Rối loạn cân bằng glucose máu

Các gen nầy có mối quan hệ với MHC trên nhiễm sắc thể số 6, phối hợp mật thiết với locus D, đặc trưng nhất là phối hợp với tính đa hình (polymorphisme)  của  locus  DR  như  DR3,  DR4  (95%  trường  hợp  đái đường typ I thuộc nhóm HLA-DR3 hoặc DR4 và 50% thuộc nhóm HLA dị hợp tử DR3/DR4).

Yếu tố di truyền giải thích tại sao bệnh nhân bị đái đường lại thường hay có những đáp ứng miễn dịch lệch lạc.

Các đáp ứng miễn dịch sai lệch bất thường nầy làm dễ cho tác động của virus, độc tố lên tế bào bêta của tuyến tụy và cuối cùng là phá hủy hoàn toàn gây thiếu tuyệt đối insuline.

Tuy nhiên nếu duy nhất chỉ dựa vào những tiền tố di truyền thì không đủ để giải thích tần suất mắc bệnh trong quần thể bằng cớ là:

Những trẻ sinh đôi đồng hợp tử cùng trứng (monzygotic twins) bị mắc đái đường không đồng đều chiếm gần 50% trường hợp.

Những người Ấn Độ sống ở Alaska mắc đái đường ít hơn thân nhân của họ sinh sống ở quê nhà. Điều này gợi ý có sự can thiệp của các yếu tố môi trường.

Các yếu tố môi trường:

Các yếu tố môi trường có thể chia làm 2 nhóm:

Virus:

Có rất nhiều bằng chứng lâm sàng, dịch tễ, xét nghiệm,... chứng minh rằng sự nhiễm virus đã làm đái đường khởi phát như:

Sự xuất hiện của bệnh đái đường chịu ảnh hưởng theo mùa với hiện tượng gia tăng hiệu giá kháng huyết thanh của một vài virus đặc biệt (các virus sinh đái đường ái tụy tạng-pancreatotrope diabetogenic viruses- như: Rubella, Mumps, Coxackie-B4), hình ành giải phẫu bệnh học của viêm đảo tụy do virus (thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân ở tụy),

Sự phá hủy tế bào bêta của tuyến tụy trong môi trường nuôi cấy một số virus.

Độc tố:

Một vài hợp chất hóa học cũng có khả năng gây thoái biến tế bào bêta, đặc biệt là các hợp chất có chứa nitơ (nitrit, nitrat,...).

Nghiên cứu dịch tễ học ở Island đã cho thấy rõ rằng nguy cơ bị đái đường gia tăng ở các đứa trẻ con của những bà mẹ đã ăn nhiều thịt cừu hun khói trong thai kỳ hoặc đã sử dụng một lượng lớn nitrat và nitrit trong bảo quản thịt hun khói.

Các yếu tố miễn dịch:

Hệ thống miễn dịch liên quan với đái đường qua đáp ứng miễn dịch tự miễn sau những tác động của các yếu tố môi trường. Đáp ứng tự miễn nầy gồm cả đáp ứng miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào.

Các tự kháng thể kháng tế bào đảo tụy đã được phát hiện trong phần lớn các bệnh nhân đái đường giai đoạn khởi phát (60-90%), sau đó giảm dần.

Kháng thể tự miễn đặc hiệu nhất bắt đầu xuất hiện để chống lại một protein có trọng lượng phân tử 64.000 ở trên bề mặt tế bào bêta tuyến tụy, protein nầy hình như rất đặc trưng cho tế bào bêta, nó không có trên các tế bào khác của đảo tụy.

Không thể xác định được các tự kháng thể kháng đảo tụy nầy là nguyên phát hay thứ phát sau những thoái biến của tế bào bêta nhưng nó là những chất chỉ điểm có vai trò hết sức quan trọng đói với sự hoạt hóa miễn dịch trong đái đường.

Miễn dịch qua trung gian tế bào cũng có vai trò tương tự, điều nầy đã được minh chứng qua nhiều nghiên cứu trên chuột, tiến hành nhờ các kháng thể đơn clon. Nghiên cứu cho thấy trong đái đường có giảm số lượng các tế bào lympho T ức chế (Ts), gia tăng tỷ lệ Lympho T hỗ trợ (Th) trên lympho T ức chế.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy có bệnh lý miễn dịch ở đảo tụy và bệnh lý miễn dịch nầy đã diễn tiến chậm nhưng liên tục và rõ ràng là nó đã có từ trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng.

Thật vậy, người ta có thể bảo vệ được chuột thí nghiệm không mắc phải bệnh đái đường bằng nhiều phương pháp khác nhau : cắt bỏ tuyến ức ở chuột sơ sinh, ghép tủy xương sơ sinh, truyền tế bào lympho T, chiếu tia tổ chức lympho, dùng huyết thanh chống tế bào lympho, dùng corticoid, cyclosporin.

Các nghiên cứu nầy là cơ sở cho lâm sàng đặt vấn đề điều trị đái đường bằng các liệu pháp ức chế miễn dịch.

Bệnh sinh của đái đường type II:

Đái đường type II chiếm 85-90% các trường hợp đái đường.

Yếu tố di truyền:

Các yếu tố di truyền được gợi ý qua các nghiên cứu trên những trẻ sinh đôi đồng hợp tử, xác định một tỷ lệ phù hợp gần như 100%.

Sự mẫn cảm di truyền với đái đường trong trường hợp nầy hình như có liên quan với những biến đổi di truyền trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 11 rất gần với gen tổng hợp insuline.

Yếu tố môi trường:

Liên quan với tuổi, độ béo phì và những người ít hoạt động chân.

Đái đường type II có biểu hiện rất không thuần nhất: một số bệnh nhân có biểu hiện thiếu hụt tế bào béta và có nguy cơ nhiễm ketone, trong khi một số khác chỉ biểu hiện một sự đề kháng với tác dụng của insuline thể hiện qua nồng độ insuline trong máu cao hơn rất nhiều so với bình thường.

Hình: Bệnh nguyên-bệnh sinh của các thể đái đường.

Một số các nghiên cứu về sự kết hợp giữa insuline với thụ thể (receptor)  của  insuline  và  những  nghiên  cứu  về  những  tác  dụng  của insuline bên trong tế bào sau khi kết hợp với receptor hình như bị gián đoạn ở những bệnh nhân đái đường type II có tăng cân và ít hoạt động thể lực.

Kết quả cuối cùng là mất đáp ứng với insuline. (xem hình 4)

Đái đường thứ phát:

Sau phẫu thuật hoặc bệnh lý của tụy:

Phẫu thuật cắt bỏ tụy (một phần hoặc toàn phần), thương tổn tụy cấp hoặc mãn (viêm tụy, ung thư tụy,...)

Sau các bệnh nội tiết:

Cường phó giáp nguyên phát, tăng aldosteron nguyên phát, u tế bào ưa crôm, cường giáp, tăng năng vỏ thượng thận và bệnh to cực.

Sau các tình huống:

Như liệu pháp corticoides, thai nghén, xơ gan,... đều có thể khởi phát cho một đái đường thoáng qua hoặc vĩnh viễn.

Cơ chế sinh lý bệnh của đái đường

Hình: Cơ chế sinh lý bệnh của các triệu chứng trong đái đường.

Tình trạng thiếu insulin (tương đối hoặc tuyệt đối) sẽ làm cho:

Gan giảm sản xuất glucose và giảm khả năng bắt giữ glucose từ thức ăn.

Giảm sử dụng glucose ngoại biên.

Tăng tân sinh đường và tăng một cách đáng kể sự dị hóa nitơ.

Tăng tiêu mỡ (trường hợp thiếu nhiều) dẫn đến tích tụ các acid béo tự do trong tế bào gan và gây nhiễm ketone nặng nề thứ phát.

Cơ chế của các biến chứng thứ phát trong đái đường

Nổi bật là những thương tổn thoái hóa thần kinh và mạch máu, có lẽ là hậu quả của một sự tích lũy trong tổ chức những phức hợp kép có chứa glucose hoặc những dẫn xuất của nó.

Trong các tế bào Schwann của các dây thần kinh người ta tìm thấy có sự tích lũy của các đường-cồn như sorbitol và fructose gây ra do quá trình thấm lậu một cách thụ động và bất thường của glucose một cách thứ phát do tăng đường máu mãn tính.

Quá trình tương tự cũng xảy ra ở thủy tinh thể, ở thành các mạch máu lớn như động mạch chủ. Những thương tổn nguyên phát ở các mao mạch hình như do sự tích tụ trong màng cơ bản các glycoprotein bất thường về mặt cấu trúc vì chứa quá nhiều glucose và galactose làm cho màng cơ bản dày lên và làm biến chất về sinh hóa cũng như về hình thái đặc biệt là làm tăng tính thấm của màng (hội chứng Kimmelstiel-Wilson).

Tốc độ xuất hiện xơ vữa (atheroma) có liên quan với tình trạng tăng lipid máu xảy ra vào thời kỳ mà sự kiểm soát đường máu đã bị rối loạn hoàn toàn.

Ngoài ra bệnh nhân đái đường còn hay bị nhiễm trùng, thường gặp là lao phổi, cơ chế do giảm sức đề kháng, giảm tạo kháng thể và giảm khả năng thực bào vì thiếu năng lượng, vì môi trường đường cao, ...

Hôn mê do ketosis là một biến chứng không thể tránh khỏi của bệnh đái đường thể trẻ. Tình trạng rối loạn ý thức nầy có thể là do nhiều cơ chế phối hợp:

Dị hóa mạnh protid, lipid làm tăng tích lũy các mẫu acetyl-CoA không vào chu trình Krebs, có xu hướng chuyển hóa thành các thể ketone. Ngoại trừ aceton, chúng đều là các acid mạnh nên làm giảm pH máu gây nhiễm acid chuyển hóa mất bù và gây nhiễm độc thần kinh.

Tình trạng tăng glucose máu lúc đầu làm tăng áp lực thẩm thấu ngoại bào kéo nước ra ngoài gây mất nước nội bào. Mặt khác do tăng nồng độ glucose máu nên gây đa niệu thẩm thấu và tình trạng tăng thông khí (do nhiễm acid) gây cả mất nước ngoại bào. Hậu quả làm giảm cung cấp máu cho não.

Dẫn truyền thần kinh bị rối loạn do các chất điện giải quan trọng như Na+, K+, Ca++ bị mất qua nước tiểu do tác dụng đệm.

Hình: Cơ chế bệnh sinh của triệu chứng hôn mê trong đái đường.