Chlormethin hydrochlorid: thuốc chữa ung thư, loại alkyl hóa, nhóm mustard

Tên chung quốc tế: Chlormethine hydrochloride.

Mechlorethamin hydrochloride

Loại thuốc: Thuốc chữa ung thư, loại alkyl hóa, nhóm mustard.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc bột pha tiêm: Lọ 10 mg, dạng muối hydroclorid tiêm tĩnh mạch (ống dung môi đóng kèm).

Thuốc mỡ dùng ngoài: 0,01% hoặc 0,02%.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Clormethin hoặc meclorethamin là một thuốc alkyl hoá, có tác dụng không đặc hiệu đến các pha của chu kỳ phân chia tế bào.

Trong cơ thể, clormethin chuyển thành ion ethylenimmoni. Ion này alkyl hóa hoặc liên kết với nhiều cấu trúc phân tử trong tế bào. Chúng liên kết chéo với các sợi của phân tử DNA và RNA, nên ức chế sự tổng hợp protein, ngăn cản sự sao chép tế bào nói chung, trong đó có tế bào ung thư.

Dược động học

Dược động học của clormethin chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Khi tiêm tĩnh mạch, clormethin chuyển hóa nhanh thành ion ethylenimmoni và gây ra tác dụng nhanh. Khi tiêm vào các khoang thanh mạc, clormethin hấp thu không hoàn toàn vào tuần hoàn là do dịch cơ thể và mô làm mất hoạt tính clormethin.

Clormethin có hấp thu khi uống, nhưng gây kích ứng mạnh đường tiêu hóa, nên thường dùng đường tiêm hoặc bôi ngoài.

Nửa đời trong huyết tương ít hơn 1 phút.

Clormethin được thải trừ qua thận dưới dạng các chất chuyển hoá (50 %, trong vòng 24 giờ). Chỉ khoảng dưới 0,01% ở dạng thuốc chưa bị chuyển hóa.

Chỉ định

Bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin, u sùi dạng nấm.

Chống chỉ định

Suy tủy xương nặng.

Nhiễm khuẩn cấp nặng.

Mẫn cảm với thuốc.

Chống chỉ định tương đối:

Cần cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích trong các trường hợp sau:

Có biểu hiện suy tủy; nhiễm khuẩn.

Bệnh zona, thủy đậu đang bị hoặc mới khỏi.

Bệnh gút, sỏi thận do acid uric.

Người bệnh đang dùng thuốc độc tế bào hoặc đang được xạ trị.

Người bệnh mang thai.

Thận trọng

Thuốc rất độc và rất kích ứng, dễ gây phồng rộp da khi tiếp xúc với da hoặc niêm mạc, nên người sử dụng phải được huấn luyện. Tránh để thuốc tiếp xúc với mắt.

Thuốc rất dễ gây nôn nặng, nhất là khi dùng liều cao, vì vậy nên cho thuốc chống nôn trước khi tiêm thuốc.

Thuốc gây suy tủy, nên trước và trong khi điều trị phải làm huyết đồ theo dõi. Thuốc làm giảm tiểu cầu, dễ gây ra xuất huyết; vì vậy, tránh gây chảy máu khi đánh răng, cạo râu, tránh dùng các vật sắc nhọn gây chảy máu, tránh các vận động có thể gây ra bầm tím.

Thuốc làm tăng acid uric huyết, cần uống nước đầy đủ và cho dự phòng alopurinol 2 - 3 ngày trước và suốt trong thời kỳ điều trị, nhất là khi điều trị u lympho khi kích thước hạch lớn, để tránh tăng acid uric huyết, gây sỏi thận.

Thuốc làm giảm miễn dịch, nên người bệnh không được tiếp xúc với người bị thủy đậu, zona, hoặc không tiêm phòng vắc xin virus sống.

Nước tiểu người bệnh trong vòng 48 giờ sau khi dùng thuốc cũng gây kích ứng da và niêm mạc; vì vậy, phải mặc quần áo phòng hộ và quần áo thay ra phải xử lý riêng.

Thuốc rất kích ứng với các mô, do vậy không nên dùng đường tiêm bắp, dưới da và đường uống.

Thời kỳ mang thai

Clormethin có thể gây quái thai, gây biến chủng và gây ung thư cho thai, đặc biệt là 3 tháng đầu của thai kỳ. Vì vậy không dùng thuốc trong thời kỳ mang thai. Chỉ dùng khi không còn biện pháp nào khác để cứu người bệnh và phải biết rõ là thai sẽ bị tổn hại.

Thời kỳ cho con bú

Còn chưa đủ thông tin về thuốc có bài tiết vào sữa không nhưng do thuốc có thể gây biến chứng và ung thư, nên nếu mẹ sử dụng thuốc thì không được cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Rất thường gặp, ADR > 10/100

Tiêu hoá: Buồn nôn và nôn xảy ra ở 90% người bệnh sau khi tiêm thuốc được 1 - 3 giờ. Nôn giảm sau 8 giờ, còn buồn nôn kéo dài đến 24 giờ.

Sinh dục: Thuốc ức chế tuyến sinh dục; ở nữ, tuổi sinh sản rút ngắn do mãn kinh sớm hoặc vô kinh; ở nam, gây vô tinh trùng, nên dẫn đến vô sinh. Tai biến này có liên quan đến liều dùng và thời gian dùng thuốc.

Máu: Suy tủy xương nên thiếu máu, giảm tiểu cầu gây ra xuất huyết, giảm lympho bào, thường xảy ra trong vòng 24 giờ sau liều dùng đầu tiên, giảm bạch cầu hạt xảy ra trong vòng 6 - 8 ngày sau khi dùng thuốc, kéo dài 10 ngày đến 3 tuần; thường phải sau 4 tuần, các thông số huyết học mới phục hồi. Ung thư bạch cầu thứ phát.

Dùng liều cao hơn 400 microgam/kg đã có trường hợp tử vong.

Da: Ngứa, ban da, rát sần, nhiều nốt chấm đỏ trên da. Đau ở chỗ tiêm có thể kéo dài 4 - 6 tuần.

Tai: Chóng mặt, ù tai, giảm thính lực, có khi điếc.

Nhiễm khuẩn: Do ức chế miễn dịch và giảm bạch cầu đa nhân.

Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Huyết học: Tăng acid uric huyết gây sỏi thận, tăng hoạt độ acid isocitric dehydrogenase, giảm cholinesterase.

Thận: Sỏi thận do tăng acid uric huyết.

Cơ - xương: Đau khớp, đau thắt lưng, đau sườn, sưng chân, yếu cơ xương.

Mạch: Chứng huyết khối, viêm tĩnh mạch huyết khối, tràn máu thoát mạch, hoại tử mô và tróc da. Xảy ra nhiều hơn, nếu dùng thuốc nồng độ cao.

Tiêu hoá: Chán ăn, có vị kim loại, ỉa chảy.

Thần kinh: Lú lẫn, buồn ngủ, nhức đầu, ảo giác, tê liệt chi dưới, run.

U ác tính thứ phát.

Tóc: Rụng tóc.

Khác: Quá mẫn, sốc phản vệ, chảy nước mắt, toát mồ hôi.

Ít gặp, ADR < 1/100

Huyết học: Thiếu máu tan máu.

Hô hấp: Hơi thở ngắn, thở khò khè.

Gan: Độc gan gây vàng mắt, vàng da.

Tiêu hoá: Loét đường tiêu hóa, phân đen màu hắc ín.

Thần kinh ngoại vi: Tê cóng, đau nhói dây thần kinh; nóng bừng chân, tay, mặt.

Khác: Hôn mê, tăng áp lực nội sọ.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Theo dõi chặt chẽ các tác dụng không mong muốn đã nêu ở trên.

Đối với các thông số huyết học, enzym, nồng độ acid uric, phải xác định khi bắt đầu điều trị và định kỳ trong quá trình điều trị. Nếu thấy quá nặng hoặc quá bất thường, phải ngừng điều trị.

Buồn nôn và nôn có thể giảm nhiều nếu người bệnh được dùng trước thuốc chống nôn như metoclopramid hoặc domperidon; dùng thuốc an thần như barbiturat, clorpromazin. Nếu dùng thuốc an thần thì nên dùng vào buổi tối.

Tai biến nghiêm trọng nhất ảnh hưởng đến sức khoẻ người bệnh và cũng là nhân tố chính để xem xét có nên dùng thuốc tiếp hay không là suy tủy làm giảm các huyết cầu. Nếu tai biến nặng, phải truyền máu, hoặc truyền loại huyết cầu bị suy giảm nghiêm trọng nhất như bạch cầu hay tiểu cầu, tùy kết quả xét nghiệm. Chỉ dùng lại clormethin khi các thông số huyết học đã phục hồi.

Nồng độ acid uric trong máu cao và bệnh thận do acid uric có thể phòng ngừa bằng cách bù nhiều nước và nếu cần, dùng alopurinol. Kiềm hóa nước tiểu cũng cần thiết khi nồng độ acid uric trong máu cao.

Clormethin là một thuốc rất độc, dễ gây phồng rộp, loét da và niêm mạc; tay dính thuốc, nếu cho vào mũi sẽ bị loét mũi; thuốc bắn vào mắt có thể bị mù. Khi lỡ để thuốc vào da hoặc niêm mạc, phải tưới nhiều nước ít nhất trong 15 phút vào vùng có thuốc, sau đó tưới dung dịch natri thiosulfat 2%. Nếu thuốc vào mắt, phải rửa bằng dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch muối rửa mắt; nếu không đỡ, phải đưa đến chuyên khoa mắt.

Tiêm thuốc ra ngoài mạch sẽ gây kích ứng mạnh, sinh vảy hoặc hoại tử. Nếu thuốc ra ngoài mạch, phải thấm bằng dung dịch natri thiosulfat đẳng trương 4%, lidocain 1% và đắp nước đá, luân phiên nhau nhiều lần trong 6 - 12 giờ.

Liều lượng và cách dùng

Phải có thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.

Liều dùng, phác đồ điều trị và đường dùng phải tùy theo bệnh tật, đáp ứng điều trị và tai biến. Nếu tính liều theo cân nặng, phải chú ý đến người tăng cân do phù, cổ trướng, giữ nước.

Bệnh Hodgkin, u lympho không Hodgkin

Để chữa các trường hợp này, nếu dùng clormethin đơn trị liệu, liều clormethin hydroclorid thường là 400 microgam/kg, dùng một lần, nhưng có thể chia thành 2 - 4 lần vào các ngày liên tiếp. Nồng độ tiêm tĩnh mạch là 1 mg/ml, pha với nước cất tiêm hoặc dung dịch vô khuẩn natri clorid 0,9%.

Thường tiêm trong 2 phút vào dây dẫn của bộ truyền tĩnh mạch đang truyền natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% để tránh nguy cơ thuốc ra ngoài mạch và làm giảm tai biến huyết khối tĩnh mạch.

Liều lớn hơn 400 microgam/kg dễ gây suy tủy, xuất huyết, nhiễm khuẩn, và đã xảy ra tử vong; mặc dù có trường hợp đã dùng đến liều 800 microgam/kg, nhưng người bệnh dung nạp được.

Cần dùng thuốc chống nôn và thuốc an thần trước khi dùng clormethin để giảm nôn và buồn nôn; bù đủ dịch cho cơ thể (truyền dịch hoặc uống) để thải trừ acid uric được thuận lợi.

Chỉ khi chức năng tủy xương (số lượng các huyết cầu) phục hồi, mới được dùng lại clormethin.

Trong điều trị bệnh Hodgkin, thường dùng phác đồ MOPP gồm clormethin (meclorethamin), vincristin (oncovin), procarbazin và prednison (hoặc prednisolon). Thường dùng theo chu kỳ 4 - 6 tuần.

Mỗi chu kỳ, clormethin được dùng vào ngày 1 và ngày 8 với liều mỗi lần 6 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể.

U sùi dạng nấm

Giai đoạn đầu, có thể bôi thuốc tại chỗ, dùng dung dịch hoặc thuốc mỡ clormethin 0,01 - 0,02%. Bôi trực tiếp vào chỗ tổn thương, không được bôi vào chỗ da lành. Giữ trong 5 phút. Chỉ được rửa sau khi bôi 3 giờ. Thời gian đầu, mỗi ngày bôi một lần; sau thưa dần, tuỳ theo đáp ứng với thuốc. Giai đoạn cuối nặng, cũng có thể dùng đường tiêm tĩnh mạch như trên.

Cách pha thuốc

Đổ ống dung môi pha tiêm vào lọ thuốc, lắc nhẹ cho tan hoàn toàn, được dung dịch trong suốt không màu. Để tiêm tĩnh mạch, thường pha nồng độ 0,1% (1 mg/ml). Để tiêm vào khoang thanh mạc hoặc bôi ngoài, thường pha thuốc với nồng độ 0,01% hoặc 0,02%.

Phải pha thuốc ở một phòng riêng. Người thao tác với thuốc phải được huấn luyện, đi găng, đeo kính, đeo khẩu trang; không được để thuốc vương vãi ra vùng thao tác. Pha xong thuốc phải dùng ngay để tránh phân hủy thuốc.

Dung dịch thuốc đã pha ra không dùng, phải hủy bằng cách trộn với đồng thể tích dung dịch natri thiosulfat 5% và dung dịch natri hydrocarbonat 5% và để trong 45 phút.

Các dụng cụ thao tác với thuốc (kim tiêm, bơm tiêm, lọ, ống tiêm, găng tay, bộ tiêm truyền, dụng cụ thủy tinh) phải ngâm vào hỗn hợp methanol - nước có 2,5% natri hydrocarbonat hoặc natri hydroxyd để khử độc trước khi vứt bỏ.

Viêm da do clormethin được xử lý bằng cách ngừng dùng thuốc và sử dụng prednison toàn thân hoặc dùng glucocorticoid tại chỗ đến khi hết các phản ứng viêm.

Tương tác thuốc

Với người bị bệnh gút đang dùng alopurinol, colchicin, probenecid hoặc sulfinpyrazon, clormethin có thể làm tăng rất cao nồng độ acid uric trong máu; do đó cần điều chỉnh liều thuốc chống gút.

Khi phối hợp với clormethin, alopurinol (thuốc ức chế sản xuất acid uric) là thuốc được ưa dùng hơn để phòng ngừa bệnh thận do acid uric.

Khi phối hợp với các thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương hoặc phối hợp với xạ trị, rất dễ xảy ra suy tủy, làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Cần điều chỉnh giảm liều clormethin tùy theo số lượng huyết cầu trong máu.

Khi dùng đồng thời clormethin với vắc xin virus chết, đáp ứng kháng thể của người bệnh giảm, là do clormethin ức chế cơ chế bảo vệ bình thường của cơ thể.

Khi phối hợp với vắc xin virus sống, clormethin làm tăng khả năng phát triển của virus vắc xin, nên gây ra nhiều tác dụng không mong muốn, làm giảm đáp ứng kháng thể của người bệnh với vắc xin.

Những người tiếp xúc với người bệnh dùng clormethin, đặc biệt là người nhà người bệnh không được uống vắc xin phòng bại liệt.

Clormethin có thể làm tăng tác dụng của natalizumab. Thuốc có thể làm tăng tác dụng của clormethin là trastuzumab, và thuốc có thể làm giảm tác dụng của clormethin là cây thuốc thuộc chi Echinacea.

Độ ổn định và bảo quản

Lọ thuốc bột phải nút kín, bảo quản ở nhiệt độ 15 - 30 độ C, không quá 40 độ C, tránh ẩm và tránh ánh sáng. Dung dịch 0,2% có pH 3,0 - 5,0.

Dung dịch clormethin mất hoạt tính rất nhanh, đặc biệt là ở pH trung tính hoặc kiềm. Chỉ được pha thành dung dịch ngay trước khi sử dụng, dung dịch tạo thành chỉ ổn định trong vòng 15 đến 60 phút sau khi pha loãng.

Dung dịch clormethin 0,1% trong nước cất tiêm hoặc trong dung dịch natri clorid 0,9%, sau 6 giờ mất 10% hoạt tính ở nhiệt độ thường; mất 4 - 6% hoạt tính ở 4 độ C.

Dung dịch pha loãng để truyền tĩnh mạch với 500 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% trong túi nhựa dẻo PVC, bị mất hoạt tính 10 - 15% sau 6 giờ ở nhiệt độ phòng.

Clormethin hydroclorid hòa trong aceton rồi pha thành thuốc mỡ với parafin mềm màu trắng để điều trị u sùi dạng nấm có thể bảo quản được 84 ngày ở 4 độ C và 40 ngày ở 37 độ C.

Tương kỵ

Không pha clormethin lẫn với các thuốc khác vì mất hoạt tính, thậm chí kết tủa.

Quá liều và xử trí

Khi dùng quá liều, thuốc gây rất nhiều tai biến (xem phần tác dụng không mong muốn, nhưng mức độ nặng hơn). Tai biến quan trọng nhất ảnh hưởng đến tính mạng là suy tủy dẫn đến nhiễm khuẩn, xuất huyết.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Để khắc phục suy tuỷ, cần truyền máu; truyền riêng bạch cầu, tiểu cầu tuỳ theo huyết cầu nào giảm nặng nhất. Có thể phải dùng kháng sinh phổ rộng để chống nhiễm khuẩn.

Xử trí quá liều gồm các biện pháp hỗ trợ chung, điều trị triệu chứng như dùng thuốc giảm đau, bù dịch.

Chỉ dùng lại clormethin khi các thông số huyết học đã phục hồi ở mức độ chấp nhận được.