Disopyramid

Tên chung quốc tế: Disopyramide.

Loại thuốc: Thuốc chống loạn nhịp.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc nang: 100 mg, 150 mg disopyramid base (dùng dưới dạng disopyramid phosphat).

Thuốc nang, giải phóng kéo dài: 100 mg, 150 mg disopyramid base (dùng dưới dạng disopyramid phosphat).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Disopyramid là thuốc chống loạn nhịp nhóm IA, tương tự quinidin và procainamid, có tác dụng ức chế cơ tim, làm giảm tính dễ bị kích thích, tốc độ dẫn truyền và tính co của cơ tim. Disopyramid, giống như quinidin và procainamid, cũng có những tính chất kháng - cholinergic có thể làm thay đổi những tác dụng trực tiếp trên cơ tim.

Disopyramid được coi là một thuốc chống loạn nhịp nhóm I (ổn định màng). Giống như những thuốc chống loạn nhịp nhóm I khác, disopyramid gắn kết với những kênh natri nhanh ở trạng thái không hoạt động và như vậy làm giảm tốc độ khử cực tâm trương ở những tế bào có tính tự động tăng.

Giống như quinidin, procainamid và lidocain, disopyramid xóa tính tự động trong hệ His - Purkinje. Disopyramid làm giảm tính tự động của những trung tâm điều nhịp thất và nhĩ lạc vị, rút ngắn hoặc không làm thay đổi thời gian phục hồi của nút xoang và làm giảm tốc độ dẫn truyền trong nhĩ và thất. Với những liều thường dùng, thuốc ít tác dụng trên tốc độ dẫn truyền qua nút nhĩ - thất hoặc hệ thống His - Purkinje, nhưng giảm tốc độ dẫn truyền qua đường phụ. Disopyramid thường kéo dài thời kỳ trơ hữu hiệu của nhĩ và thất. Thuốc thường có ít tác dụng trên thời kỳ trơ hữu hiệu của nút nhĩ - thất hoặc hệ His - Purkinje. Tuy vậy, không tiên đoán được tác dụng trên nút nhĩ - thất ở những người bệnh có rối loạn dẫn truyền từ trước. Với những liều thường dùng, disopyramid gây ít hoặc không gây kéo dài khoảng PR hoặc phức hợp QRS, nhưng khoảng Q - T hoặc khoảng Q - T hiệu chỉnh theo tốc độ (Q - Tc) có thể bị kéo dài.

Với liều điều trị, disopyramid ít tác dụng trên tần số xoang lúc nghỉ, và có tác dụng trực tiếp giảm lực co cơ tim. Ở người bệnh không có rối loạn chức năng cơ tim, cung lượng tim thường giảm 10 - 15%. Với những liều uống thường dùng, disopyramid thường không ảnh hưởng đến huyết áp. Hiếm khi xảy ra hạ huyết áp; huyết áp tâm thu giảm nhiều hơn huyết áp tâm trương. Disopyramid dường như không có tác dụng alpha - hoặc beta - adrenergic. Thuốc có tác dụng kháng - cholinergic trên hệ tiêu hóa và hệ niệu - sinh dục.

In vitro, hoạt tính kháng - cholinergic của disopyramid khoảng 0,06% so với atropin.

Dược động học

Disopyramid phosphat được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, và 60 - 83% của liều vào đại tuần hoàn dưới dạng không đổi.

Nồng độ disopyramid trong huyết tương, cần thiết để gây đáp ứng điều trị, thay đổi theo typ loạn nhịp tim, mức độ nghiêm trọng, thời gian kéo dài loạn nhịp, và độ nhạy cảm của người bệnh đối với thuốc. Sau một liều uống 200 - 300 mg, tác dụng thường bắt đầu trong vòng từ 30 phút đến 3,5 giờ và kéo dài 1,5 - 8,5 giờ.

Disopyramid được phân bố khắp dịch ngoài tế bào của cơ thể nhưng không gắn rộng rãi vào các mô. ở nồng độ có tác dụng điều trị trong huyết tương, disopyramid trong máu được phân bố gần bằng nhau giữa huyết tương và hồng cầu. Ở người bệnh suy thận, thể tích phân bố hơi giảm.

Tỷ lệ disopyramid gắn vào protein huyết tương thay đổi và giảm khi nồng độ thuốc và các chất chuyển hóa tăng; ở nồng độ có tác dụng điều trị trong huyết tương, disopyramid gắn với protein khoảng 50 - 65%.

Nửa đời trong huyết tương của disopyramid thay đổi từ 4 - 10 giờ, và kéo dài ở người bệnh suy gan hoặc thận. Ở người bệnh có độ thanh thải creatinin dưới 40 ml/phút, nửa đời trong huyết tương biến đổi từ 8 - 18 giờ.

Disopyramid chuyển hóa trong gan. Ở người khỏe mạnh, nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa N - monodealkyl hóa của disopyramid là khoảng 10% nồng độ disopyramid. Chất chuyển hóa N - monodealkyl hóa có hoạt tính chống loạn nhịp yếu hơn, nhưng có hoạt tính kháng - cholinergic mạnh hơn disopyramid. Ở người khỏe mạnh, khoảng 40 - 60% liều disopyramid uống được thải trừ trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi, 15 - 25% dưới dạng chất chuyển hóa N - monodealkyl hóa, và khoảng 10% là những chất chuyển hóa không xác định; khoảng 10% được bài tiết trong phân dưới dạng thuốc không thay đổi và các chất chuyển hóa. pH nước tiểu có vẻ không ảnh hưởng đến mức thải trừ disopyramid qua thận. Thuốc được loại trừ bằng phương pháp thẩm tách máu.

Chỉ định

Disopyramid được dùng để chặn và dự phòng tái phát của loạn nhịp thất (ví dụ, nhịp nhanh thất kéo dài) đe dọa sự sống. Dự phòng và điều trị nhịp tim nhanh trên thất (rung, cuồng động nhĩ, nhất là có nhịp thất chậm). Vì thuốc có khả năng gây loạn nhịp tim và vì không có bằng chứng chứng tỏ thuốc chống loạn nhịp nhóm I tăng được thời gian sống, nên không nên dùng disopyramid cho loạn nhịp tim ít nghiêm trọng. Tránh dùng disopyramid để điều trị người bệnh có ngoại tâm thu thất vô triệu chứng.

Chống chỉ định

Chống chỉ định disopyramid khi có sốc do tim, đã bị blốc nhĩ - thất độ hai hoặc ba (nếu không đặt thiết bị tạo nhịp tim), khoảng Q - T kéo dài bẩm sinh, suy tim sung huyết mất bù hoặc có giảm huyết áp, khi đã biết có mẫn cảm với thuốc.

Chống chỉ định dùng đồng thời disopyramid và sparfloxacin.

Thận trọng

Cũng như những thuốc chống loạn nhịp khác để điều trị loạn nhịp đe dọa sự sống, phải bắt đầu liệu pháp disopyramid ở bệnh viện.

Vì disopyramid có khả năng gây loạn nhịp và vì các thuốc chống loạn nhịp không chứng tỏ làm tăng thời gian sống đối với những người bệnh có loạn nhịp không đe dọa tính mạng, disopyramid, cũng như những thuốc chống loạn nhịp khác, chỉ dành cho người bệnh có loạn nhịp thất đe dọa sự sống.

Vì disopyramid có tác dụng kháng - cholinergic, nên không được dùng cho người bệnh đã bị bí tiểu tiện, trừ phi đã áp dụng những biện pháp điều trị bí tiểu tiện. Phải dùng thận trọng disopyramid ở những người bệnh có tiền sử gia đình về tăng nhãn áp góc đóng, và không được dùng disopyramid cho người bệnh có tăng nhãn áp góc đóng, trừ phi có dùng liệu pháp cholinergic (ví dụ, thuốc nhỏ mắt pilocarpin) để làm mất những tác dụng kháng - cholinergic của thuốc đối với mắt. Phải dùng disopyramid đặc biệt thận trọng ở những người bệnh có bệnh nhược cơ vì thuốc có thể làm sớm xảy ra cơn nhược cơ ở những người bệnh này.

Phải điều trị giảm kali huyết, nếu bị trước khi dùng disopyramid vì thuốc có thể không hiệu quả ở những người bệnh giảm kali huyết.

Không dùng disopyramid cho những người bệnh có suy tim sung huyết kém bù hoặc không bù, trừ phi suy tim vẫn tồn tại sau liệu pháp tối ưu (gồm cả việc điều trị bằng digitalis), và khi do một loạn nhịp (đáp ứng tốt với disopyramid) gây nên hoặc làm trầm trọng thêm; phải theo dõi cẩn thận người bệnh.

Người bệnh có khoảng Q - T kéo dài do quinidin có thể có nguy cơ đặc biệt phát triển Q - T kéo dài và loạn nhịp xấu đi trong khi điều trị bằng disopyramid. Người bệnh có cuồng động hoặc rung nhĩ phải được điều trị bằng digitalis trước khi dùng disopyramid để đảm bảo tăng dẫn truyền nhĩ - thất không dẫn tới nhịp thất nhanh. Phải dùng thận trọng disopyramid cho người bệnh có hội chứng suy nút xoang (gồm hội chứng nhịp chậm - nhịp nhanh), hội chứng Wolff - Parkinson - White, hoặc blốc bó nhánh, vì không tiên đoán được tác dụng của thuốc trong những bệnh đó.

Khi dùng disopyramid, cần xem xét khả năng hạ đường huyết ở người có những bệnh như suy tim sung huyết, suy dinh dưỡng mạn tính, bệnh gan hoặc thận hoặc đang dùng những thuốc (ví dụ, thuốc chẹn beta - adrenergic, rượu) có thể làm tổn hại cơ chế thông thường điều hòa glucose khi không ăn; ở những người bệnh này, phải theo dõi cẩn thận glucose huyết.

Phải dùng disopyramid thận trọng và giảm liều ở người bệnh suy thận hoặc gan. Phải theo dõi cẩn thận điện tâm đồ ở những người bệnh này.

Thời kỳ mang thai

Disopyramid đi qua nhau thai. Cho đến nay chưa có nghiên cứu đầy đủ và đã được kiểm tra về việc dùng disopyramid phosphat ở người mang thai; kinh nghiệm sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai còn hạn chế. Không thể loại trừ khả năng thuốc gây độc hại đối với thai. Có báo cáo là disopyramid kích thích co bóp tử cung mang thai. Chỉ dùng disopyramid trong thời kỳ mang thai khi những lợi ích có thể đạt được biện minh cho những nguy cơ có thể xảy ra đối với thai.

Thời kỳ cho con bú

Disopyramid được phân bố trong sữa. Vì có thể xảy ra những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, cần cân nhắc xem nên ngừng cho bú hay ngừng dùng thuốc, tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

TDKMM nặng nhất là hạ huyết áp và suy tim sung huyết. TDKMM thường gặp phụ thuộc vào liều, và có liên quan với tính kháng - cholinergic của thuốc. TDKMM này có thể nhất thời, nhưng có thể lâu dài hoặc nghiêm trọng. Bí tiểu tiện là tác dụng kháng - cholinergic nghiêm trọng nhất.

Thường gặp, ADR > 1/100

Niệu - sinh dục: Bí tiểu tiện.

Tim mạch: Ðau ngực, suy tim sung huyết, hạ huyết áp.

Nội tiết và chuyển hóa: Giảm kali huyết.

Tiêu hóa: Ðau dạ dày, trướng bụng, khô miệng.

Thần kinh - cơ và xương: Yếu cơ.

Mắt: Nhìn mờ.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tim mạch: Ngất và rối loạn dẫn truyền, bao gồm blốc nhĩ - thất, giãn rộng phức hợp QRS và kéo dài khoảng
Q - T.

Hệ thần kinh trung ương: Mệt mỏi, khó chịu, kích động, loạn tâm thần cấp, trầm cảm, chóng mặt, nhức đầu, đau đớn.

Da: Ban toàn thân.

Nội tiết và chuyển hóa: Giảm đường huyết, có thể gây co bóp tử cung mang thai, tăng kali huyết có thể làm tăng độc tính, tăng cholesterol và triglycerid- huyết.

Tiêu hóa: Táo bón, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đầy hơi, chán ăn, tăng cân, họng khô.

Gan: Ứ mật ở ganăntng các men gan.

Mắt: Mắt khô.

Hô hấp: Khó thở, mũi khô.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu hạ huyết áp xảy ra ở người bệnh đang dùng disopyramid và không phải do loạn nhịp gây nên, phải ngừng disopyramid, và nếu cần, chỉ bắt đầu lại với liều lượng thấp hơn, sau khi đã giải quyết suy tim.

Nếu suy tim sung huyết nặng dần xảy ra ở người bệnh đang dùng disopyramid, phải ngừng disopyramid, và nếu cần, chỉ bắt đầu lại với liều lượng thấp hơn, sau khi đã giải quyết suy tim.

Nếu blốc nhĩ - thất độ I phát triển ở người bệnh đang dùng disopyramid, phải giảm liều lượng. Nếu blốc nhĩ - thất độ I vẫn tồn tại, phải cân nhắc giữa lợi ích của việc chống loạn nhịp bằng disopyramid và nguy cơ có thể xảy ra blốc nhĩ - thất ở mức độ cao hơn. Nếu xảy ra blốc nhĩ - thất độ II hoặc độ III, hoặc blốc một bó, hai bó, hoặc ba bó, phải ngừng thuốc, trừ phi nhịp thất được kiểm soát đầy đủ bằng máy tạo nhịp. Khi phức hợp QRS giãn quá rộng hoặc khoảng Q - T kéo dài xuất hiện, phải theo dõi chặt chẽ người bệnh, và phải ngừng thuốc nếu phức hợp QRS giãn rộng hoặc khoảng Q - T kéo dài tới 25 - 50%.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Disopyramid phosphat dùng uống. Cần theo dõi điện tâm đồ trong khi điều trị bằng disopyramid, đặc biệt khi dùng thuốc cho người bệnh có nguy cơ cao về TDKMM như người có bệnh tim nặng, tăng huyết áp, hoặc bệnh gan hoặc thận.

Liều lượng:

Liều disopyramid phosphat được biểu thị theo disopyramid base. Phải hiệu chỉnh liều lượng cẩn thận tùy theo yêu cầu và đáp ứng cá nhân, trạng thái chung và trạng thái tim mạch của người bệnh. Phải giảm liều ở người bệnh suy thận vừa hoặc nặng, suy gan, có bệnh cơ tim, khả năng không bù của tim, nhồi máu cơ tim cấp tính, và cân nặng dưới 50 kg.

Nồng độ disopyramid trong huyết tương khoảng 2 - 4 microgam/ml thường cần thiết để trị loạn nhịp thất; một số người bệnh cần dùng tới 7 microgam/ml để trị và dự phòng tái phát nhịp thất nhanh khó chữa. Ðộc tính tim mạch thường liên quan đến nồng độ disopyramid trong huyết tương lớn hơn 9 microgam/ml.

Liều disopyramid thường dùng cho người lớn là 400 - 800 mg mỗi ngày, chia thành liều nhỏ. Liều disopyramid thường dùng cho người lớn cân nặng hơn 50 kg là 150 mg, cứ 6 giờ một lần, dưới dạng nang thường, hoặc 300 mg, cứ 12 giờ một lần, dưới dạng nang giải phóng kéo dài. Liều disopyramid thường dùng cho người lớn cân nặng dưới 50 kg là 100 mg, cứ 6 giờ một lần, dưới dạng nang thường, hoặc 200 mg, cứ 12 giờ một lần, dưới dạng nang giải phóng kéo dài.

Khi cần kiểm soát nhanh loạn nhịp thất, có thể bắt đầu điều trị với 300 mg disopyramid (200 mg đối với người cân nặng dưới 50 kg) và sau đó là 150 mg, cứ 6 giờ một lần (dưới dạng nang thường); khi cần kiểm soát nhanh loạn nhịp thất không được dùng nang giải phóng kéo dài lúc bắt đầu điều trị.

Thường đạt được tác dụng điều trị ở 0,5 - 3 giờ sau khi dùng một liều nạp ban đầu 300 mg. Nếu không có đáp ứng điều trị và không có tác dụng độc xảy ra trong vòng 6 giờ sau liều ban đầu 300 mg, có thể dùng liều 200 mg với nang thường cứ 6 giờ một lần. Nếu không có đáp ứng với liều này trong vòng 48 giờ, phải ngừng thuốc và áp dụng liệu pháp khác hoặc phải cho người bệnh nằm viện, đánh giá cẩn thận, và theo dõi liên tục trong khi tăng liều disopyramid lên 250 mg hoặc 300 mg, cứ 6 giờ một lần. Ở một số ít người bệnh có nhịp thất nhanh nặng khó chữa, cần dùng tới 400 mg, cứ 6 giờ một lần. Ở người bệnh có bệnh cơ tim hoặc có thể tim mất bù, không được dùng liều nạp ban đầu, liều ban đầu không được dùng quá 100 mg và cứ 6 giờ một lần. Phải hiệu chỉnh liều lượng cẩn thận trong khi theo dõi chặt chẽ người bệnh về hạ huyết áp và/hoặc suy tim sung huyết.

Khi người bệnh có chức năng thận bình thường đang dùng quinidin sulfat hoặc procainamid đổi sang dùng disopyramid, phải cho liều disopyramid thường dùng (không có liều nạp ban đầu) sau 6 - 12 giờ liều quinidin sulfat cuối cùng, hoặc 3 - 6 giờ sau liều procainamid cuối cùng. Nếu ngừng quinidin hoặc procainamid có thể gây loạn nhịp đe dọa sự sống, người bệnh phải nằm bệnh viện và được theo dõi chặt chẽ. Khi đổi dạng thuốc từ nang thường disopyramid sang nang giải phóng kéo dài, có thể bắt đầu dùng nang giải phóng kéo dài 6 giờ sau khi dùng nang thường cuối cùng.

Ở trẻ em, chia tổng liều dùng mỗi ngày thành những liều nhỏ bằng nhau, cứ 6 giờ dùng một lần hoặc ở những khoảng cách thời gian theo nhu cầu cá nhân. Bệnh nhi phải nằm bệnh viện trong thời gian đầu điều trị, và phải bắt đầu dò liều với mức thấp nhất trong phạm vi liều lượng khuyên dùng; phải theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc trong huyết tương và đáp ứng điều trị. Liều lượng disopyramid gợi ý dùng cho bệnh nhi là 10 - 30 mg/kg/ngày đối với trẻ em dưới 1 tuổi; 10 - 20 mg/kg/ngày đối với trẻ em 1 - 4 tuổi; 10 - 15 mg/kg/ngày đối với trẻ em 4 - 12 tuổi; và 6 - 15 mg/kg/ngày đối với trẻ em 12 - 18 tuổi.

Liều lượng trong trường hợp suy giảm chức năng thận và gan:

Ở người bệnh có suy giảm trung bình chức năng thận (độ thanh thải creatinin lớn hơn 40 ml/phút) hoặc suy gan, liều disopyramid thường dùng là 100 mg, cứ 6 giờ một lần, dưới dạng nang thường, hoặc 200 mg, cứ 12 giờ một lần, dưới dạng nang giải phóng chậm. Ðể kiểm soát nhanh nhịp nhanh thất ở những người bệnh này, có thể dùng liều bắt đầu 200 mg (dưới dạng nang thường).

Ở người bệnh có suy giảm nặng chức năng thận (độ thanh thải creatinin bằng hoặc dưới 40 ml/phút), liều thường dùng disopyramid (dưới dạng nang thường) là 100 mg (có hoặc không có liều ban đầu 150 mg) dùng ở những khoảng cách xấp xỉ dưới đây tùy theo độ thanh thải creatinin của người bệnh.

Không dùng nang giải phóng kéo dài cho người bệnh có độ thanh thải creatinin bằng hoặc dưới 40 ml/phút.

Tương tác thuốc

Thuốc chống loạn nhịp: Khi dùng đồng thời disopyramid với những thuốc chống loạn nhịp khác như quinidin, procainamid, lidocain, encainid, flecainid hoặc propafenon, tác dụng trên tim có thể cộng hợp hoặc đối kháng, và độc tính có thể cộng hợp. Việc sử dụng đồng thời disopyramid và những thuốc chống loạn nhịp này chỉ nên dành để điều trị loạn nhịp đe dọa sự sống không đáp ứng với liệu pháp dùng một thuốc. Việc sử dụng đồng thời quinidin và disopyramid đã dẫn đến tăng nhẹ nồng độ disopyramid trong huyết tương và giảm nhẹ nồng độ quinidin trong huyết tương. Disopyramid không làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương.

Không nên dùng đồng thời disopyramid với verapamil tiêm tĩnh mạch hoặc uống, vì có thể có sự cộng hợp tác dụng và suy chức năng thất trái. Phải ngừng disopyramid 48 giờ trước khi bắt đầu dùng verapamil và không được dùng lại disopyramid cho tới 24 giờ sau khi ngừng verapamil.

Thuốc kháng - cholinergic: Tác dụng kháng - cholinergic của disopyramid có thể cộng hợp với những thuốc kháng - cholinergic.

Thuốc ảnh hưởng đến enzym microsom gan: Những thuốc (ví dụ, phenytoin) gây cảm ứng enzym microsom gan có thể làm tăng nhanh chuyển hóa disopyramid. Khi dùng đồng thời những thuốc gây cảm ứng enzym microsom với disopyramid, phải theo dõi chặt chẽ nồng độ disopyramid trong huyết thanh để tránh nồng độ dưới mức có tác dụng điều trị.

Erythromycin và sparfloxacin: Dùng erythromycin và sparfloxacin cho một số người bệnh đang dùng disopyramid đã dẫn đến tăng nồng độ disopyramid trong huyết thanh, kéo dài khoảng Q - T, và nhịp thất nhanh đa dạng.

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản nang disopyramid phosphat trong lọ kín, ở nhiệt độ 20 - 25 độ C.

Quá liều và xử trí

Biểu hiện:

Quá liều disopyramid gây những tác dụng kháng - cholinergic, mất ý thức, hạ huyết áp, ngừng thở, những cơn ngạt thở, rối loạn dẫn truyền tim, loạn nhịp, phức hợp QRS và khoảng Q - T giãn rộng, nhịp tim chậm, suy tim sung huyết, vô tâm thu, và cơn động kinh. Quá liều disopyramid đã gây tử vong.

Ðiều trị:

Phải điều trị nhanh và mạnh khi quá liều disopyramid ngay cả khi không có triệu chứng. Không có thuốc giải độc đặc hiệu đối với ngộ độc disopyramid. Ðiều trị quá liều disopyramid gồm gây nôn hoặc rửa dạ dày, liệu pháp hỗ trợ, và theo dõi điện tâm đồ. Nếu cần, có thể sử dụng glycosid trợ tim, thuốc lợi tiểu, thuốc tăng huyết áp và thuốc tác dụng giống thần kinh giao cảm (ví dụ, isoproterenol, dopamin), và có thể dùng máy hô hấp hỗ trợ. Nếu xảy ra blốc nhĩ - thất nặng dần, có thể đặt máy tạo nhịp trong tim. Thẩm tách máu có thể có ích.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng B.