Fludarabin Ebewe: thuốc điều trị bệnh bạch cầu lymphô bào mạn tính

2021-07-08 11:02 AM

Thuốc điều trị bệnh bạch cầu lymphô bào mạn tính (CLL) thuộc týp tế bào B ở bệnh nhân còn đủ chức năng tủy xương. Điều trị ban đầu và điều trị bậc 2 cho bệnh nhân còn đủ chức năng tuỷ xương.

Thành phần

Mỗi mL: Fludarabine phosphat 25mg.

Mô tả

Dung dịch trong suốt, không màu hoặc gần như không màu.

Dược lực học

Nhóm dược lý - Điều trị: Thuốc chống tân sinh. Mã ATC: L 01BB 05.

Fludarabine phosphat chứa fludarabine phosphat (2F - ARA - AMP) là một nucleotid fluor hòa tan trong nước, đồng đẳng với chất chống virút vidarabin (ARA – A,9 - β - D - arabino - furamosyladenine) tương đối đề kháng với sự mất amin qua xúc tác của adenosin - desaminase.

Fludarabine phosphat bị khử phosphoryl nhanh để cho 2F - ara - A, chất chuyển hóa này sẽ được tế bào thu nạp và sau đó lại được phosphoryl hóa trong tế bào qua xúc tác của desoxycitidin kinase để cho triphosphat có hoạt tính (tức 2F – ara - ATP). Chất chuyển hóa 2F – ara – ATP này sẽ ức chế các enzym ribonucleotid reductase, ADN - polymerase α/β và ε, DNA primase và DNA ligase, qua đó ngăn ngừa được sự tổng hợp DNA. Tiếp đó, sự ức chế từng phần enzym RNA polymerase II và hệ quả là làm giảm sự tổng hợp protein.

Vì một số dáng dấp của cơ chế tác dụng của 2F - ara – ATP còn chưa rõ ràng, người ta cho rằng các tác dụng trên sự tổng hợp DNA, RNA và protein, tất cả sẽ tham gia đóng góp cho sự ức chế, sự lớn lên của tế bào, trong đó yếu tố trội là sự ức chế tổng hợp DNA. Hơn nữa, các nghiên cứu in vitro cho thấy sự phơi nhiễm của lymphô bào CLL với 2F – ara - A sẽ tạo ra sự chết theo chương trình (apoptosis) với sự cắt đoạn DNA rất mạnh.

Nghiên cứu pha III bao gồm các bệnh nhân trước đó bị CLL tế bào B chưa được điều trị. Có 195 bệnh nhân dùng fludarabine và 199 bệnh nhân dùng chlorambucil (40 mg/m2) nhắc lại từng 4 tuần.

Tỷ lệ thuyên giảm toàn bộ sau lần điều trị ban đầu, so sánh nhóm fludarabine với nhóm chlorambucil là 61% so với 37,6%, còn tỉ lệ thuyên giảm hoàn toàn so sánh với 2 nhóm là 19% so với 3,4% . Thời hạn thuyên giảm (19 tháng so với 12,2 tháng) và thời gian tới tiến triển (17 so với 13,2 tháng) ở nhóm fludarabine cũng dài hơn ở nhóm chlorambucil. Thời gian sống sót trung bình là 56,1 tháng với nhóm fludarabine phosphat và 55,1 tháng với nhóm chlorambucil. Sự dung nạp với cả hai thuốc cũng không có khác biệt rõ rệt. Tần số các độc tính cũng như nhau (89,7% với fludarabin phosphat so với 89,9 % ở nhóm chlorambucil). Các độc tính toàn bộ về huyết học cũng phổ biến như nhau, nhưng sự giảm số lượng bạch cầu và tiểu cầu thì thường gặp hơn rõ rệt ở nhóm fludarabine phosphat so với ở nhóm chlorambucil (P = 0,0054 so với p = 0,024). Buồn nôn và tiêu chảy ít gặp hơn rõ rệt ở nhóm fludarabine phosphat so với ờ nhóm chlorambucil [P < 0,0001 (buồn nôn), P < 0,001 (nôn) và P = 0,0489 (tiêu chảy)].

Cũng như vậy, các độc tính với gan có ít bệnh nhân ở nhóm fludarabine phosphat bị so với người ở nhóm chlorambucil (P = 0,0487).

Bệnh nhân nào trước đó đáp ứng tốt với fludarabine phosphat sẽ có may mắn đáp ứng được với đơn trị liệu fludarabine phosphat.

Một nghiên cứu có chọn ngẫu nhiên so sánh nhóm dùng riêng fludarabine phosphat với nhóm dùng phối hợp cyclophosphamid + adriamycin + prednisolon (CAP), trên 208 bệnh nhân bị mắc CLL (Binet giai đoạn B và C) cho thấy ở phân nhóm 103 bệnh nhân dùng thuốc cho những kết quả sau đây.

Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ và số lượng các thuyên giảm hoàn toàn ở nhóm fludarabine phosphat sẽ cao hơn so với ở nhóm CAP (45% so với 26% và 13% so với 6%) thời gian đáp ứng và tỷ lệ sống sót là tương đương giữa 2 nhóm. Trong khoảng thời gian điều trị quy định là 6 tháng, số người tử vong là 9 (fludarabine phosphat) so với 4 (nhóm CAP).

Phân tích dựa vào dữ liệu tới 6 tháng sau khi khởi đầu điều trị cho thấy có khác biệt giữa các đường biểu diễn về sống sót sau khi dùng fludarabine phosphat và CAP, nhưng thiên về CAP trong dưới – nhóm của bệnh nhân điều trị Binet giai đoạn C.

Dược động học

Dược động học của fludarabine (2F - ara - A) trong huyết tương và nước tiểu

Tính chất dược động học của fludarabine phosphat được nghiên cứu sau khi tiêm tĩnh mạch và sau khi truyền tĩnh mạch ngắn hạn và dài hạn fludarabine phosphat (2F - ara - AMP) cho bệnh nhân ung thư.

2F – ara - AMP là tiền chất tan trong nước bị khử phosphat nhanh trong cơ thể người để cho nucleotid fludarabine (2F – ara - A). Sau khi bệnh nhân ung thư tiêm truyền 25 mg 2F - ara - AMP /m2 truyền trong 30 phút, thấy 2F - ara - А đạt các nồng độ tối đa trung bình huyết tương là 3,5 – 3,7 μM vào lúc kết thúc truyền thuốc. Nồng độ tích lũy vừa phải với nồng độ 2F - ara – A tương ứng sau liều thứ 5 cho thấy có tối đa trung bình là 4,4 – 4,8 μM vào lúc kết thúc truyền. Trong giai đoạn điều trị 5 ngày, các nồng độ đáy của 2F - ara - A trong huyết tương sẽ tăng lên với hệ số gần bằng 2. Có thể không loại trừ có tích lũy 2F - ara - A qua nhiều chu kỳ điều trị. Sau khi đạt những nồng độ tối đa, 2F - ara – A sẽ giảm nồng độ theo ba pha phân bố với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 5 phút, thời gian bán thải trung gian là 1-2 giờ và thời gian bán thải cuối cùng khoảng 20 giờ.

Nghiên cứu so sánh các dược động học của 2F – ara – A cho thấy độ thanh lọc trung bình trong huyết tương (CL) là 79 ± 40 ml/phút /m2 (2,2 ± 1,2 ml/phút/kg) và thể tích phân bố trung bình (Vdss) là 83 ± 55 lít/ m2 (2,4 ± 1,6 lít/kg). Các dữ liệu cho thấy có thay đổi rõ rệt giữa các cá thể khi so sánh. Nồng độ 2F - ara - A trong huyết tương và diện tích dưới đường cong (AUC) tăng tuyến tính với liều lượng, trong khi các thời gian bán thải, độ thanh lọc trong huyết tương và thể tích phân bố lại không phụ thuộc liều lượng.

Việc xảy ra giảm bạch cầu trung tính và thay đổi về thể tích huyết cầu cho thấy độc tính tế bào của fludarabine phosphat gây ức chế sự tạo máu phụ thuộc liều lượng.

Con đường chủ yếu cho đào thải 2F – ara - A là qua thận, 40 - 60% của liều dùng đường tĩnh mạch là qua nước tiểu. Những nghiên cứu với súc vật thí nghiệm với 3H - 2F – ara - AMP cho thấy các chất đánh dấu thải hoàn toàn qua nước tiểu. Chất 2F - ara – hypoxanthine là chất chuyển hóa chủ yếu ở chó chỉ gặp lượng rất thấp ở người. Vì các bệnh nhân suy chức năng thận có thấy suy giảm tổng độ thanh lọc trong cơ thể về 2F - ara - AMP nên trong các trường hợp này cần giảm liều thuốc.

Nghiên cứu in vitro với protein huyết tương người cho thấy khuynh hướng rõ rệt về gắn 2F – ara – A vào protein.

Dược động học tế bào của fludarabine phosphat

2F - ara - A hấp thu mạnh vào các tế bào bệnh bạch cầu, tại đó được phosphat phosphoryl hóa trở lại để cho mono- và diphosphat và tiếp đó là cho tiếp phosphat. Fludarabine triphosphat, 2F - ara – ATP là chất chuyển hóa chủ yếu trong tế bào và cũng chỉ có chất này được biết là có hoạt tính độc tế bào. Nồng độ tối đa của 2F – ara – ATP trong các lymphô bào của bệnh bạch huyết ở bệnh nhân CLL là đạt khoảng 4 giờ sau khi dùng thuốc và có thay đổi lớn xung quang nồng độ đỉnh trung bình khoảng 20 μM. Nồng độ 2F - ara – A trong các tế bào bệnh bạch huyết sẽ cao hơn hẳn so với nồng độ tối đa của 2F - ara - A trong huyết tương, chứng tỏ có tích lũy thuốc này trong các tế bào đích. Từ các nghiên cứu in vitro các lymphô bào của bệnh bạch huyết cho thấy có quan hệ tuyến tính giữa sự phơi nhiễm ngoại bào của 2F - ara – A (tích của nồng độ 2F - ara - A với thời gian ủ) và sự làm giàu thêm 2F - ara – ATP nội bào. Sự đào thải của 2F - ara - ATP từ các tế bào đích cho các giá trị thời gian bán thải là 15 và 23 giờ.

Không có tương quan rõ rệt giữa dược động học của 2F – ara – A với hiệu lực điều trị ở bệnh nhân ung thư.

Chỉ định và công dụng

Bệnh bạch cầu lymphô bào mạn tính (CLL) thuộc týp tế bào B ở bệnh nhân còn đủ chức năng tủy xương.

Điều trị ban đầu và điều trị bậc 2 cho bệnh nhân còn đủ chức năng tuỷ xương.

Điều trị ban đầu chỉ được chỉ định trong các giai đoạn muộn (Rai III/IV; Binet C) hoặc trong các giai đoạn sớm nếu các triệu chứng liên quan tới bệnh còn giúp điều trị đạt mong muốn.

Liều lượng và cách dùng

Cần dùng Fludarabin Ebewe dưới sự giám sát chặt chẽ của thầy thuốc chuyên khoa về ung thư học.

Cần khuyến cáo nghiêm túc là Fludarabin Ebewe chỉ được dùng theo đường tĩnh mạch. Chưa thấy có trường hợp nào bị kích ứng tại chỗ sau khi tiêm ra ngoài mạch. Tuy nhiên, phải tránh vô ý tiêm Fludarabin Ebewe ra ngoài tĩnh mạch.

Người lớn

Liều khởi đầu thông thường của Fludarabin Ebewe là mỗi ngày 25mg/m2, dùng đường tĩnh mạch trong 5 ngày (= một chu kỳ) trong từng 28 ngày.

Liều cần có (tính toán dựa vào diện tích cơ thể bệnh nhân) được lấy vào một ống tiêm. Để tiêm thẳng tĩnh mạch, thì liều đó được pha loãng trong 10 ml dung dịch natri chlorid 0,9%. Liều cần có có thể pha loãng trong 100ml dung dịch natri chlorid 0,9% để truyền tĩnh mạch trong khoảng thời gian khoảng 30 phút.

Chưa xác định rõ ràng thời hạn tối ưu để điều trị. Thời hạn điều trị tùy thuộc vào thành công của điều trị và sự dung nạp với thuốc.

Khuyến cáo dùng Fludarabin Ebewe cho đến khi có đáp ứng (thường là sau 6 chu kỳ) và sau đó ngừng dùng thuốc.

Bệnh nhân suy chức năng gan

Chưa có dữ liệu có giá trị về sử dụng Fludarabin Ebewe cho bệnh nhân suy gan. Với các đối tượng này, cần dùng thận trọng Fludarabin Ebewe và chỉ dùng khi lợi ích vượt xa nguy cơ.

Bệnh nhân suy chức năng thận

Tổng độ thanh lọc trong cơ thể của chất chuyển hóa chủ yếu là 2F - ara - A có tương quan với độ thanh lọc creatinin, cho thấy tầm quan trọng của con đường bài tiết qua thận trong sự đào thải của thuốc này. Ở bệnh nhân có giảm chức năng thận, thấy có tăng phơi nhiễm (AUC) của 2F – ara - A. Còn thiếu dữ liệu lâm sàng với bệnh nhân suy thận (độ thanh lọc creatinin Clcr < 70ml/phút). Vì vậy, với bệnh nhân mà trong lâm sàng nghi là suy thận, hoặc với bệnh nhân quá 70 tuổi, thì cần đo lượng độ thanh lọc creatinin. Nếu Clcr trong khoảng 30-70ml/phút, thì phải giảm liều thuốc này tới 50% và phải theo dõi chặt chẽ về huyết học để đánh giá độc tính của thuốc. Phải chống chỉ định dùng Fludarabin Ebewe khi độ thanh lọc creatine Clcr dưới 30ml/phút.

Trẻ em

Chưa xác định được hiệu lực và độ an toàn của Fludarabin Ebewe ở trẻ em.

Cảnh báo

Trong những nghiên cứu ở bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp, khi dùng liều cao fludarabine phosphat, đã gặp các độc tính thần kinh bao gồm mù, hôn mê và tử vong. Độc tính nghiêm trọng này trên hệ thần kinh trung ương đã gặp ở 36% số bệnh nhân dùng thuốc theo đường tĩnh mạch với các liều khoảng gấp 4 lần liều cao hơn liều khuyến cáo để điều trị CLL (96mg/m2 mỗi ngày, dùng 5-7 ngày). Với các bệnh nhân dùng liều trong khoảng liều khuyến cáo cho CLL, thì hiếm gặp độc tính nghiêm trọng trên hệ thần kinh trung ương (hôn mê, co giật, kích động hoặc thỉnh thoảng có lú lẫn). Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân về các dấu hiệu tác dụng phụ trên thần kinh.

Chưa rõ về ảnh hưởng của dùng fludarabine phosphat lâu dài trên hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên, bệnh nhân dung nạp được liều khuyến cáo. Trong một số nghiên cứu, ngay cả với thời gian điều trị rất dài tới 26 chu kỳ, vẫn dung nạp được.

Với bệnh nhân ở trạng thái ít chịu đựng được, thì phải rất thận trọng khi dùng thuốc này và chỉ dùng sau khi đã cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích với nguy cơ. Điều này đặc biệt áp dụng cho bệnh nhân suy chức năng tủy xương nghiêm trọng (giảm tiểu cầu, thiếu máu và/hoặc giảm bạch cầu hạt, kèm suy giảm miễn dịch hoặc có tiền sử nhiễm khuẩn cơ hội).

Đã thấy có suy tủy nghiêm trọng, đáng chú ý là thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân dùng fludarabine phosphat. Trong nghiên cứu pha I ở bệnh nhân có các khối u rắn, thấy thời gian trung bình để có số lượng thấp nhất về bạch cầu hạt là 13 (3-25) ngày và về tiểu cầu là 16 (2-23) ngày. Hầu hết bệnh nhân này đã có hư hại về huyết học ở mức cơ bản, hoặc do các bệnh cơ bản, hoặc là hậu quả của việc điều trị suy tủy trước đó. Đã có thể gặp tích lũy suy tủy, tức là sự suy tủy do hóa trị liệu thường trở lại, cho nên cần theo dõi rất chặt chẽ về huyết học mỗi khi dùng fludarabine phosphat.

Fludarabine phosphat là thuốc chống tân sinh mạnh và có thể có độc tính đáng kể. Cần theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu độc tính huyết học và không phải huyết học ở bệnh nhân. Khuyến cáo cần đánh giá định kỳ lượng máu ngoại biên để phát hiện sự phát triển của thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu.

Cũng như các chất độc tế bào khác, cần thận trọng khi dùng fludarabine phosphat và khi tập hợp tế bào mầm trong đợt điều trị sắp tới.

Bệnh truyền máu liên quan tới mảnh ghép so với vật chủ (phản ứng của truyền lympho bào có thẩm quyền miễn dịch cho vật chủ) đã gặp sau khi truyền máu không được chiếu tia cho bệnh nhân dùng fludarabine phosphat. Rất thường gặp hậu quả gây tử vong do bệnh này. Vì vậy, bệnh nhân nào cần truyền máu trước hoặc sau khi điều trị với fludarabine phosphat thì chỉ được dùng máu đã chiếu tia.

Đã gặp sự trở lại tồi tệ hơn hoặc sự bùng phát của các tổn thương ung thư da trước đây ở một số bệnh nhân trong hoặc sau khi dùng fludarabine phosphat.

Với bệnh nhân bệnh CLL và có khối u lớn, đã gặp hội chứng phân giải khối u khi dùng fludarabine phosphat. Vì rằng fludarabine phosphat có thể cho đáp ứng sớm trong tuần điều trị đầu tiên, nên phải thận trọng với các bệnh nhân có nguy cơ với biến chứng này.

Không tùy thuộc vào bất kỳ tiền sử nào trước đây về các quá trình tự miễn hoặc về trạng thái của test Coombs, thì trong thời gian dùng hoặc sau khi dùng fludarabine phosphat, vẫn gặp hiện tượng tự miễn đe dọa tính mạng, thậm chí có khi gây tử vong (ví dụ: thiếu máu tan máu tự miễn, giảm tiểu cầu tự miễn, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, pemphigus (hội chứng Evan)). Phần lớn các bệnh nhân gặp thiếu máu tan máu khi điều trị với fludarabine phosphat sẽ gặp tái phát tan máu sau khi phơi nhiễm lại với thuốc này. Cần theo dõi chặt chẽ sự tan máu ở bệnh nhân dùng fludarabine phosphat.

Bệnh nhân dùng fludarabine phosphat cần được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu thiếu máu tan máu tự miễn (tức giảm hemoglobin gắn với tan máu và test Coombs dương tính). Khuyến cáo cần ngừng dùng fludarabine phosphat khi gặp tan máu. Truyền máu và dùng adrenocorticoid là các biện pháp điều trị chung khi gặp thiếu máu tan máu tự miễn.

Vì mới chỉ có một số dữ liệu hạn chế về sử dụng fludarabine phosphat cho người cao tuổi (>75 tuổi), nên cần thận trọng khi dùng thuốc này cho người cao tuổi.

Vì cũng mới chỉ có một số dữ liệu hạn chế về sử dụng fludarabine phosphat cho trẻ em, nên không khuyến cáo dùng thuốc này cho trẻ em.

Phụ nữ ở tuổi có thai và nam giới cần có các biện pháp ngừa thai hữu hiệu trong thời gian điều trị và cả sau đó 6 tháng. Cần tránh dùng vaccin sống để tiêm chủng khi còn đang dùng fludarabine phosphat và cả sau đó.

Bệnh nhân đề kháng với fludarabine phosphat không nên dùng chlorambucil, vì các bệnh nhân này cũng thấy có đề kháng cả với chlorambucil.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa nghiên cứu về các ảnh hưởng này.

Quá liều

Các liều cao của fludarabine phosphat có thể gây độc tính không phục hồi ở hệ thần kinh trung ương, biển hiện bằng màu lòa tới chậm, choáng và tử vong. Liều cao cũng dẫn tới giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính do làm suy tủy. Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu chống quá liều fludarabine phosphat. Điều trị cần ngừng ngay thuốc và có các biện pháp hỗ trợ.

Chống chỉ định

Chống chỉ định Fludarabin Ebewe trong những trường hợp sau:

Bệnh nhân quá mẫn cảm với hoạt chất và với các thành phần của chế phẩm.

Bệnh nhân quá suy chức năng thận và độ thanh lọc creatinin Clcr dưới 30ml/phút.

Bệnh nhân thiếu máu tan máu mất bù.

Khi mang thai và thời kỳ cho con bú.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Mang thai: Không được dùng fludarabine phosphat trong thai kỳ. Phụ nữ có tiềm năng có thai cần được dặn dò tránh mang thai và cần thông báo cho bác sĩ điều trị ngay lập tức khi chót có thai. Kinh nghiệm trên người còn rất hạn chế để xác minh được những kết quả về các nghiên cứu về độc tính với phôi ở súc vật chứng minh tiềm năng gây độc với phôi và/hoặc gây quái thai với liều điều trị. Dữ liệu tiền lâm sàng trên chuột cống đã chứng minh sự vượt qua hàng rào nhau thai của fludarabine phosphat và/hoặc của các chất chuyển hóa của thuốc này.

Thời kỳ cho con bú: Phải ngừng cho con bú trong suốt thời kỳ mẹ dùng fludarabine phosphat. Chưa rõ sự bài tiết của fludarabine phosphat qua sữa người mẹ. Tuy nhiên, dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy fludarabine phosphat và/hoặc các chất chuyển hóa có thể chuyển từ máu mẹ sang sữa mẹ.

Tương tác

Nghiên cứu lâm sàng sử dụng fludarabine phosphat phối hợp với pentostatin (desoxycoformycin) để điều trị bệnh bạch cầu dòng lympho bào đề kháng mạn tính (CCL), thấy đã gặp tỷ lệ cao không chấp nhận được về độc tính với phổi gây tử vong. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng fludarabine phosphat phối hợp với pentostatin.

Hiệu lực điều trị của fludarabine phosphat có thể bị giảm khi dùng dipyridamole và các thuốc khác ức chế sự nhập adenosine.

Tương tác dược động học đã gặp ở bệnh nhân CLL và AML (bệnh bạch cầu dạng tụy cấp tính) nếu dùng phối hợp fludarabine phosphat với ARA - C. Nghiên cứu in vitro và trong lâm sàng với các dòng tế bào ung thư đã cho thấy có tăng hàm lượng ARA - CTP trong tế bào ở tế bào bệnh bạch cầu sau khi dùng fludarabine phosphat và tiếp đó là dùng ARA - C. Điều này áp dụng cho cả các nồng độ đỉnh trong tế bào cũng như cho sự phơi nhiễm toàn thể trong tế bào (AUC). Những nồng độ của ARA-C trong huyết tương và tốc độ đào thải của ARA - CTP thì không bị ảnh hưởng.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Những tác dụng phụ thường gặp nhất bao gồm suy tủy (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu), nhiễm khuẩn bao gồm viêm phổi, sốt, buồn nôn, nôn và tiêu chảy. Những tác dụng phụ khác thường gặp là mệt mỏi, yếu ớt, viêm miệng, khó ở, chán ăn, phù, ớn lạnh, bệnh thần kinh ngoại biên, rối loại thị giác và phát ban da. Nhiễm khuẩn cơ hội nghiêm trọng cũng gặp ở bệnh nhân dùng fludarabine phosphat. Cũng đã gặp tử vong là hậu quả của các hiện tượng có hại nghiêm trọng.

Những hiện tượng và phản ứng có hại thường gặp nhất có liên quan tới thuốc được ghi dưới đây, sắp xếp theo hệ cơ quan trong cơ thể, không tính tới độ nghiêm trọng. Tần số các phản ứng có hại (thường gặp ≥ 1%; ít gặp ≥ 0,1% và <1%) là dựa vào các dữ liệu trong thử nghiệm lâm sàng mà không tính đến liên quan nhân quả với việc điều trị bằng fludarabine phosphat. Những tác dụng phụ hiếm gặp (<0,1%) thường được ghi nhận tự phát.

Rối loạn chung: Nhiễm khuẩn, sốt, mệt mỏi, yếu ớt, khó ở, ớn lạnh thường gặp.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Có gặp những hiện tượng huyết học (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và thiếu máu) ở phần lớn các bệnh nhân dùng fludarabine phosphat. Suy tủy có thể nghiêm trọng và tích lũy. Sự suy giảm kéo dài của tế bào lymphô gây nên do dùng fludarabine phosphat có thể dẫn tới tăng nguy cơ nhiễm khuẩn cơ hội, bao gồm nhiễm liên quan tới sự hoạt hóa lại của vi rút tiềm tàng, ví dụ trong Herpes zoster, vi rút Epstein - Barn (EBV) hoặc bệnh viêm não chất trắng nhiều ổ (xem mục “Cảnh báo”), ở bệnh nhân có thỏa hiệp miễn dịch gặp tiến triển nhiễm/hoạt hóa lại EBV dẫn tới các rối loạn tăng sinh lymphô bào đi kèm EBV.

Trong một số hiếm trường hợp đã có gặp hội chứng loạn sản tủy (MDS) ở bệnh nhân dùng fludarabine phosphat. Phần lớn những bệnh nhân này cũng đã dùng trước đây, hoặc đồng thời, hoặc điều trị kế tiếp bằng xạ trị hoặc bằng thuốc alkyl hóa. Đơn trị liệu với fludarabine phosphat không đi kèm tăng nguy cơ phát triển MDS. Thỉnh thoảng có gặp các hiện tượng tự miễn rõ rệt trong lâm sàng.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Thỉnh thoảng đã xảy ra các hội chứng phân giải khối u ở bệnh nhân dùng fludarabine phosphat. Biến chứng có thể bao gồm tăng acid uric máu, tăng phosphat máu, giảm calci máu, nhiễm acid chuyển hóa, tăng kali - máu, đái ra máu, tinh thể urê trong nước tiểu và bệnh thận. Sự bắt đầu của hội chứng này có thể kéo theo đau hông và sườn và đái ra máu.

Cũng thường gặp phù.

Thỉnh thoảng, có thay đổi nồng độ các enzym gan và tụy tạng.

Rối loạn hệ thần kinh: Hay gặp bệnh thần kinh ngoại biên. Có khi có thể gặp lú lẫn. Hiếm gặp choáng, kích động và co giật.

Rối loạn mắt: Rối loạn thị giác thường là các hiện tượng ở bệnh nhân dùng fludarabine phosphat. Trong một số hiếm trường hợp, có thể là viêm dây thần kinh thị giác, bệnh thần kinh thị giác và mù lòa.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất: Thường gặp viêm phổi đi kèm với dùng fludarabine phosphat. Các phản ứng quá mẫn cảm ở phổi do fludarabine phosphat (thâm nhiễm phổi/viêm phổi, xơ phổi) kèm theo khó thở và ho có khi thấy.

Rối loạn tiêu hóa: Rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng và mất thèm ăn là những tác dụng phụ thường gặp. Thỉnh thoảng có xảy ra chảy máu tiêu hóa liên quan tới giảm tiểu cầu, gặp ở bệnh nhân dùng fludarabine phosphat.

Rối loạn tim: Trong một số hiếm trường hợp, có suy tim và loạn tim ở bệnh nhân dùng fludarabine phosphat.

Rối loạn thận và tiết niệu: Hiếm gặp viêm bàng quang chảy máu.

Rối loạn da và mô dưới da: Thường gặp phát ban da ở bệnh nhân dùng fludarabine phosphat. Cũng có gặp (hiếm) hội chứng Stevens - Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell).

Thận trọng

Thận trọng đặc biệt khi thao tác

Fludarabine phosphat được điều chế để tiêm nên cần điều kiện vô khuẩn và thêm nước cất tinh khiết để pha tiêm.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, pha loãng sản phẩm thuốc vào 100ml hoặc 125 ml dung dịch glucose 5% hoặc dùng dung dịch natri chlorid 0,9%.

Thao tác

Phụ nữ mang thai phải loại trừ ngay, không được dính đến fludarabine phosphat. Các điều quy định về thao tác pha chế phải chấp hành nghiêm túc, theo cách hướng dẫn về thao tác pha chế các thuốc độc tế bào. Mọi vật liệu không còn sử dụng sau khi phá chế, hoặc các phần, các vết đổ vỡ cần được hủy bằng cách đốt ra tro.

Cần rất thận trọng khi thao tác và pha chế dung dịch fludarabine phosphat, khuyến cáo cần dùng kính bảo hộ che mắt và áo choàng, găng tay bảo vệ để tránh phơi nhiễm khi bẻ lọ thuốc hoặc các lây tràn dính phải. Nếu chẳng may mà da hoặc niêm mạc dính phải dung dịch thuốc thì phần bị tiếp xúc cần được rửa rất kỹ với xà phòng và nhiều nước trong nhiều lần. Phải tránh phơi nhiễm khi chẳng may hít phải bột khô của thuốc.

Bảo quản

Bảo quản trong tủ lạnh 2 - 8°C.

Thời hạn bảo hành sau khi pha loãng: Các dung dịch truyền ghi ở trên đây là ổn định về vật lý và hóa học trong ít nhất 28 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh (2 - 8°C) tránh ánh sáng và ở nhiệt độ phòng (20°C-25°C) không có tránh ánh sáng.

Về phương tiện vi sinh học, cần sử dụng chế phẩm đã pha loãng. Nếu chưa sử dụng ngay lập tức, thì người dùng phải chịu trách nhiệm về thời gian bảo quản vào điều kiện bảo quản trước khi đem dùng, nhưng thông thường không kéo dài quá 24 giờ ở 2 - 8°C, trừ khi sự pha loãng đã tiến hành trong các điều kiện vô khuẩn được kiểm soát kỹ lưỡng và đáng tin cậy.

Trình bày và đóng gói

Dung dịch tiêm hoặc pha truyền: lọ 2mL.