Idelalisib: thuốc chống ung thư

Thương hiệu: Zydelig.

Nhóm thuốc: Thuốc ức chế PI3K Antineoplastics.

Idelalisib được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính, u lympho không Hodgkin tế bào B dạng nang và u lympho tế bào nhỏ.

Idelalisib có sẵn dưới các tên thương hiệu khác nhau sau: Zydelig.

Liều dùng

Viên nén: 100 mg; 150 mg.

Bệnh bạch cầu Lympho mãn tính

Được chỉ định, kết hợp với rituximab, cho bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính tái phát (CLL) ở những bệnh nhân mà rituximab đơn độc sẽ được coi là liệu pháp thích hợp do các bệnh đi kèm khác.

Liều khởi đầu: 150 mg, uống hai lần mỗi ngày; tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được.

Lymphoma không Hodgkin tế bào B dạng nang

Phê duyệt nhanh chóng đối với bệnh u lympho không Hodgkin tế bào B dạng nang tái phát (FL) ở những bệnh nhân đã nhận được ít nhất 2 liệu pháp toàn thân trước đó.

Liều khởi đầu: 150 mg, uống hai lần mỗi ngày; tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được.

Lymphoma nhỏ Lympho

Sự chấp thuận nhanh chóng đối với bệnh u lympho tế bào lympho nhỏ (SLL) tái phát ở những bệnh nhân đã nhận được ít nhất 2 liệu pháp toàn thân trước đó.

Liều khởi đầu: 150 mg, uống hai lần mỗi ngày; tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được.

Điều chỉnh liều lượng

Viêm phổi: Ngừng bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào của viêm phổi có triệu chứng.

CrCl 15 mL / phút trở lên: Không cần điều chỉnh liều.

ALT / AST

Lớn hơn 3-5 x ULN: Duy trì liều; theo dõi ít nhất hàng tuần cho đến khi lên đến 1 x ULN

Lớn hơn 5-20 x ULN: Giữ lại idelalisib; theo dõi ALT / AST ít nhất hàng tuần cho đến khi lên đến 1 x ULN, sau đó tiếp tục ở 100 mg x 2 lần / ngày.

Lớn hơn 20 x ULN: Ngừng vĩnh viễn.

Bilirubin

Lớn hơn 1,5-3 x ULN: Duy trì liều; theo dõi ít nhất hàng tuần cho đến khi lên đến 1 x ULN.

Lớn hơn 3-10 x ULN: Giữ lại idelalisib; theo dõi bilirubin ít nhất hàng tuần cho đến khi lên đến 1 x ULN, sau đó tiếp tục ở 100 mg x 2 lần / ngày.

Lớn hơn 10 x ULN: Ngừng vĩnh viễn.

Bệnh tiêu chảy

Vừa phải: Duy trì liều lượng; theo dõi ít nhất hàng tuần cho đến khi giải quyết xong.

Nặng hoặc nhập viện: Giữ lại idelalisib; theo dõi ít nhất hàng tuần cho đến khi giải quyết, sau đó tiếp tục liều 100 mg x 2 lần / ngày.

Nguy hiểm đến tính mạng: Ngừng vĩnh viễn.

Giảm bạch cầu trung tính

ANC 1 đến dưới 1,5 Gi / L: Liều duy trì.

ANC 0,5 đến dưới 1 Gi / L: Liều duy trì; theo dõi ANC ít nhất hàng tuần.

ANC nhỏ hơn 0,5 Gi / L: Giữ lại idelalisib; theo dõi ANC ít nhất hàng tuần cho đến khi ANC ≥ 0,5 Gi / L, sau đó tiếp tục với 100 mg x 2 lần / ngày.

Giảm tiểu cầu

Tiểu cầu 50 đến dưới 75 Gi / L: Duy trì liều lượng.

Tiểu cầu 25 đến dưới 5 Gi / L: Liều duy trì; theo dõi tiểu cầu ít nhất hàng tuần.

Tiểu cầu dưới 25 Gi / L: Giữ lại idelalisib; theo dõi tiểu cầu ít nhất hàng tuần cho đến khi tiểu cầu 25 Gi / L trở lên, sau đó tiếp tục ở 100 mg hai lần mỗi ngày.

Nhiễm trùng

Bằng chứng về nhiễm CMV hoặc nhiễm virut trong máu.

Ngừng idelalisib ở những bệnh nhân có bằng chứng nhiễm CMV đang hoạt động ở bất kỳ cấp độ hoặc virut huyết nào (xét nghiệm PCR hoặc kháng nguyên dương tính) cho đến khi hết virut trong máu.

Nếu idelalisib được tiếp tục, hãy theo dõi bệnh nhân bằng PCR hoặc xét nghiệm kháng nguyên để tìm CMV tái hoạt động ít nhất hàng tháng.

Nhiễm trùng huyết cấp độ 3 trở lên hoặc viêm phổi.

Ngắt idelalisib cho đến khi nhiễm trùng đã giải quyết.

Ngắt idelalisib ở những bệnh nhân nghi ngờ nhiễm PJP ở bất kỳ mức độ nào.

Ngừng vĩnh viễn idelalisib nếu xác nhận nhiễm PJP.

Độc tính nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng khác.

Bằng chứng về nhiễm PJP

Giữ lại thuốc cho đến khi độc tính được giải quyết.

Nếu tiếp tục điều trị sau khi bị gián đoạn vì các độc tính nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng khác, hãy giảm liều xuống 100 mg x 2 lần / ngày.

Ngừng idelalisib vĩnh viễn nếu tái phát độc tính nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng khác liên quan đến idelalisib sau khi phục hồi.

Cân nhắc về liều lượng

Sự chấp thuận truyền thống (đầy đủ) của FDA đối với bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL).

Sự chấp thuận nhanh chóng đối với bệnh ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin tế bào B dạng nang tái phát (FL) và bệnh u lympho tế bào lympho nhỏ tái phát (SLL).

Chương trình phê duyệt tăng tốc của FDA: Cho phép phê duyệt một loại thuốc để điều trị một bệnh nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng dựa trên dữ liệu lâm sàng cho thấy thuốc ảnh hưởng đến điểm cuối thay thế có khả năng hợp lý để dự đoán lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân; chương trình này cung cấp cho bệnh nhân quyền truy cập sớm hơn vào các loại thuốc mới đầy hứa hẹn trong khi công ty tiến hành các thử nghiệm lâm sàng xác nhận.

An toàn và hiệu quả không được thiết lập cho bệnh nhi.

Bệnh nhân lão khoa: Xem Liều lượng dành cho người lớn.

Không có sự khác biệt lớn về hiệu quả được quan sát thấy.

Ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin: Bệnh nhân lớn tuổi (65 tuổi trở lên) có tỷ lệ ngừng thuốc do phản ứng có hại cao hơn (28% so với 20%), tỷ lệ phản ứng có hại nghiêm trọng cao hơn (64% so với 37%) và cao hơn tỷ lệ tử vong (11% so với 5%).

CLL: Bệnh nhân lớn tuổi (65 tuổi trở lên) có tỷ lệ ngừng thuốc do phản ứng có hại cao hơn (11% so với 5%), tỷ lệ phản ứng có hại nghiêm trọng cao hơn (51% so với 43%) và tỷ lệ tử vong cao hơn (3 % so với 0%).

Giới hạn sử dụng

Không được chỉ định hoặc khuyến cáo để điều trị đầu tay cho bất kỳ bệnh nhân nào bị CLL, FL hoặc SLL.

Không được chỉ định hoặc khuyến cáo kết hợp với bentamustine và / hoặc rituximab để điều trị FL.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ của Idelalisib có thể bao gồm:

ANC giảm,

Sốt,

Tế bào bạch cầu thấp (giảm bạch cầu trung tính), độ 3 hoặc 4,

Buồn nôn,

Viêm phổi,

Ớn lạnh,

Tiêu chảy hoặc viêm đại tràng,

Tăng số lượng tế bào lympho, độ 3-4,

Phát ban,

Nôn mửa,

Hạ đường huyết, bất kỳ mức độ nào,

Các tác dụng phụ ít gặp hơn của idelalisib (với rituximab cho CLL) bao gồm:

Đau đầu,

Giảm số lượng tế bào lympho, độ 3-4,

ALT tăng,

Viêm xoang,

Nhiễm trùng huyết,

Đau đớn,

Đau khớp,

GERD,

Viêm miệng và môi,

Viêm phế quản,

AST tăng,

Các tác dụng phụ thường gặp của idelalisib (đơn trị liệu cho bệnh ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin) bao gồm:

Viêm phổi, độ 3 trở lên,

Tiêu chảy, độ 3 trở lên,

ANC giảm, độ 3-4,

ALT tăng, độ 3-4,

Các tác dụng phụ nghiêm trọng của idelalisib bao gồm:

Nhiễm độc gan, gây tử vong / nghiêm trọng,

Các tác dụng phụ sau khi tiếp thị của idelalisib được báo cáo bao gồm:

Hội chứng Stevens-Johnson,

Hoại tử biểu bì nhiễm độc,

Tương tác thuốc

Các tương tác nghiêm trọng của idelalisib bao gồm:

Alfuzosin,

Cisapride,

Cobimetinib,

Conivaptan,

Dihydroergotamine,

Eliglustat,

Flbanserin,

Ivabradine,

Lovastatin,

Lurasidone,

Naloxegol,

Simvastatin,

Venetoclax.

Idelalisib có tương tác nghiêm trọng với ít nhất 274 loại thuốc khác nhau.

Idelalisib có tương tác vừa phải với ít nhất 49 loại thuốc khác nhau.

Các tương tác nhẹ của idelalisib bao gồm:

Ixazomib,

Cảnh báo

Thuốc này chứa idelalisib. Không dùng Zydelig nếu bị dị ứng với idelalisib hoặc bất kỳ thành phần nào có trong thuốc này.

Tránh xa tầm tay trẻ em.

Gây tử vong và / hoặc nhiễm độc gan nghiêm trọng xảy ra ở 16-18% bệnh nhân được điều trị; theo dõi chức năng gan trước và trong khi điều trị; ngắt và sau đó giảm hoặc ngừng theo khuyến nghị.

Tiêu chảy gây tử vong và / hoặc nghiêm trọng, hoặc viêm đại tràng xảy ra ở 14-20% bệnh nhân được điều trị; theo dõi trước và trong quá trình điều trị; ngắt quãng và sau đó giảm hoặc ngừng idelalisib nếu các triệu chứng / bằng chứng phòng thí nghiệm xuất hiện.

Viêm phổi gây tử vong và nghiêm trọng được báo cáo ở 4% bệnh nhân được điều trị; theo dõi các triệu chứng ở phổi và thâm nhiễm mô kẽ hai bên; ngắt hoặc ngừng idelalisib nếu nghi ngờ viêm phổi.

Nhiễm trùng gây tử vong và / hoặc nghiêm trọng xảy ra ở 21-48% bệnh nhân được điều trị; theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng; làm gián đoạn nếu nghi ngờ nhiễm trùng.

Thủng ruột gây tử vong và nghiêm trọng được báo cáo; ngưng nếu nghi ngờ thủng ruột.

Chống chỉ định

Tiền sử các phản ứng dị ứng nghiêm trọng bao gồm sốc phản vệ và hoại tử biểu bì nhiễm độc.

Thận trọng

Báo cáo gây tử vong và / hoặc nhiễm độc gan nghiêm trọng.

Tránh dùng đồng thời với các thuốc khác có thể gây độc cho gan.

Tiêu chảy nghiêm trọng hoặc viêm đại tràng được báo cáo.

Đã báo cáo viêm phổi gây tử vong và nghiêm trọng; đánh giá bệnh nhân có các triệu chứng ở phổi (ví dụ ho, khó thở, giảm oxy máu, thâm nhiễm mô kẽ khi khám X quang, hoặc suy giảm độ bão hòa oxy trên 5%); nếu viêm phổi có triệu chứng hoặc viêm phổi tổ chức được chẩn đoán, bắt đầu điều trị thích hợp bằng corticosteroid và ngừng điều trị vĩnh viễn.

Nhiễm trùng gây tử vong và / hoặc nghiêm trọng xảy ra ở 21% bệnh nhân được điều trị bằng đơn trị liệu và 36% bệnh nhân được điều trị bằng các thử nghiệm phối hợp; các bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất là viêm phổi, nhiễm trùng huyết và sốt giảm bạch cầu trung tính; theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng và ngắt quãng cho nhiễm trùng Cấp độ 3 trở lên; viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP) hoặc cytomegalovirus (CMV) nghiêm trọng hoặc gây tử vong xảy ra ở ít hơn 1% bệnh nhân được điều trị; Theo dõi lâm sàng và xét nghiệm thường xuyên đối với nhiễm CMV được khuyến cáo ở những bệnh nhân có tiền sử nhiễm CMV hoặc huyết thanh CMV dương tính khi bắt đầu điều trị.

Thủng ruột gây tử vong và nghiêm trọng được báo cáo; khuyên bệnh nhân nên báo cáo kịp thời bất kỳ cơn đau bụng mới hoặc ngày càng trầm trọng hơn, ớn lạnh, sốt, buồn nôn hoặc nôn mửa.

Các phản ứng da nghiêm trọng xảy ra trong các thử nghiệm lâm sàng, bao gồm hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) và hội chứng Stevens-Johnson (SJS); Các phản ứng da nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng khác (Mức độ 3 trở lên) được báo cáo bao gồm viêm da, phát ban tróc da, phát ban đỏ, phát ban toàn thân, phát ban dát vàng, phát ban dát sần, phát ban sẩn, phát ban ngứa và rối loạn da.

Các phản ứng dị ứng nghiêm trọng, bao gồm cả phản vệ, được báo cáo; ngưng vĩnh viễn nếu phản ứng dị ứng xảy ra.

Giảm bạch cầu trung tính cần điều trị (Độ 3 hoặc 4) được báo cáo; theo dõi công thức máu ít nhất 2 tuần một lần trong 3 tháng đầu điều trị và ít nhất hàng tuần nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 1 Gi / L.

Có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ có thai.

Tổng quan về tương tác thuốc:

Idelalisib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A; tránh dùng chung với các chất cảm ứng CYP3A mạnh.

Các chất ức chế CYP3A mạnh được biết là làm tăng AUC của idelalisib; theo dõi các dấu hiệu ngộ độc idelalisib.

Idelalisib là một chất ức chế CYP3A mạnh; tránh dùng chung với các chất nền CYP3A.

Mang thai và cho con bú

Không có dữ liệu sẵn có ở phụ nữ mang thai để thông báo về nguy cơ liên quan đến thuốc của việc sử dụng idelalisib trong thai kỳ. Trong các nghiên cứu về sinh sản trên động vật, việc sử dụng idelalisib cho chuột mang thai trong quá trình hình thành cơ quan dẫn đến giảm trọng lượng bào thai và dị tật bẩm sinh ở chuột khi tiếp xúc với mẹ (AUC) 12 lần so với những báo cáo ở bệnh nhân ở liều khuyến cáo 150 mg hai lần mỗi ngày.

Phụ nữ có khả năng sinh sản nên thử thai trước khi bắt đầu điều trị.

Dựa trên các nghiên cứu trên động vật, idelalisib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai.

Phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng idelalisib và ít nhất 1 tháng sau liều cuối cùng.

Dựa trên những phát hiện trong các nghiên cứu về sinh sản trên động vật, bệnh nhân nam có bạn tình nữ có khả năng sinh sản được khuyên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị và trong 3 tháng sau liều cuối cùng.

Không có dữ liệu nào về sự hiện diện của idelalisib hoặc các chất chuyển hóa của nó trong sữa mẹ hoặc ảnh hưởng của nó đối với trẻ bú mẹ hoặc sản xuất sữa. Do khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng từ idelalisib ở trẻ đang bú sữa mẹ, phụ nữ đang cho con bú được khuyến cáo không cho con bú trong khi dùng idelalisib và ít nhất 1 tháng sau liều cuối cùng.