Chlorambucil: thuốc chống ung thư, nhóm alkyl hóa, dẫn chất mù tạc nitrogen

Tên chung quốc tế: Chlorambucil.

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, nhóm alkyl hóa, dẫn chất mù tạc nitrogen (nitrogen mustard).

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén hoặc viên bao đường: 2 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Clorambucil là một thuốc alkyl hóa ngăn cản sự sao chép ADN và sự phiên mã ARN, do đó làm rối loạn sự tổng hợp acid nucleic.

Thuốc có tác dụng không đặc hiệu với các pha của chu kỳ phân chia tế bào và cũng gây độc cả cho các tế bào không tăng sinh.

Chất chuyển hóa chủ yếu của clorambucil (acid phenylacetic mù tạc nitrogen) cũng là một hợp chất alkyl hóa có 2 nhóm chức năng và có tác dụng chống ung thư gần bằng clorambucil trên một số dòng tế bào ung thư ở người. Do đó, chất chuyển hóa này có thể góp phần vào tác dụng chống ung thư của clorambucil in vivo.

Clorambucil cũng có một số tác dụng ức chế miễn dịch, chủ yếu do ức chế các tế bào lympho. Thuốc có tác dụng chậm nhất và ít độc nhất so với các dẫn chất mù tạc nitrogen hiện có.

Dược động học

Clorambucil hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 1 giờ, còn nồng độ đỉnh của acid phenylacetic mù tạc nitrogen đạt được sau 2 - 4 giờ. Lúc này, nồng độ của chất chuyển hóa thường cao hơn nồng độ của clorambucil 45%.

Thể tích phân bố của clorambucil là 0,14 - 0,24 lít/kg.

Clorambucil và chất chuyển hóa liên kết mạnh với protein trong huyết tương và trong mô. Trong huyết tương, chúng liên kết với protein đến 99%. Clorambucil qua được hàng rào nhau thai, nhưng còn chưa biết có vào được sữa hay không.

Clorambucil được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Cả clorambucil và acid phenylacetic mù tạc nitrogen đều bị hydroxyl hóa thành các dẫn chất monohydroxy và dihydroxy. Nửa đời của clorambucil là 1,5 giờ, còn của acid phenylacetic mù tạc nitrogen là 2,5 giờ.

Clorambucil bị thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hoá (15% đến 60%), chỉ có 1% ở dạng clorambucil và acid phenylacetic mù tạc nitrogen.

Sinh khả dụng của clorambucil là 70 - 80% và bị giảm còn 10 - 20% khi dùng với thức ăn. Tránh dùng clorambucil với thức ăn có tính acid, các đồ ăn nóng và cay.

Clorambucil không thể thẩm tích được.

Chỉ định

Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho, u lympho ác tính không Hodgkin, bệnh Hodgkin, bệnh macroglobulin huyết và một số bệnh không thuộc ung thư như hội chứng thận hư tái phát nhiều lần hoặc phụ thuộc hoặc kháng corticosteroid. Ngoài ra, clorambucil đã được dùng trong viêm màng mạch nho vô căn dai dẳng, hội chứng Behcet, thiếu máu tan máu tự miễn do ngưng kết tố lạnh, bệnh luput ban đỏ hệ thống, bệnh viêm khớp dạng thấp mạn tính thể nặng không đáp ứng với điều trị thông thường, bệnh viêm mạch kèm viêm khớp dạng thấp. Còn dùng chữa bệnh u sùi dạng nấm.

Chống chỉ định

Suy tủy xương nặng, rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Bệnh nhân mẫn cảm với thuốc, hoặc mẫn cảm chéo với thuốc alkyl hóa khác.

Bệnh nhân không đáp ứng với điều trị clorambucil trước đó.

Thận trọng

Cần thông báo cho người bệnh biết là dùng thuốc có thể gây ra rất nhiều tai biến. Vì vậy, không bao giờ được tự ý dùng thuốc và phải dùng thuốc theo đúng chỉ định của thầy thuốc.

Suy tủy xương làm giảm các loại huyết cầu, giảm bạch cầu dễ dẫn đến nhiễm khuẩn, giảm tiểu cầu dễ dẫn đến xuất huyết là tác dụng độc hại thường gặp và nặng nhất khi dùng clorambucil. Cần theo dõi hàng tuần số lượng bạch cầu và tiểu cầu trong quá trình điều trị.

Không nên dùng clorambucil đủ liều như thường lệ nếu dùng sau một liệu trình đầy đủ chiếu tia xạ hoặc sau khi dùng hóa chất phối hợp nhiều thuốc tấn công. Tuy vậy, clorambucil có thể dùng với liều thông thường cùng với liều thấp xạ trị, khi chiếu tia vào một vùng riêng lẻ cách xa tủy xương.

Dùng thận trọng với người bị suy giảm chức năng thận và chức năng gan.

Trẻ em bị hội chứng thận hư, người bệnh dùng liều cao và người có tiền sử co giật dễ bị co giật.

Clorambucil dễ gây kích ứng, tránh để tiếp xúc với da và niêm mạc. Nước tiểu sau khi dùng thuốc trong vòng 24 giờ, nếu dây bẩn vào quần áo cũng dễ gây kích ứng da.

Độc tính về suy giảm miễn dịch tăng ở người cao tuổi. Bắt đầu với các liều thường dùng thấp nhất ở người lớn cho người cao tuổi. Các dấu hiệu về nhiễm trùng có thể không xảy ra ở người cao tuổi, nhưng hôn mê và lú lẫn là các dấu hiệu thường thấy hơn bệnh nhiễm trùng.

Thời kỳ mang thai

Clorambucil có thể gây hại cho thai, làm thai dị dạng, nên chống chỉ định.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết clorambucil có tiết được vào sữa mẹ không, nhưng do thuốc gây độc hại nặng cho trẻ, nên nếu mẹ bắt buộc phải dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Huyết học: Thiếu máu, bệnh cầu thứ phát, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm lympho bào, giảm bạch cầu trung tính (25%; liên quan đến liều và thời gian sử dụng; khởi phát: 3 tuần; phục hồi: 10 ngày sau liều cuối cùng), thiếu máu. Suy tủy xương không hồi phục, ức chế tủy xương.

Tiêu hoá: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm loét miệng do tiếp xúc với thuốc.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Thần kinh trung ương: Run, co giật rung cơ, lú lẫn, vật vã, mất điều hòa, ảo giác, liệt mềm.

Da: Dị ứng, mày đay, phù mạch.

Phổi: Xơ phổi, viêm phổi kẽ.

Gan: Độc gan, vàng da.

Nội tiết, chuyển hóa: Gây tổn thương nhiễm sắc tử, nhiễm sắc thể, gây tổn hại cơ quan sinh dục như mất tinh trùng, vô kinh dẫn đến vô sinh, gây đột biến gen và quái thai

Tiết niệu: Viêm bàng quang.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Thần kinh: Cơn động kinh cục bộ hoặc toàn thân, sốt, viêm thần kinh ngoại biên.

Da: Phản ứng quá mẫn da như ban da, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu mô, hội chứng Stevens-Johnson.

Ung thư: Ung thư thứ phát, thường gặp nhất là bệnh bạch cầu.

Mắt: Giảm thị lực và teo mắt.

Nội tiết và chuyển hóa: Vô kinh, vô sinh, hội chứng tăng tiết

ADH bất thường.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Cần xét nghiệm máu hàng tuần. Đặc biệt có thể xảy ra suy tủy không hồi phục, khi tổng liều trong liệu trình xấp xỉ 6,5 mg/kg.

Nếu bạch cầu dưới 3 000 hoặc tiểu cầu dưới 100 000/mm3, thì phải ngừng thuốc. Nếu ngừng thuốc sớm thì suy tủy phục hồi được. Tiến hành điều trị hỗ trợ, truyền các thành phần máu, sử dụng kháng sinh chống nhiễm khuẩn.

Để làm giảm tai biến đường tiêu hóa, nên uống thuốc vào lúc đi ngủ và uống thuốc chống nôn. Clorambucil ít gây các rối loạn tiêu hóa, trừ khi uống một lần liều 20 mg hoặc cao hơn, thường nhẹ và hết mặc dù tiếp tục dùng thuốc.

Các tác dụng không mong muốn về thần kinh thường hết sau khi ngừng thuốc. Nếu thấy phát ban, hồng ban đa dạng, hội chứng

Stevens-Johnson, phải ngừng thuốc ngay. Viêm phổi kẽ hoặc xơ phổi thường hết sau khi ngừng thuốc và dùng corticosteroid. Tuy nhiên, có một số biến chứng phổi tiến triển, mặc dù đã ngừng thuốc và một số đã tử vong.

Để tránh bệnh ung thư thứ phát, chỉ được dùng clorambucil khi thật cần thiết, đặc biệt đối với các bệnh không phải thuộc ung thư.

Liều lượng và cách dùng

Liều dùng thông thường

Liều clorambucil phải được điều chỉnh sao cho thuốc dung nạp tốt, đáp ứng lâm sàng cao với tác dụng không mong muốn ít nhất.

Người lớn: Liều khởi đầu hoặc liều dùng trong những đợt điều trị ngắn là 0,1 - 0,2 mg/kg/ngày, uống một lần mỗi ngày trong 3 – 6 tuần, thường dùng 4 - 10 mg/ngày; hoặc có thể dùng 3 - 6 mg/m2/ngày.

Trẻ em: Ngày 0,1 - 0,2 mg/kg hoặc 4,5 mg/m2, uống mỗi ngày một lần.

Nếu clorambucil dùng đợt 4 tuần liền, hoặc sau một đợt điều trị tia xạ, hoặc sau khi điều trị bằng thuốc có thể gây suy tủy, hoặc nếu trước khi điều trị, số bạch cầu, tiểu cầu giảm do bệnh tủy xương, thì liều dùng không được quá 0,1 mg/kg/ngày (người lớn 6 mg). Liều lượng về sau phải được điều chỉnh, nếu cần, dựa vào huyết đồ. Liệu trình ngắn được coi là an toàn hơn liệu pháp duy trì liên tục, tuy cả hai đều có hiệu quả.

Thường điều trị theo đợt rồi nghỉ. Nếu cần điều trị duy trì, thì liều dùng phải thấp, khoảng từ 0,03 mg/kg/ngày và không được quá 0,1 mg/kg/ngày, thông thường người lớn ngày 2 - 4 mg.

Để giảm tai biến trên đường tiêu hoá, nên uống thuốc lúc đi ngủ có kèm thêm thuốc chống nôn.

Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho

Có thể dùng liều thông thường như trên, nhưng liều dùng chỉ 0,1 mg/kg/ngày.

Có thể dùng theo cách 2 tuần một lần. Liều khởi đầu là 0,4 mg/kg. Cứ sau 2 tuần lại tăng thêm 0,1 mg/kg cho đến khi có đáp ứng hoặc có biểu hiện suy tuỷ. Sau đó, điều chỉnh liều để chỉ giữ ở mức suy tủy nhẹ. Mỗi lần dùng clorambucil, kết hợp dùng prednison ngày 80 mg trong 5 ngày. Đã có trường hợp dùng clorambucil đến mức 130 mg/lần.

Nhiều thầy thuốc lại dùng theo phác đồ 4 tuần một lần. Liều khởi đầu 0,4 mg/kg. Cứ sau 4 tuần lại tăng liều lên thêm 0,2 mg/kg cho đến khi có đáp ứng hoặc có biểu hiện suy tuỷ. Sau đó, điều chỉnh liều để chỉ giữ ở mức suy tủy nhẹ. Mỗi lần dùng clorambucil, kết hợp dùng prednison, liều khởi đầu 0,8 mg/kg/ngày. Cứ sau 3 - 5 ngày, lại giảm liều prednison 0,2 mg/kg/ngày, cho đến còn 0,2 mg/kg/ngày, rồi ngừng prednison trong đợt đó.

Từ liều clorambucil thứ ba, dùng prednison ngày 0,5 - 0,8 mg/kg/ ngày trong 7 ngày. Đã có trường hợp dùng clorambucil đến liều 1,5 - 2 mg/kg/ngày.

Thời gian điều trị kéo dài 3 - 12 tháng cho đến khi thu được đáp ứng tối ưu. Sau 12 tháng, nếu bệnh giảm hoàn toàn thì ngừng thuốc, và dùng lại nếu bệnh tái phát; nếu bệnh chỉ giảm một phần sau 12 tháng, thì tùy tình hình, có thể điều trị tiếp hoặc chuyển sang thuốc khác.

U lympho ác tính không Hodgkin và bệnh Hodgkin

Liều dùng thông thường có thể được áp dụng. Tuy nhiên, người bệnh u lympho ác tính không Hodgkin, chỉ cần dùng liều 0,1 mg/kg/ngày; còn người bệnh bị bệnh Hodgkin, dùng liều 0,2 mg/kg/ngày.

Nhiều thầy thuốc cho dùng 2 tuần một lần, liều khởi đầu 0,4 mg/kg.

Cứ sau 2 tuần, lại tăng liều thêm 0,1 mg/kg cho đến khi có đáp ứng hoặc có biểu hiện suy tủy. Sau đó, điều chỉnh liều để chỉ giữ ở mức suy tủy nhẹ.

Thời gian điều trị 6 - 12 tháng. Nếu bệnh thoái lui hoàn toàn, thì ngừng điều trị, và dùng lại khi bệnh tái phát.

Bệnh macroglobulin huyết

Ngày 2 - 10 mg liên tục cho đến 9 năm.

Có thể dùng phác đồ mỗi đợt 10 ngày, mỗi ngày 8 mg/m2 phối hợp với prednison 30 mg/m2, cứ 6 - 8 tuần dùng một đợt. Nếu người bệnh có đáp ứng tốt thì ngừng thuốc sau 18 tháng và điều trị lại, nếu tái phát.

Các bệnh khác

Khi điều trị các bệnh khác không thuộc bệnh ung thư, cần phải chú ý là chính clorambucil là thuốc gây ung thư.

Trong hội chứng thận hư ở trẻ em, dùng liều 0,1 - 0,2 mg/kg/ngày, kèm prednison trong 8 - 12 tuần. Đối với một vài người bệnh, có thể phải thêm một đợt điều trị. Tổng liều tối đa clorambucil trong một liệu trình được khuyến cáo là 8 - 14 mg/kg.

Trong điều trị viêm màng mạch nho và những thể có liên quan như hội chứng Behcet, liều dùng là 0,1 - 0,2 mg/kg/ngày (người lớn 6 -12 mg/ngày), thường kéo dài ít nhất 1 năm.

Tương tác thuốc

Clorambucil có thể làm tăng tác dụng và độc tính của natalizumab, vắc xin sống và làm giảm tác dụng của vắc xin bất hoạt.

Trastuzumab có thể làm tăng tác dụng của clorambucil, ngược lại cây thuốc thuộc chi Echinacea làm giảm tác dụng của clorambucil.

Độ ổn định và bảo quản

Thuốc viên được bảo quản ở 2 - 8 độ C, trong đồ bao gói kín, để nơi khô ráo, tránh ánh sáng.

Quá liều và xử trí

Biểu hiện: Độc trên thần kinh, từ vật vã, mất điều hoà đến lên cơn co giật, hôn mê. Trong 4 trường hợp ngộ độc cấp ở trẻ em, không thấy rõ di chứng tổn thương thần kinh. Một người lớn đã uống liều 280 mg (4,1 mg/kg) trong 5 ngày, nhưng không có biểu hiện gì, ngoài giảm huyết cầu vừa phải và đã hồi phục trong vòng 30 ngày. Xét nghiệm thấy giảm các loại huyết cầu.

Xử trí: Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu. Dùng các biện pháp cấp cứu, hỗ trợ chung. Nên gây nôn nếu bệnh nhân mới uống thuốc và hoàn toàn tỉnh táo. Có thể tiến hành rửa dạ dày nếu bệnh nhân hôn mê và có cơn động kinh. Có thể dùng than hoạt sau khi rửa dạ dày hoặc gây nôn. Phải làm huyết đồ ít nhất 3 lần mỗi tuần cho đến khi hết triệu chứng suy tủy, xử trí các triệu chứng phát sinh. Truyền các thành phần của máu nếu cần.

Thẩm tách máu không có kết quả.