2-hydroxyflutamid có tác dụng kháng androgen mạnh hơn flutamid, và nồng độ đỉnh đạt được 2 giờ sau khi uống flutamid.

Nửa đời của 2-hydroxyflutamid khoảng 6 giờ ở người trẻ và 8 giờ ở người cao tuổi. Cả flutamid và 2-hydroxyflutamid đều liên kết với protein huyết tương trên 90%.

Flutamid được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Chất chuyển hóa chính trong nước tiểu là 2-amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-phenol.

Chỉ một lượng rất nhỏ được thải trừ qua phân.

Chỉ định

Ung thư tuyến tiền liệt khu trú và ung thư tuyến tiền liệt di căn, thường phối hợp với chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin.

Chống chỉ định

Rối loạn chức năng gan nặng.

Quá mẫn với flutamid hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Phụ nữ mang thai, trẻ em.

Thận trọng

Dùng flutamid phải có chỉ định và theo dõi chặt chẽ của thầy thuốc.

Ngừng thuốc hoặc giảm liều phải có ý kiến của thầy thuốc.

Flutamid có thể gây tổn thương gan, nhiều khi rất nặng và có thể tử vong. Vì vậy, trước khi bắt đầu điều trị, hàng tháng trong 4 tháng đầu tiên của đợt điều trị và định kỳ sau đó, phải định lượng aminotransferase (transaminase). Nếu hoạt độ ALT lớn hơn 2 lần giới hạn trên của bình thường, thì không được dùng flutamid nữa.

Bệnh nhân bị suy thận mạn tính dùng một lần liều 250 mg, không thấy ảnh hưởng đến Cmax cũng như AUC của flutamid và 2-hydroxyflutamid. Ở người có Clcr < 29 ml/phút, nửa đời của 2-hydroxyflutamid chỉ kéo dài hơn chút ít. Do đó, không cần phải điều chỉnh liều ở người suy thận.

Nên định kỳ xác định nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA: Prostate specific antigen). Bình thường, khi bệnh tiến triển tốt, PSA giảm. Nếu bệnh có dấu hiệu nặng lên cùng với tăng PSA, thì có thể cân nhắc, chỉ nên dùng thuốc tương tự GnRH mà ngừng tạm thời flutamid. Trong những trường hợp như vậy, nhiều khi ngừng flutamid thì PSA lại giảm. Cơ chế của đáp ứng này chưa được biết rõ, nhưng có thể liên quan đến đột biến thụ thể androgen.

Với người bị bệnh tim mạch, flutamid có thể giữ nước, gây ra phù và tăng huyết áp.

Nếu thấy xanh tím, cần tìm methemoglobin (metHb) huyết hoặc sulfhemoglobin (sulfHb) huyết. Phải ngừng thuốc, nếu thấy metHb huyết > 5% hoặc sulfHb huyết > 1%.

Độ an toàn và hiệu quả của flutamid chưa được xác định ở phụ nữ và trẻ em. Không dùng flutamid cho phụ nữ và trẻ em.

Thời kỳ mang thai

Thuốc gây hại cho thai, nhưng còn ít số liệu dùng flutamid cho phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa có số liệu về dùng flutamid cho phụ nữ nuôi con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Flutamid thường được dùng phối hợp với chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin. ADR ghi ở dưới đây là tai biến khi dùng phối hợp flutamid và goserelin.

Rất thường gặp, ADR > 10/100

Nội tiết và chuyển hóa: Đỏ bừng, nóng mặt, giảm tình dục, bất lực, vú to ở đàn ông, đau vú, tiết sữa (9 - 42%).

Tiêu hóa: Ỉa chảy, buồn nôn, nôn (11 - 12%); ăn ngon hơn hoặc chán ăn.

Gan: Tăng nồng độ AST và LDH nhẹ, tạm thời.

Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Tim mạch: Phù, tăng huyết áp (1%).

Thần kinh trung ương: Khó ngủ hoặc ngủ gà, lú lẫn, trầm cảm, lo âu, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt, người khó chịu, kích động.

Da: Ngứa, bầm máu, nhạy cảm ánh sáng.

Tiêu hóa: Táo bón, khó tiêu, kích ứng dạ dày (4 - 6%).

Máu: Thiếu máu (6%), giảm bạch cầu (3%), giảm tiểu cầu (1%).

Thần kinh cơ và xương: Yếu cơ (1%).

Khác: Bệnh do Herpes zoster (bệnh zona).

Ít gặp, ADR < 1/100

Gan: Vàng da ứ mật, suy gan, bệnh não gan, hoại tử gan: Có khi rất nặng, dẫn đến tử vong. Tăng ALT, bilirubin, urê huyết, creatinin - máu.

Máu: Thiếu máu tiêu huyết, methemoglobin, thiếu máu đại hồng cầu, sulfhemoglobin máu.

Tiết niệu: Nước tiểu có màu nâu hoặc vàng xanh do có flutamid và chất chuyển hóa của nó.

Phổi: Viêm phổi đã có trường hợp tử vong do suy hô hấp, viêm phổi quá mẫn.

Mắt: Nhìn mờ.

Nếu kết hợp cả chiếu tia xạ, thì ADR thường xảy ra do chiếu tia xạ như: Viêm bàng quang; xuất huyết trực tràng; viêm trực tràng; tiểu tiện ra máu.

Nội tiết và chuyển hóa: Ung thư vú nam.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Độc gan tuy ít gặp (< 1%), nhưng có thể gây tử vong (xem trên).

Vì vậy, phải theo dõi chặt chẽ chức năng gan. Nếu phát hiện sớm, ngừng thuốc, thường phục hồi. Khoảng 50% trường hợp tổn thương gan xảy ra trong 3 tháng đầu điều trị.

Trong 4 tháng đầu điều trị flutamid, mỗi tháng phải xét nghiệm chức năng gan một lần; sau đó, định kỳ khoảng 3 tháng. Chức năng gan cũng phải xác định ngay, khi thấy có những biểu hiện độc gan đầu tiên, như ngứa, nước tiểu xẫm màu, vàng da, nhạy cảm đau hạ sườn phải, buồn nôn, nôn, đau bụng, chán ăn kéo dài hoặc triệu chứng cúm không có nguyên nhân. Nếu aminotransferase (transaminase) tăng gấp 2 - 3 lần giới hạn trên bình thường hoặc vàng da nặng, phải ngừng flutamid và theo dõi cho đến khi phục hồi.

Flutamid được chuyển hóa một phần thành 4-nitro-3-fluoromethylanilin, gây ra độc tính kiểu anilin như methemoglobin huyết, thiếu máu tiêu huyết, vàng da ứ mật. Vì vậy, cần theo dõi định kỳ methemoglobin, đặc biệt là ở người bệnh có khiếm khuyết G6PD, bệnh hemoglobin M, người nghiện thuốc lá.

Nếu thấy vú to, phù mặt, tăng huyết áp, viêm phổi, nên ngừng thuốc. Nhiều khi giảm liều, bệnh cũng phục hồi được.

Liều lượng và cách dùng

Điều trị ung thư tuyến tiền liệt, thường phối hợp với một chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin (GnRH) như goserelin, leuprolid. Thức ăn không ảnh hưởng đến tác dụng của flutamid.

Do đó, không bắt buộc phải uống vào trước, trong hoặc sau bữa ăn.

Ung thư tuyến tiền liệt khu trú hoặc đã lan ra tới túi tinh (giai đoạn B2 và C): Flutamid liều 250 mg, ngày 3 lần và chất tương tự GnRH, nên bắt đầu dùng cùng một ngày, và điều trị 8 tuần trước khi chiếu tia xạ và tiếp tục trong khi chiếu tia xạ.

Ung thư tuyến tiền liệt đã di căn (giai đoạn D2): Flutamid liều 250 mg, ngày 3 lần và chất tương tự GnRH, bắt đầu vào cùng một ngày. Thời gian điều trị tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng.

Theo dõi định kỳ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) trong huyết thanh để đánh giá đáp ứng của việc điều trị. Nếu bệnh có dấu hiệu nặng lên và PSA tăng, thì nên ngừng tạm thời flutamid, nhưng vẫn điều trị bằng leuprorelin.

Sau khi cắt bỏ tuyến sinh dục (bằng điều trị thuốc tương tự GnRH hoặc cắt bỏ tinh hoàn) và dùng liệu pháp kháng androgen, mà bệnh vẫn tiến triển nặng lên, chứng tỏ khối u không phụ thuộc androgen.

Trong trường hợp này có thể chuyển sang điều trị bằng hóa chất.

Tương tác thuốc

Flutamid làm tăng tác dụng (tăng thời gian prothrombin) của warfarin.

Rượu làm tăng tai biến đỏ bừng, nóng mặt khi điều trị với flutamid.

Các thuốc có thể làm tăng tác dụng của flutamid: Các chất ức chế CYP1A2, CYP3A4, dasatinib.

Các thuốc có thể làm giảm tác dụng của flutamid: Các chất gây tăng enzym cảm ứng CYP1A2, CYP3A4, deferasirox.

Độ ổn định và bảo quản

Flutamid được bảo quản trong đồ bao gói kín, tránh ẩm, tránh ánh

sáng, để ở nhiệt độ thường, có thể ở 2 - 30 độ C.

Quá liều và xử trí

Chưa thấy triệu chứng quá liều hoặc đe dọa tính mạng khi dùng một liều duy nhất flutamid.

Thử lâm sàng với liều 1 500 mg/ngày, liền trong 36 tuần, vẫn không thấy có tai biến nặng. Chỉ thấy vú to (ở đàn ông), thở yếu và tăng AST.

Xử trí:

Thuốc liên kết mạnh với protein và phân bố khá tốt vào các mô nên không thẩm tách máu được.

Khi thấy ngộ độc, cần chú ý là thường dùng nhiều thuốc, nên phải phân tích xem ngộ độc do thuốc nào.

Biện pháp xử trí chung là gây nôn, điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng.

Tên thương mại

Flumid.