Esmolol hydrochlorid: thuốc chẹn beta, điều trị tăng huyết áp

Tên chung quốc tế: Esmolol hydrochloride.

Loại thuốc: Thuốc chẹn beta1 chọn lọc, tác dụng ngắn.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ 5 ml, dung dịch tiêm tĩnh mạch 20 mg/ml.

Lọ 10 ml, dung dịch tiêm tĩnh mạch 10 mg/ml.

Túi 100 ml, dung dịch truyền tĩnh mạch 20 mg/ml.

Túi 250 ml, dung dịch truyền tĩnh mạch 10 mg/ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Esmolol hydroclorid là một thuốc chẹn beta1 chọn lọc, tác dụng ngắn, có tác dụng dược lý tương tự các thuốc chẹn beta khác.

Esmolol ức chế chọn lọc đáp ứng kích thích giao cảm bằng cách phong bế cạnh tranh các thụ thể beta1 của tim và có tác dụng yếu trên các thụ thể beta2 của cơ trơn phế quản và mạch máu.

Ở liều cao (trên 300 microgam/kg/phút), tính chọn lọc của esmolol trên thụ thể beta1 giảm, thuốc ức chế cạnh tranh cả thụ thể beta1 và beta2.

Trong các nghiên cứu in vitro, tác dụng chẹn beta1 của esmolol tính theo phân tử lượng chỉ bằng khoảng 1,5 - 2,5% propranolol, 7% labetalol hay 10 - 20% metoprolol. Trong các nghiên cứu in vitro ở động vật và người, tác dụng phong bế beta1 của esmolol tính theo khối lượng, xấp xỉ 3 - 10% propranolol trong thử nghiệm ức chế nhịp tim nhanh do gắng sức hoặc do isoproterenol ở bệnh nhân đau thắt ngực đã ổn định hoặc người khỏe mạnh.

Ở liều thường dùng trên lâm sàng, esmolol không có tác dụng kích thích giao cảm nội tại hay tác dụng ổn định màng, cũng không có tác dụng ức chế alpha. Tuy nhiên thuốc có biểu hiện tác dụng kích thích giao cảm và tác dụng ổn định màng ở liều lớn hơn liều thường dùng trên lâm sàng.

Dược động học

Khi truyền tĩnh mạch với tốc độ 50 - 400 microgam/kg/phút, nồng độ thuốc trong máu ở trạng thái cân bằng đạt được trong vòng 10 - 30 phút. Nếu tiêm tĩnh mạch liều nạp 500 microgam/kg, rồi truyền với liều duy trì 50 - 300 microgam/kg/phút thì nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng đạt được sau 5 phút.

Có mối tương quan giữa nồng độ esmolol trong máu và tác dụng dược lý (ví dụ như giảm tần số tim). Tác dụng dược lý cũng cho thấy có liên quan với liều dùng ở các mức liều tới 200 microgam/kg/phút. Khi tiêm vượt quá liều 200 microgam/kg/phút cũng không làm giảm thêm được tần số tim. Ở liều cao thực sự (500 – 750 microgam/kg/phút), thuốc không ngăn chặn được tim đập nhanh do gắng sức, có thể do kích thích tim thứ phát do hạ huyết áp gây bởi esmolol. Sau khi ngừng truyền esmolol, mất chẹn beta rõ trong khoảng 1 - 2 phút, phục hồi rõ sau khoảng 10 - 20 phút và hết hoàn toàn sau khoảng 20 - 30 phút. Suy tim hoặc bị bệnh tim không làm kéo dài thời gian tác dụng của thuốc.

Thể tích phân bố của esmolol ở người lớn khỏe mạnh khoảng 3,4 lít/kg sau khi tiêm tĩnh mạch. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 55%, chủ yếu với albumin và α1-acid glycoprotein (α1-AGP). Không rõ thuốc có qua được nhau thai hay không.

Nồng độ thuốc trong máu giảm theo hai pha, nửa đời của esmolol ở pha phân bố ban đầu (t½α) khoảng 2 phút và ở pha thải trừ cuối cùng (t½β) khoảng 9 phút (dao động từ 5 đến 23 phút). Esmolol thủy phân nhanh và nhiều tại hồng cầu nhờ esterase, tạo thành acid tự do (ASL 8123) và methanol. ASL 8123 không có tác dụng ức chế thụ thể β-adrenergic đáng kể ở người.

Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, phần lớn dưới dạng ASL 8123 (khoảng 73 - 88%) và ít hơn 2% ở dạng thuốc nguyên vẹn ban đầu.

Có chưa đến 5% liều dùng thải trừ qua phân.

Do được chuyển hóa nhanh chóng tại máu, thuốc dạng nguyên vẹn không xuất hiện trong dịch thẩm phân.

Chỉ định

Loạn nhịp nhanh trên thất (bao gồm rung nhĩ, cuồng nhĩ, nhịp tim nhanh xoang).

Tăng huyết áp và/hoặc nhịp tim nhanh trong và sau phẫu thuật.

Ngoài ra thuốc còn được dùng cho trẻ bị tim bẩm sinh tứ chứng Fallot.

Chống chỉ định

Blốc nhĩ thất độ 2 và 3.

Nhịp tim chậm xoang.

Sốc nguồn gốc do tim.

Suy tim rõ.

Thận trọng

Ở người có bệnh co thắt phế quản, cần chỉnh liều thận trọng, ngừng truyền thuốc ngay nếu xuất hiện co thắt phế quản.

Ở bệnh nhân suy tim sung huyết, có nguy cơ làm suy giảm thêm khả năng co bóp cơ tim và làm suy tim trầm trọng thêm. Ngừng thuốc ngay khi xuất hiện dấu hiệu suy tim và có thể dùng thuốc

điều trị đặc hiệu nếu cần (glycosid trợ tim và/hoặc thuốc lợi tiểu).

Nếu nhất thiết phải tiếp tục điều trị bằng esmolol, khi những biểu hiện của suy tim giảm bớt, có thể truyền lại với tốc độ chậm hơn.

Thuốc có thể che lấp dấu hiệu nhịp tim nhanh do giảm glucose huyết ở bệnh nhân đái tháo đường.

Cần thận trọng khi dùng esmolol cho bệnh nhân suy giảm huyết động hoặc người bệnh đang sử dụng các thuốc làm giảm sức cản ngoại vi, giảm máu đến cơ tim, giảm co bóp cơ tim và/hoặc giảm lan truyền xung động điện tại cơ tim. Đã ghi nhận tử vong ở người bệnh có tình trạng bệnh phức hợp sử dụng esmolol để kiểm soát nhịp thất.

Các thuốc ức chế thụ thể β-adrenergic tiêm tĩnh mạch, bao gồm cả esmolol, cần được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân rung nhĩ cấp tính kèm suy chức năng thất trái nặng, giảm huyết áp hoặc có đường dẫn truyền phụ.

Không nên sử dụng esmolol ở người bệnh tăng huyết áp chủ yếu do co mạch đi kèm với giảm thân nhiệt.

Vì esmolol có thể gây hạ huyết áp nên cần kiểm tra huyết áp trước khi dùng esmolol, đặc biệt đối với người bệnh trước khi điều trị có huyết áp thấp (huyết áp tâm thu dưới 105 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương dưới 50 mmHg). Hạ huyết áp do thuốc có thể gây vã mồ hôi hoặc buồn ngủ nhưng thường là không có triệu chứng. Tác dụng này tăng tỉ lệ với liều dùng. Nhà sản xuất khuyến cáo không nên dùng liều vượt quá 200 microgam/kg/phút để điều trị nhịp tim nhanh trên thất.

Dùng thuốc cho bệnh nhân suy thận có nguy cơ gây ngộ độc thuốc.

Thời kỳ mang thai

Chưa có nghiên cứu có kiểm soát về sử dụng esmolol ở phụ nữ mang thai. Sử dụng thuốc trong thai kỳ cuối hoặc trong lúc chuyển dạ có thể gây chậm nhịp tim thai nhi, tiếp tục kéo dài sau khi đã ngừng truyền thuốc. Chỉ sử dụng esmolol cho phụ nữ mang thai khi lợi ích cho mẹ vượt trội nguy cơ đối với thai nhi.

Thời kỳ cho con bú

Không rõ esmolol có bài tiết qua sữa mẹ hay không, vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho phụ nữ nuôi con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR >1/100

Tim mạch: Hạ huyết áp.

Thần kinh: Chóng mặt, ngủ gà, lẫn lộn, đau đầu, kích thích, suy nhược.

Da: Đau tại chỗ tiêm.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.

Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/1 000

Tim mạch: Thiếu máu ngoại vi, xanh xao, đỏ bừng, chậm nhịp tim, đau ngực, phù phổi, blốc tim, ngất.

Thần kinh: Mệt mỏi, suy nhược, trầm cảm, rối loạn ngôn ngữ, động kinh co cứng - giật rung, suy nghĩ bất thường.

Tiêu hóa: Táo bón, khó tiêu, chán ăn, đau bụng,

Hô hấp: Co thắt phế quản, khò khè, khó thở, nghẹt mũi, ran, ran ngáy.

Da: Phù, ban đỏ, đổi màu da tại vị trí tiêm, huyết khối tắc mạch và hoại tử da tại chỗ do thoát mạch.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Tim mạch: Sung huyết phổi, tăng áp lực động mạch phổi.

Thần kinh: Kích thích.

Tiêu hóa: Loạn vị giác.

Da: Thâm nhiễm tại chỗ tiêm và kích ứng tĩnh mạch, ban, ban đỏ, ban sần.

Khác: Bí tiểu, rối loạn thị giác, đau giữa vai, ớn lạnh, sốt, tăng

LDH huyết thanh, giảm hemoglobin.

ADR nghiêm trọng

Tim mạch: Blốc tim

Miễn dịch: Phản vệ

Thần kinh: Động kinh

Hô hấp: Co thắt phế quản, phù phổi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi xảy ra các ADR, cần giảm tốc độ truyền thuốc ngay lập tức hoặc ngừng truyền thuốc nếu cần.

Khi bị co thắt phế quản, cần ngừng truyền esmolol ngay, có thể sử dụng thuốc giãn phế quản (kích thích thụ thể β2-adrenergic) nếu cần nhưng phải hết sức thận trọng, đặc biệt là khi bệnh nhân có thể đã có nhịp nhanh thất từ trước.

Nếu xảy ra phản ứng phản vệ ở bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế thụ thể β-adrenergic như esmolol, bệnh nhân thường đáp ứng kém hơn với liều epinephrin thông thường hoặc có thể có những đáp ứng nghịch lý với epinephrin được dùng để xử lý phản ứng phản vệ.

Cân nhắc sử dụng glucagon hoặc ipratropium cho các bệnh nhân này. Ipratropium cũng có tác dụng điều trị co thắt phế quản đi kèm với phản ứng phản vệ ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế β-adrenergic.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Thuốc được đưa theo đường tĩnh mạch, nồng độ dung dịch không được vượt quá 10 mg/ml. Không được đưa thuốc vào các tĩnh mạch nhỏ hoặc qua kim bướm. Ở trẻ em, phải đưa thuốc thông qua cathete tĩnh mạch trung tâm.

Người lớn:

Loạn nhịp nhanh trên thất: Khởi đầu tiêm tĩnh mạch 500 microgam/kg trong khoảng 1 phút, sau đó truyền tĩnh mạch duy trì với tốc độ 50 microgam/kg/phút trong 4 phút. Nếu bệnh n hân đáp ứng tốt, duy trì tốc độ truyền này. Nếu chưa đạt được đáp ứng tốt trong vòng 5 phút đầu tiên, tiêm tĩnh mạch thêm 1 liều 500 microgam/kg trong khoảng 1 phút và tăng tốc độ truyền duy trì lên thành 100 microgam/kg/phút trong 4 phút. Nếu cần thiết, tiếp tục lặp lại chu trình điều trị như vậy cho tới khi đạt được đáp ứng đầy đủ của bệnh nhân, mỗi lần tốc độ truyền duy trì tăng thêm 50 microgam/kg/phút cho tới liều tối đa là 200 microgam/kg/phút.

Mỗi lần điều chỉnh liều đều gồm có một liều nạp (tấn công) và một liều duy trì. Khi đã đạt được đáp ứng như mong muốn, tiếp tục duy trì truyền tĩnh mạch nếu cần, cho tới tối đa 48 giờ.

Khi chuyển sang dùng một thuốc điều trị loạn nhịp khác, 30 phút sau khi dùng thuốc thay thế, cần giảm liều esmolol đi 50% và 1 giờ sau khi dùng liều thứ 2 của thuốc thay thế, ngừng dùng esmolol.

Tăng huyết áp và nhịp tim nhanh trong quá trình phẫu thuật:

Trong lúc đang gây mê: Để kiểm soát ngay lập tức, tiêm tĩnh mạch 80 mg thuốc trong vòng 15 - 30 giây, sau đó truyền tĩnh mạch với tốc độ 150 microgam/kg/phút, tăng liều nếu cần tới tối đa 300 microgam/kg/phút.

Trong lúc hồi tỉnh sau gây mê: Truyền 500 microgam/kg/phút trong 4 phút, sau đó nếu cần thiết truyền duy trì với liều 300 microgam/ kg/phút.

Sau cuộc phẫu thuật: Áp dụng chế độ liều và cách dùng giống như xử trí loạn nhịp nhanh trên thất nêu ở trên.

Trẻ em:

Cấp cứu loạn nhịp tim và tăng huyết áp: Trẻ từ 1 tháng - 18 tuổi:

Khởi đầu tiêm tĩnh mạch 500 microgam/kg trong khoảng 1 phút, sau đó truyền tĩnh mạch duy trì với tốc độ 50 microgam/kg/phút trong 4 phút (giảm tốc độ truyền nếu tần số tim thấp và huyết áp quá thấp). Nếu chưa đạt được đáp ứng tốt, tiêm tĩnh mạch thêm 1 liều 500 microgam/kg trong khoảng 1 phút và tăng tốc độ truyền duy trì lên thành 100 microgam/kg/phút trong 4 phút. Nếu cần thiết, tiếp tục lặp lại chu trình điều trị như vậy cho tới khi đạt được đáp ứng đầy đủ của người bệnh, mỗi lần tốc độ truyền duy trì tăng thêm 50 microgam/kg/phút cho tới khi đạt liều 200 microgam/kg/ phút. Không khuyến cáo sử dụng liều trên 300 microgam/kg/phút.

Tứ chứng Fallot bẩm sinh: Trẻ sơ sinh: Khởi đầu tiêm tĩnh mạch 600 microgam/kg trong vòng 1 - 2 phút, nếu cần thiết, duy trì truyền tĩnh mạch 300 - 900 microgam/kg/phút.

Tương tác thuốc

Các thuốc tim mạch:

Sử dụng đồng thời esmolol và digoxin làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh 10 - 20%, digoxin không làm ảnh hưởng dược động học của esmolol. Phối hợp 2 thuốc trong điều trị loạn nhịp nhanh trên thất trong quá trình mổ tim có khả năng làm giảm nhịp tim tốt hơn dùng esmolol đơn độc.

Sử dụng đồng thời thuốc chẹn β-adrenergic tiêm tĩnh mạch và verapamil tiêm tĩnh mạch đã gây ra những phản ứng bất lợi nghiêm trọng như ngừng tim dẫn tới tử vong.

Không sử dụng esmolol ở bệnh nhân đang dùng các thuốc co mạch hoặc co cơ (inotropic) như dopamin, epinephrin, norepinephrin vì có nguy cơ ức chế co bóp cơ tim khi sức cản mạch toàn thân lớn.

Tần suất và mức độ phản ứng phản vệ tăng lên khi sử dụng thuốc ức chế thụ thể β-adrenergic; có thể có đáp ứng nghịch thường nếu xử lý bằng epinephrin. Trong trường hợp này, có thể dùng glucagon hoặc ipratropium.

Thuốc hủy catecholamin:

Có thể cộng tác dụng khi sử dụng esmolol cùng với thuốc hủy catecholamin như reserpin. Cần thận trọng theo dõi tác dụng chậm nhịp tim hoặc giảm huyết áp quá mức.

Morphin:

Dùng đồng thời, nồng độ esmolol trong máu ở trạng thái cân bằng tăng 50%. Do vậy cần thận trọng điều chỉnh lại liều esmolol.

Thuốc chẹn thần kinh cơ: Esmolol có thể kéo dài tới 60% tác dụng ức chế thần kinh cơ của sucinylcholin ở một số bệnh nhân, nhưng không ảnh hưởng đến thời gian khởi đầu tác dụng.

Nồng độ esmolol có thể tăng nhẹ khi dùng cùng warfarin, nên cần thận trọng điều chỉnh lại liều.

Độ ổn định và bảo quản

Esmolol hydrochlorid dạng tiêm, truyền trong bao bì kín, chưa mở được bảo quản ở nhiệt độ phòng (20 - 25 độ C), tránh nơi quá nóng hoặc đóng băng.

Dung dịch esmolol hydroclorid pha chế ở nồng độ 10 mg/ml, ổn định ít nhất trong 24 giờ nếu để ở nhiệt độ 15 - 30 °C hoặc trong tủ lạnh trong các dung dịch sau: dextrose 5%; dextrose 5% và Ringer hoặc Ringer lactat; dextrose 5% và natri clorid 0,45 hoặc 0,9%; Ringer lactat; natri clorid 0,45 hoặc 0,9%; dextrose 5% and kali clorid 40 mEq/lít.

Esmolol hydroclorid tương hợp về vật lý và hóa học với digoxin, dopamin hydroclorid, fentanyl citrat, lidocain hydroclorid, morphin sulfat, nitroglycerin, natri nitroprusiat, tuy nhiên tính tương hợp còn phụ thuộc vào một số yếu tố (nồng độ của thuốc, dung môi pha thuốc, pH của dung dịch, nhiệt độ). Chỉ được trộn lẫn esmolol hydroclorid với các thuốc tương hợp này sau khi đã pha loãng dung dịch tiêm tới nồng độ 10 mg/ml bằng một dung dịch truyền tĩnh mạch thích hợp.

Esmolol hydroclorid tương kị vật lý và/hoặc hóa học với diazepam, furosemid, natri bicarbonat, natri thiopental, warfarin. Không được trộn lẫn với các thuốc này.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Ngừng tim, hạ huyết áp, chậm nhịp có triệu chứng, blốc nhĩ thất nghiêm trọng, khiếm khuyết trong dẫn truyền tại tâm thất, giảm dẫn truyền, giảm co bóp cơ tim, suy tim cấp, sốc, co giật. Ở bệnh nhân nhạy cảm có thể xảy ra co thắt phế quản, hạ glucose huyết, phân ly điện cơ học, mất ý thức. Có thể dẫn tới tử vong hoặc tàn phế vĩnh viễn. Liều đã gây tử vong dao động rộng, từ 0,625 - 2,5 g (12,5 - 50 mg/kg). Thông thường, những người thoát chết là người có tuần hoàn chịu đựng được cho tới khi hết tác dụng của thuốc.

Xử trí: Điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Ngừng thuốc ngay lập tức. Có thể dùng thuốc kháng cholinergic tiêm tĩnh mạch (ví dụ atropin sulfat) nếu bị chậm nhịp tim kèm triệu chứng. Glycosid trợ tim và/ hoặc thuốc lợi tiểu có thể giải quyết tình trạng suy tim, truyền dịch hoặc thuốc tăng huyết áp được chỉ định trong trường hợp hạ huyết áp có triệu chứng. Glucagon tiêm tĩnh mạch được khuyến cáo cho ức chế cơ tim và hạ huyết áp gây ra do quá liều thuốc chẹn beta.

Dùng thuốc tăng huyết áp hoặc thuốc hướng co cơ (dobutamin, dopamin, isoproterenol) để điều trị sốc do co bóp cơ tim không đủ.

Sử dụng thuốc chủ vận β2-adrenergic và/hoặc dẫn chất theophylin, hay ipratropium khi bệnh nhân bị co thắt phế quản. Một số trường hợp quá liều thuốc chẹn β-adrenergic cũng đã được xử trí bằng truyền calci và/hoặc truyền insulin cùng với glucose. Nếu dùng isoproterenol để điều trị sốc hoặc hạ huyết áp, cần hết sức thận trọng và tốt nhất là không dùng.