Cruderan: thuốc điều trị thừa sắt do thalassemia thể nặng

Nhà sản xuất

Hasan-Dermapharm.

Thành phần

Mỗi viên: Deferiprone 500mg.

Mô tả

Viên nén hình caplet, bao phim màu trắng, hai mặt lồi, một mặt có khắc vạch ngang, cạnh và thành viên lành lặn.

Dược lực học

Nhóm dược lý

Tác nhân tạo phức chelat với sắt.

Mã ATC: C02V03A

Cơ chế tác dụng

CRUDERAN 500 chứa deferipron (3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-on), là một phối tử hai càng liên kết với sắt theo tỉ lệ mol 3:1.

Nghiên cứu lâm sàng cho thấy deferipron có hiệu quả trong việc thúc đẩy sự bài tiết sắt với liều 25 mg/kg x 3 lần/ngày, giúp ngăn chặn sự tiến triển của quá trình tích tụ sắt ở bệnh nhân thalassemia thể phụ thuộc truyền máu, đánh giá dựa trên chỉ số ferritin huyết thanh. Dữ liệu từ các tài liệu đã công bố về các nghiên cứu cân bằng sắt ở bệnh nhân thalassemia thể nặng cho thấy việc sử dụng đồng thời deferipron và deferoxamin (dùng chung hai loại thuốc chelat trong một ngày, đồng thời hoặc lần lượt, như dùng deferipron vào ban ngày và deferoxamin vào ban đêm) thúc đẩy bài tiết sắt tốt hơn so với dùng riêng lẻ. Liều dùng của deferipron trong các nghiên cứu dao động từ 50-100 mg/kg/ngày và liều của deferoxamin trong khoảng 40-60 mg/kg/ngày. Tuy nhiên, liệu pháp chelat có thể không nhất thiết phải bảo vệ sự tổn thương cơ quan do sắt gây ra.

Dược động học

Hấp thu

Deferipron được hấp thu nhanh từ phần trên của ống tiêu hóa.

Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được ở thời điểm 45-60 phút sau khi dùng một liều duy nhất ở những bệnh nhân uống thuốc lúc đói. Thời gian đạt được nồng độ đỉnh có thể kéo dài đến 2 giờ đối với bệnh nhân dùng thuốc lúc no. Với cùng liều dùng 25 mg/kg, nồng độ đỉnh trong huyết thanh ở những bệnh nhân dùng thuốc lúc no (85 μmol/L) được phát hiện thấp hơn so với những bệnh nhân dùng thuốc lúc đói (126 μmol/L), mặc dù không có sự suy giảm lượng deferipron được hấp thu khi dùng chung với thức ăn.

Chuyển hóa

Deferipron được chuyển hóa chủ yếu thông qua liên hợp glucuronic. Chất chuyển hóa mất khả năng liên kết với sắt do nhóm 3-hydroxy của deferipron bị bất hoạt. Nồng độ đỉnh của dạng liên hợp glucuronic đạt được từ 2-3 giờ sau khi uống deferipron.

Thải trừ

Ở người, deferipron được thải trừ chủ yếu qua thận. Khoảng 75-90% liều uống được tìm thấy trong nước tiểu trong 24 giờ đầu, dưới dạng deferipron tự do, chất chuyển hóa glucuronic và phức hợp sắt-deferipron. Deferipron cũng được thải trừ qua phân với số lượng thay đổi.

Thời gian bán thải ở hầu hết bệnh nhân là 2-3 giờ.

Chỉ định và công dụng

Deferipron đơn trị được chỉ định để điều trị tình trạng thừa sắt ở bệnh nhân thalassemia thể nặng khi liệu pháp chelat hiện thời gặp phải tình trạng chống chỉ định hoặc không đáp ứng đầy đủ.

Deferipron dùng kết hợp với một liệu pháp chelat khác được chỉ định ở bệnh nhân thalassemia thể nặng khi đơn trị liệu bằng liệu pháp chelat không hiệu quả; hoặc để phòng ngừa và điều trị tình trạng đe dọa đến tính mạng do quá tải sắt (chủ yếu là quá tải cho tim), cần điều trị nhanh và chuyên sâu.

Liều lượng và cách dùng

Liệu pháp deferipron nên được khởi đầu điều trị và duy trì bởi bác sĩ có kinh nghiệm điều trị bệnh thalassemia.

Liều dùng

Liều thường dùng của deferipron là 25 mg/kg x 3 lần/ngày (75 mg/kg/ngày).

Liều theo mỗi kg cân nặng nên được tính toán gần với ½ viên thuốc CRUDERAN 500. Người nặng 20kg dùng 1,0 viên x 3 lần/ngày; 30kg dùng 1,5 viên x 3 lần/ngày; 40kg dùng 2,0 viên x 3 lần/ngày... 90kg dùng 4,5 viên x 3 lần/ngày (cứ tăng 10kg cân nặng thì tăng liều lên ½ viên).

Liều trên 100 mg/kg/ngày không được khuyến cáo do làm tăng các tác dụng không mong muốn. Dùng liều cao hơn 2,5 lần liều tối đa khuyến cáo (100 mg/kg/ngày) trong thời gian dài có thể dẫn đến chứng rối loạn thần kinh.

Hiệu chỉnh liều

Hiệu quả của deferipron trong việc giảm sắt của cơ thể bị ảnh hưởng trực tiếp bởi liều lượng và mức độ thừa sắt. Sau khi bắt đầu điều trị bằng deferipron, nên kiểm tra nồng độ ferritin huyết thanh hoặc các chỉ số khác về lượng sắt trong cơ thể mỗi 2-3 tháng để đánh giá hiệu quả lâu dài của phác đồ chelat trong việc kiểm soát lượng sắt trong cơ thể.

Cần điều chỉnh liều lượng phù hợp với đáp ứng của bệnh nhân và các mục tiêu điều trị (duy trì hoặc giảm gánh nặng sắt trong cơ thể). Nên xem xét ngưng điều trị với deferipron nếu ferritin huyết thanh dưới 500 μg/L.

Hiệu chỉnh liều khi phối hợp với liệu pháp chelat khác

Ở những bệnh nhân dùng đơn trị liệu không cho đáp ứng đầy đủ, deferipron có thể phối hợp với deferoxamin ở liều tiêu chuẩn (75 mg/kg/ngày) nhưng không được vượt quá 100 mg/kg/ngày. Đối với bệnh nhân suy tim do thừa sắt, deferipron nên được thêm vào liệu pháp deferoxamin với liều 75-100 mg/kg/ngày, đồng thời tư vấn thêm thông tin về sản phẩm deferoxamin.

Không sử dụng đồng thời các tác nhân chelat hóa sắt cho những bệnh nhân có nồng độ ferritin huyết thanh thấp hơn 500 μg/L do nguy cơ đào thải sắt quá mức.

Trẻ em

Dữ liệu về việc sử dụng deferipron cho trẻ em từ 6-10 tuổi còn hạn chế, và không có dữ liệu sử dụng thuốc này cho trẻ em dưới 6 tuổi.

Cách dùng

Dùng đường uống.

Nếu quên dùng một liều, hãy dùng liều đó ngay khi nhớ ra và dùng liều kế tiếp như thông thường. Nếu quên dùng nhiều hơn một liều, đừng dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên, cứ dùng liều kế tiếp như thông thường. Không được thay đổi liều dùng hằng ngày mà không thông báo với bác sĩ.

Cảnh báo

Giảm bạch cầu trung tính/mất bạch cầu hạt

Deferipron đã được chứng minh gây giảm bạch cầu trung tính, bao gồm cả mất bạch cầu hạt. Nên kiểm tra số lượng bạch cầu trung tính của bệnh nhân hàng tuần. Trong các thử nghiệm lâm sàng, theo dõi số lượng bạch cầu trung tính hàng tuần đã cho thấy hiệu quả trong việc xác định các trường hợp giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt. Bạch cầu trung tính và bạch cầu hạt được hồi phục sau khi kết thúc điều trị. Nếu bệnh nhân tiến triển tình trạng nhiễm trùng khi dùng deferipron, nên ngưng điều trị và theo dõi thường xuyên số lượng bạch cầu trung tính. Bệnh nhân nên được dặn dò thông báo lại cho bác sĩ bất kỳ triệu chứng biểu hiện của nhiễm trùng như sốt, đau họng và các triệu chứng giống cúm. Không nên bắt đầu điều trị bằng deferipron nếu bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính. Nguy cơ mất bạch cầu hạt và giảm bạch cầu trung tính cao hơn nếu số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối thấp hơn 1,5x109/L.

Trường hợp bệnh nhân đã bị giảm bạch cầu trung tính

Hướng dẫn bệnh nhân ngừng ngay deferipron và tất cả các thuốc khác có khả năng gây giảm bạch cầu trung tính. Cần khuyên bệnh nhân hạn chế tiếp xúc với những người khác để giảm nguy cơ nhiễm trùng. Xét nghiệm công thức máu toàn bộ (CBC), số lượng bạch cầu (WBC). Tiến hành điều chỉnh sự hiện diện của các tế bào hồng cầu có nhân, số lượng bạch cầu trung tính và số lượng tiểu cầu ngay khi có kết quả chẩn đoán và lặp lại hằng ngày.

Khi bạch cầu trung tính đã trở lại bình thường, cần theo dõi hàng tuần các chỉ số CBC, WBC, số lượng bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu trong 3 tuần liên tiếp để đảm bảo bệnh nhân hồi phục hoàn toàn. Nếu có dấu hiệu nhiễm trùng tiến triển cùng với tình trạng giảm bạch cầu trung tính thì phải tiến hành nuôi cấy vi khuẩn và chẩn đoán thích hợp, đồng thời sử dụng phác đồ điều trị hợp lý.

Trường hợp bệnh nhân đã bị giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt

Theo hướng dẫn như trường hợp trên và sử dụng liệu pháp phù hợp như yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu ngay khi có kết quả chẩn đoán, dùng thuốc cho đến khi tình trạng giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt được cải thiện. Thực hiện cách ly bảo vệ và nếu được chỉ định lâm sàng, cho bệnh nhân nhập viện. Thông tin về tái sử dụng thuốc rất hạn chế. Do đó trong trường hợp giảm bạch cầu trung tính, tái sử dụng thuốc không được khuyến cáo. Trong trường hợp mất bạch cầu hạt, tái sử dụng thuốc bị chống chỉ định.

Khả năng gây ung thư/ đột biến

Dựa trên kết quả độc tính di truyền, khả năng gây ung thư của deferipron là không thể loại trừ.

Nồng độ Zn2+ trong huyết thanh

Cần theo dõi nồng độ Zn2+ trong huyết thanh, và bổ sung trong trường hợp thiếu hụt.

Bệnh nhân nhiễm HIV hoặc các bệnh suy giảm miễn dịch khác

Không có thông tin về việc sử dụng deferipron cho bệnh nhân nhiễm HIV hoặc các bệnh suy giảm miễn dịch khác. Do deferipron có liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính và mất bạch cầu hạt, không nên bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch trừ khi những lợi ích vượt trội hơn những nguy cơ tiềm ẩn.

Suy thận hoặc suy gan và xơ gan

Không có thông tin về việc sử dụng deferipron cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. Do deferipron được thải trừ chủ yếu qua thận, nên có thể làm tăng nguy cơ biến chứng ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Tương tự, do deferipron được chuyển hóa ở gan, cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy gan. Cần theo dõi chức năng gan và thận ở những bệnh nhân này trong suốt quá trình điều trị. Nếu có sự gia tăng liên tục men gan alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh, ngưng sử dụng deferipron ngay lập tức.

Nước tiểu bị đổi màu

Bệnh nhân cần được thông báo về việc nước tiểu có thể chuyển sang màu hơi đỏ/nâu do sự bài tiết của phức hợp sắt-deferipron.

Rối loạn thần kinh

Các rối loạn thần kinh đã được quan sát ở trẻ điều trị với liều gấp 2,5 lần so với liều khuyến cáo tối đa trong vài năm, nhưng cũng đã được ghi nhận với liều deferipron tiêu chuẩn. Việc sử dụng liều cao hơn 100 mg/kg/ngày không được khuyến cáo. Ngưng sử dụng deferipron nếu xác định có rối loạn thần kinh.

Kết hợp với các liệu pháp chelat hóa sắt khác

Việc sử dụng liệu pháp phối hợp nên được xem xét trong từng trường hợp. Đánh giá định kỳ đáp ứng điều trị và theo dõi chặt chẽ sự xuất hiện của các phản ứng không mong muốn. Những trường hợp tử vong và đe dọa tính mạng (do mất bạch cầu hạt) đã được báo cáo khi sử dụng phối hợp deferipron với deferoxamin. Phối hợp với deferoxamin không được khuyến cáo khi đơn trị liệu với một trong hai thuốc chelat hóa đáp ứng đầy đủ hoặc khi nồng độ ferritin huyết thanh thấp hơn 500 μg/L. Dữ liệu sử dụng phối hợp deferipron và deferasirox còn hạn chế, cần thận trọng khi xem xét sử dụng phối hợp tương tự.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

CRUDERAN 500 không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máymóc.

Quá liều

Triệu chứng

Không có trường hợp quá liều cấp tính được báo cáo. Tuy nhiên những rối loạn thần kinh (như hội chứng tiểu não, nhìn đôi, rung giật nhãn cầu một bên, suy giảm tâm thần vận động, mất trương lực cử động tay và quanh trục) được ghi nhận trên trẻ em tình nguyện được chỉ định liều 2,5 lần so với liều tối đa khuyến cáo (100 mg/kg/ngày) trong vài năm. Các rối loạn thần kinh hồi phục dần sau khi ngưng deferipron.

Cách xử trí khi dùng quá liều

Trong trường hợp quá liều, cần giám sát bệnh nhân trên lâm sàng chặt chẽ.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với deferipron hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Tiền sử tái diễn các đợt giảm bạch cầu trung tính.

Tiền sử mất bạch cầu hạt.

Phụ nữ có thai.

Phụ nữ cho con bú.

Do không rõ cơ chế gây giảm bạch cầu trung tính của deferipron, bệnh nhân không được dùng các sản phẩm thuốc có liên quan đến chứng giảm bạch cầu trung tính hoặc những thuốc có thể gây bạch cầu hạt trong thời gian điều trị với deferipron.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai

Không có đầy đủ dữ liệu về việc sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính sinh sản. Những nguy cơ tiềm ẩn ở người không xác định được.

Phụ nữ có khả năng mang thai phải tránh thai trong thời gian sử dụng thuốc do thuốc có khả năng gây đột biến gen và quái thai. Những phụ nữ này nên được tư vấn để sử dụng các biện pháp tránh thai và phải ngừng deferipron ngay lập tức nếu đã mang thai hoặc dự định mang thai.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú

Chưa biết được deferipron có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Không có nghiên cứu sinh sản đánh giá ảnh hưởng trước và sau khi sinh được thực hiện ở động vật. Deferipron không được khuyến cáo cho phụ nữ cho con bú. Nếu việc dùng thuốc là không thể tránh khỏi, nên ngưng cho con bú.

Tương tác

Do không rõ cơ chế làm giảm bạch cầu trung tính của deferipron, không nên kết hợp deferipron với các thuốc có khả năng gây giảm bạch cầu trung tính hoặc gây mất bạch cầu hạt.

Vì deferipron có thể gắn kết với các cation kim loại, nên có khả năng xảy ra tương tác giữa deferipron và các thuốc chứa cation hóa trị 3 như thuốc kháng acid có chứa nhôm. Do đó, không sử dụng đồng thời deferipron với thuốc kháng acid có chứa nhôm.

Sự an toàn khi sử dụng đồng thời deferipron và vitamin C chưa được nghiên cứu đầy đủ. Dựa trên những báo cáo tương tác xảy ra giữa deferipron và vitamin C, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời deferipron và vitamin C.

Tương kỵ

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng không mong muốn được phân nhóm theo tần suất: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10000 ≤ ADR < 1/1000) và rất hiếm gặp (ADR < 1/10000) và tần suất không xác định.

Rất thường gặp (1/10 ≤ ADR)

Buồn nôn, nôn, đau bụng; nước tiểu bị đổi màu.

Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10)

Giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt; tăng cảm giác thèm ăn; đau đầu; tiêu chảy; đau khớp; mệt mỏi; tăng men gan.

Không rõ tần suất (không ước tính được từ dữ liệu sẵn có)

Phản ứng quá mẫn; phát ban; nổi mề đay.

Mô tả một số tác dụng không mong muốn (hướng dẫn xử trí tác dụng không mong muốn, xem mục Cảnh báo)

Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất trên lâm sàng củadeferipron là mất bạch cầu hạt (< 0,5x109/L) với tỉ lệ gặp phải khoảng 1,1%. Giảm bạch cầu trung tính (< 1,5x109/L) ít nghiêm trọng hơn với tỉ lệ ghi nhận khoảng 4,9%. Tỉ lệ này nên được xem xét trong điều kiện bệnh nhân thalassemia có tỉ lệ mắc phải tình trạng giảm bạch cầu trung tính cao, đặc biệt là những bệnh nhân mắc thêm chứng cường lách.

Các đợt tiêu chảy, hầu hết là nhẹ và thoáng qua đã được báo ở bệnh nhân điều trị bằng deferipron. Những tác động trên đường tiêu hóa thường xảy ra khi bắt đầu điều trị và biến mất trong vài tuần sau đó mà không cần ngưng điều trị. Một vài trường hợp có thể cần phải giảm liều deferipron và sau đó tăng liều dần đến liều ban đầu.

Bệnh khớp, thường đau nhẹ ở một hoặc nhiều khớp đến viêm khớp nặng có tràn dịch và ảnh hưởng đáng kể đến vận động cũng đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng deferipron. Các bệnh khớp nhẹ thường thoáng qua.

Tăng men gan trong huyết thanh đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng deferipron. Ở đa số những bệnh nhân này, sự tăng men gan thường không có triệu chứng và thoáng qua, sau đó có thể trở về bình thường mà không cần phải ngưng hoặc giảm liều deferipron.

Một số bệnh nhân gặp phải tình trạng tiến triển của sự xơ hóa liên quan đến tình trạng quá tải sắt hoặc viêm gan C.

Nồng độ kẽm trong huyết thanh thấp do deferipron gặp ở một số ít bệnh nhân. Có thể uống bổ sung kẽm để giữ nồng độ kẽm ở mức bình thường.

Rối loạn thần kinh (như hội chứng tiểu não, nhìn đôi, rung giật một bên nhãn cầu, suy giảm tâm thần vận động, mất trương lực cử động tay và quanh trục) đã được ghi nhận ở trẻ em tình nguyện được chỉ định liều gấp 2,5 lần so với liều tối đa khuyến cáo (100 mg/kg/ngày) trong vài năm.

Các cơn giảm trương lực, đứng không vững, mất khả năng đi lại và mất trương lực không vận động được tay chân cũng được báo cáo với liều tiêu chuẩn của deferipron. Các rối loạn thần kinh hồi phục dần sau khi ngưng deferipron.

Bảo quản

Nơi khô, dưới 30oC. Tránh ánh sáng.

Trình bày và đóng gói

Viên nén bao phim: hộp 3 vỉ x 10 viên, hộp 5 vỉ x 10 viên, hộp 10 vỉ x 10 viên.