Doxepin

Tên chung quốc tế: Doxepin.

Loại thuốc: Thuốc chống trầm cảm ba vòng. Thuốc bôi tại chỗ chống ngứa.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc nang: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg.

Dung dịch uống đậm đặc: 10 mg/ml.

Kem bôi tại chỗ 5% (4,43% doxepin).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Doxepin hydroclorid là một thuốc chống trầm cảm ba vòng. Tất cả các thuốc chống trầm cảm ba vòng đều có tác dụng dược lý giống nhau. Tuy cơ chế tác dụng còn chưa biết chính xác, các thuốc này được coi là làm tăng nồng độ noradrenalin và/ hoặc serotonin tại sinap hệ thần kinh trung ương. Các chất dẫn truyền thần kinh đó tăng lên thông qua ức chế màng nơ ron tiền sinap thu giữ các chất đó. Doxepin là một chất ức chế thu nhập lại noradrenalin trung bình và ức chế thu nhập lại serotonin yếu. Tác dụng điều trị bắt đầu muộn (từ 7 đến 28 ngày), có nhiều tác dụng phụ kháng cholinergic bằng imipramin, hơi kém amitriptylin nhưng nhiều hơn nortriptylin và gây ngủ giống như amitriptylin. Doxepin có thể gây hạ huyết áp thế đứng do chẹn alpha nhưng ít hơn so với imipramin hoặc amitriptylin.

Doxepin là một thuốc bôi chống ngứa. Tuy cơ chế tác dụng chống ngứa chưa được rõ, nhưng doxepin có hoạt tính đối kháng mạnh thụ thể histamin H1 và H2.

Dược động học

Doxepin được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa và bị khử methyl mạnh do chuyển hóa bước đầu trong gan thành chất chuyển hóa chủ yếu có hoạt tính là desmethyldoxepin. Vì doxepin làm chậm thời gian chuyển vận ở đường tiêu hóa, nên hấp thu có thể chậm lại, đặc biệt khi dùng quá liều. Ðường chuyển hóa của cả doxepin và desmethyldoxepin bao gồm hydroxyl hóa và N - oxy hóa.

Doxepin bài tiết vào nước tiểu, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa ở dạng tự do hoặc ở dạng liên hợp.

Doxepin và desmethyldoxepin phân bố rộng rãi khắp cơ thể và gắn nhiều với protein huyết tương và mô. Nửa đời huyết tương của doxepin khoảng từ 8 đến 24 giờ, có thể tăng nhiều khi dùng quá liều; nửa đời của desmethyldoxepin lâu hơn. Doxepin đi qua hàng rào máu - não và hàng rào nhau thai. Thuốc bài tiết vào sữa mẹ.

Chỉ định

Doxepin được chỉ định trong điều trị bệnh trầm cảm, đặc biệt khi cần đến tác dụng gây ngủ (ở người bệnh kích động và lo âu).

Thuốc được dùng để điều trị ngứa trong mày đay vô căn do lạnh, làm giảm đau và ngứa tạm thời do bỏng nhẹ, cháy nắng, côn trùng đốt hoặc da bị kích ứng nhẹ (bôi tại chỗ).

Doxepin cũng được dùng để giảm đau nặng, lâu ngày như trong ung thư, ở người tâm trạng bình thường hoặc trầm cảm.

Chống chỉ định

Nhồi máu cơ tim mới.

Bệnh tim mạch, đặc biệt ở trẻ em và người cao tuổi; tăng nguy cơ loạn nhịp, blốc tim, suy tim sung huyết, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.

Nguy cơ glôcôm do đóng góc trước.

Phì đại tuyến tiền liệt: Nguy cơ bí tiểu tiện.

Suy chức năng gan nặng: Chuyển hóa thuốc trầm cảm ba vòng có thể bị biến đổi.

Tăng năng tuyến giáp: Nguy cơ nhiễm độc tim mạch.

Mẫn cảm với thuốc trầm cảm ba vòng, carbamazepin (mẫn cảm chéo).

Suy chức năng thận nặng: Ðào thải thuốc chống trầm cảm có thể bị biến đổi.

Thận trọng

Thuốc trầm cảm thường được khuyến cáo không nên dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi. Trẻ em nhạy cảm hơn người lớn đối với quá liều và tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn.

Ðối với người bệnh cao tuổi nên dùng liều thấp hơn và tăng dần chậm hơn để tránh nhiễm độc.

Người bệnh trầm cảm có khuynh hướng tự sát phải được giám sát cẩn thận, đặc biệt trong những tuần đầu điều trị. Có thể phải cho vào bệnh viện như một biện pháp bảo vệ.

Nếu có thể, phải ngừng thuốc chống trầm cảm ba vòng từ từ.

Phải dùng thuốc đặc biệt thận trọng ở người bị động kinh vì thuốc hạ thấp ngưỡng co giật.

Thời kỳ mang thai

Chưa có nghiên cứu đầy đủ và chặt chẽ ở người mang thai. Ðối với trẻ nhỏ có mẹ dùng thuốc trầm cảm ba vòng ngay trước khi sinh đã thấy có các vấn đề về tim (nhịp nhanh), bí tiểu hoặc tắc ruột, kích thích, suy hô hấp, co thắt cơ, co giật.

Thời kỳ cho con bú

Doxepin được thông báo gây ngủ và ức chế hô hấp ở trẻ bú mẹ dùng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng không mong muốn của tất cả các thuốc chống trầm cảm ba vòng bao gồm tác dụng phụ kháng cholinergic, gây ngủ, độc cho tim, tăng cân.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tác dụng kháng cholinergic: Khô miệng, nhìn mờ, táo bón, đặc biệt ở người cao tuổi, khó tiểu tiện, tăng nhãn áp.

Tim mạch: Biến đổi điện tâm đồ, loạn nhịp, hạ huyết áp, tim nhanh, ngất (đặc biệt với liều cao).

Rối loạn ứng xử (đặc biệt ở trẻ em).

Buồn ngủ, chóng mặt.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Hưng cảm nhẹ hoặc hưng cảm, lú lẫn (đặc biệt ở người cao tuổi).

Chức năng sinh dục bị ảnh hưởng.

Hội chứng Parkinson.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Mất bạch cầu hạt hoặc loạn tạo máu khác.

Rụng tóc, ù tai, tăng cân.

Vú to ở cả nam lẫn nữ. Sưng tinh hoàn.

Vàng da ứ mật.

Chảy sữa, hội chứng tiết không phù hợp hormon chống lợi niệu (kích thích, giật cơ, yếu ớt, giảm natri máu), vã mồ hôi, run, phát ban và phản ứng mẫn cảm (bao gồm mày đay, mẫn cảm ánh sáng).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Buồn ngủ, khô miệng, nhìn mờ, táo bón và bí tiểu tiện (tất cả được gán cho tác dụng kháng muscarinic) xảy ra sau liều ban đầu có khuynh hướng biến đi cùng với điều trị. Nếu các triệu chứng này kéo dài, phải giảm liều.

Ðiều trị tăng dần dần, đặc biệt quan trọng đối với người cao tuổi vì dễ bị cơn chóng mặt hoặc ngất, do tác dụng hạ huyết áp của thuốc.

Uống thuốc cùng với thức ăn để giảm kích ứng dạ dày ruột. Liều hàng ngày nên được uống một lần vào lúc đi ngủ vì các tác dụng không mong muốn như buồn ngủ quá mức hoặc chóng mặt có thể gây phiền hà hoặc nguy hiểm trong giờ làm việc. Tuy vậy ở người cao tuổi hoặc có bệnh tim mạch hoặc ở thiếu niên, trẻ em, nên chia liều nhỏ.

Trong đa số trường hợp hội chứng Parkinson, tác dụng nhẹ có thể hết khi giảm liều. Khi phản ứng nặng có thể phải dùng thuốc chống Parkinson.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Doxepin hydroclorid uống một lần hoặc chia thành liều nhỏ. Thuốc dạng kem bôi tại chỗ trên da. Thuốc kem, không được bôi vào mắt, miệng hoặc vào âm đạo.

Liều dùng:

Chống trầm cảm: Liều thường dùng ở người lớn: Uống, liều đầu tiên 25 mg/một lần, ngày uống ba lần, liều lượng điều chỉnh dần dần khi cần và khi dung nạp được.

Chống ngứa: Uống, liều đầu tiên 10 mg lúc đi ngủ, liều tăng dần tới 25 mg khi cần và dung nạp được. Hoặc để giảm ngứa trong một thời gian ngắn (< 8 ngày): Bôi một lớp kem mỏng doxepin hydroclorid 5% tại chỗ vào vùng da bị bệnh, ngày 4 lần cách nhau ít nhất từ 3 đến 4 giờ.

Giới hạn kê đơn thông thường cho người lớn:

Người bệnh ngoại trú: Cho tới 150 mg một ngày.

Người bệnh nằm viện: Cho tới 300 mg một ngày.

Liều thông thường cho người cao tuổi:

Chống trầm cảm: Uống, liều đầu tiên 10 đến 50 mg một ngày, liều được điều chỉnh dần dần khi cần và dung nạp được; khoảng 30 đến 50 mg mỗi ngày có thể là đủ.

Liều thông thường cho trẻ em:

Chống trầm cảm: Trẻ em cho tới 12 tuổi: Chưa được xác định liều lượng.

Tương tác

Phối hợp chống chỉ định: Thuốc ức chế MAO, bao gồm furazolidon, procarbazin và selegilin: nguy cơ trụy mạch hoặc các đợt sốt cao, co giật nặng, cơn tăng huyết áp và tử vong. Thuốc chống trầm cảm ba vòng không được bắt đầu dùng trong vòng 2 tuần sau khi ngừng thuốc ức chế MAO. Ngược lại, không dùng thuốc ức chế MAO trong vòng ít nhất một tuần sau khi ngừng thuốc trầm cảm ba vòng.

Sultoprid: Nguy cơ loạn nhịp thất, đặc biệt xoắn đỉnh.

Phối hợp không nên dùng:

Rượu, thuốc gây ức chế thần kinh trung ương: Nguy cơ tăng mạnh ức chế hệ thần kinh trung ương, ức chế hô hấp và tác dụng hạ huyết áp. Cần phải thận trọng, liều lượng của một hoặc cả hai thuốc phải giảm.

Thuốc giống giao cảm: Nguy cơ tăng tác dụng tim mạch, có thể gây loạn nhịp, tim nhanh, hoặc tăng huyết áp mạnh hoặc sốt cao. Phentolamin có thể kiểm soát được phản ứng phụ này.

Clonidin, guanethidin: Thuốc chống trầm cảm ba vòng làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp của các thuốc này.

Phối hợp đòi hỏi phải thận trọng:

Thuốc chống co giật: Thuốc chống trầm cảm ba vòng hạ thấp ngưỡng co giật khi uống liều cao, và giảm tác dụng của thuốc chống co giật.

Thuốc kháng histamin: Có thể làm tăng tác dụng kháng cholinergic, đặc biệt tăng lú lẫn, ảo giác và cơn ác mộng.

Cimetidin: Có thể ức chế chuyển hóa của thuốc chống trầm cảm ba vòng và làm tăng nồng độ huyết tương, dẫn đến nhiễm độc; có thể cần giảm liều thuốc chống trầm cảm ba vòng vào khoảng 20 đến 30% khi dùng cimetidin đồng thời.

Thuốc tránh thai uống hoặc estrogen: Dùng đồng thời thuốc chống trầm cảm ba vòng ở người dùng thuốc tránh thai uống hoặc estrogen lâu dài có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc chống trầm cảm ba vòng do ức chế chuyển hóa enzym gan, gây nhiễm độc; có thể cần điều chỉnh liều lượng thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Fluoxetin: Nồng độ huyết tương của thuốc chống trầm cảm ba vòng tăng, có thể do ức chế chuyển hóa thuốc chống trầm cảm ba vòng; phải giảm liều tới 50% khi dùng đồng thời với fluoxetin.

Ðộ ổn định và bảo quản

Nang và dung dịch uống đậm đặc doxepin được bảo quản tránh ánh nắng trực tiếp và đựng trong lọ kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ 15 - 30 độ C.

Tương kỵ

Dung dịch doxepin uống đậm đặc tương kỵ lý học với nhiều loại nước uống có khí carbonic.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Tăng tác dụng kháng cholinergic: lú lẫn, hôn mê, rối loạn tim mạch nặng như loạn nhịp, tim nhanh, ức chế hô hấp.

Ðiều trị: Chủ yếu điều trị triệu chứng và hỗ trợ, gồm có:

Rửa dạ dày. Cho than hoạt nhiều lần, kèm theo thuốc tẩy kích thích nhu động ruột.

Duy trì chức năng hô hấp, tim mạch. Duy trì nhiệt độ cơ thể. Giám sát chức năng tim (điện tâm đồ) trong ít nhất 5 ngày. Khi suy tim sung huyết, thận trọng dùng digitalis. Kiểm soát loạn nhịp tim bằng lidocain hoặc bằng kiềm hóa máu tới pH 7,4 - 7,5 với dung dịch natri bicarbonat tiêm tĩnh mạch.

Biện pháp thông thường để xử lý sốc tuần hoàn và nhiễm toan chuyển hóa.

Cho thuốc chống co giật (diazepam, paraldehyd, phenytoin hoặc cho hít thuốc gây mê) để kiểm soát co giật.

Thẩm phân máu, màng bụng, thay thế máu và cưỡng bức bài niệu thường không có tác dụng vì thuốc gắn nhanh và mạnh vào protein mô.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng B.