Các con đường và cơ chế tái tuần hoàn và homing của tế bào lympho

Tế bào lymphô liên tục di chuyển trong máu và bạch mạch, từ mô lymphô ngoại biên (thứ cấp) này đến mô lymphô ngoại biên khác và đến địa điểm viêm ở ngoại biên. Sự di chuyển của tế bào lymphô giữa các vị trí này được gọi là sự tái tuần hoàn lymphô bào, và hiện tượng những tiểu quần thể lymphô đặc biệt được chọn lọc đi vào những mô nhất định mà không đi vào các mô khác được gọi là hiện tượng homing (về nhà) của tế bào lymphô. Hiện tượng tái tuần hoàn giúp cho lymphô bào thực hiện những chức năng quan trọng của mình trong đáp ứng miễn dịch thu được. Trước hết, nó giúp cho một tế bào lymphô có thể tìm ra kháng nguyên tương ứng của mình dù kháng nguyên đó ở bất cứ nơi nào trong cơ thể. Thứ hai, nó đảm bảo cho một tiểu quần thể lymphô có thể được đưa đến một vi môi trường thích hợp trong mô để tạo ra đáp ứng miễn dịch chứ không đưa đến một nơi mà chúng không tạo được hiệu quả nào cả. Ví dụ, con đường tái tuần hoàn của tế bào lymphô nguyên vẹn khác với con đường của tế bào hiệu quả và tế bào nhớ, và sự khác biệt này rất quan trọng cho từng giai đoạn khác nhau của đáp ứng miễn dịch. Nói một cách cụ thể, tế bào lymphô nguyên vẹn tái tuần hoàn qua các cơ quan lymphô ngoại biên, tế bào lymphô hiệu quả thì di chuyển đến các mô ngoại biên nơi có nhiễm trùng và viêm. Những điều được nói ở đây liên quan chủ yếu đến tế bào T vì những hiểu biết về tái tuần hoàn tế bào B còn rất hạn chế.

Sự tái tuần hoàn và di chuyển của lymphô bào đến những mô nhất định được trung gian bởi các phân tử kết dính hiện diện trên tế bào lymphô, tế bào nội mô và gian chất ngoại bào, cũng như trung gian của các chemokin trong lớp tế bào nội mô và trong các mô. Sự kết dính hoặc không của tế bào lymphô với tế bào nội mô nằm ở các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch trong một mô nào đó sẽ quyết định tế bào lymphô có đi vào mô đó hay không. Sự kết dính và tách rời các thành phần gian chất ngoại bào trong một mô sẽ quyết định tế bào lymphô ở lại bao lâu trong vùng ngoại bào đó trước khi vào bạch mạch để vào máu. Các phân tử kết dính trên bề mặt lymphô bào được gọi là thụ thể homing (homing receptor), còn đầu kết nối tương ứng (ligand) của chúng trên tế bào nội mô được gọi là addressin. Thụ thể homing trên tế bào lymphô bao gồm ba họ phân tử: selectin, integrin và siêu họ (superfamily) Ig. Những thụ thể homing này hoàn toàn khác với thụ thể kháng nguyên, và quy trình tái tuần hoàn độc lập với kháng nguyên. Vai trò duy nhất của nhận diện kháng nguyên trong tái  tuần hoàn lymphô bào là  làm tăng ái  lực (affinity) của integrin trên lymphô bào đối với các đầu nối tương ứng của chúng dẫn đến sự duy trì của các tế bào đó tại nơi hiện diện của kháng nguyên.

Tái tuần hoàn lymphô bào nguyên vẹn qua các cơ quan ngoại biên

Tế bào T nguyên vẹn có xu hướng homing và tái tuần hoàn qua các cơ quan lymphô ngoại biên để ở đó chúng sẽ nhận dạng và đáp ứng với kháng nguyên. Luồng tế bào lymphô di chuyển qua hạch rất lớn; người ta ước tính mỗi ngày có khoảng 25x109 tế bào đi qua hạch (tức trung bình một lymphô bào đi qua mỗi hạch một lần trong ngày). Kháng nguyên được tập trung trong hạch và lách, ở đó chúng được trình diện bởi tế bào trình diện kháng nguyên hoặc tế bào hình sao trưởng thành để kích thích đáp ứng từ các tế bào T nguyên vẹn. Như vậy việc di chuyển của tế bào lymphô nguyên vẹn ngang qua các hạch lymphô và lách là nhằm tăng cơ hội tối đa cho việc tìm gặp kháng nguyên tương ứng và khởi động đáp ứng miễn dịch thu được.

Hình. Các con đường tái tuần hoàn của lymphô bào T.

Tế bào T nguyên vẹn có xu hướng rời mạch máu để vào hạch ở khu vực tiểu tĩnh mạch giàu nội mô. Tế bào hình sao mang kháng nguyên sẽ đi vào hạch qua đường bạch huyết. Nếu tế bào T nhận diện kháng nguyên, chúng được hoạt hoá và trở về máu qua bạch mạch, về ống ngực, tĩnh mạch chủ trên và vào tim để trở lại tuần hoàn động mạch.

Hình. Tiểu tĩnh mạch giàu nội mô.

A. Hình ảnh kính hiển vi quang học của tiểu tĩnh mạch giàu nội mô trong hạch bạch huyết.

B. Thể hiện của đầu liên kết L-selectin trên tiểu tĩnh mạch giàu nội mô.

C. Hình ảnh tế bào lymphô gắn một cách chọn lọc vào tế bào nội mô của tiểu tĩnh mạch giàu nội mô.

D. Hình ảnh kính hiển vi điện tử (quét) của tế bào lymphô gắn vào tiểu tĩnh mạch giàu nội mô.

Khi đi vào hạch, tế bào lymphô nguyên vẹn sẽ rời hệ tuần hoàn ở một vùng mạch máu có cấu tạo giải phẫu đặc biệt gọi là tiểu tĩnh mạch giàu nội mô (high endothelial venule). Tiểu tĩnh mạch giàu nội mô còn có thể gặp trong mô lymphô niêm mạc (tại tấm Peyer của ruột) nhưng không có trong lách. Tế bào T nguyên vẹn di chuyển từ hệ tuần hoàn vào vùng đệm của hạch trải qua một chuỗi nhiều bước tương tác giữa tế bào và tế bào nội mô trong tiểu tĩnh mạch giàu nội mô. Chuỗi tương tác này, cũng giống như trong quá trình di chuyển của bạch cầu vào các mô ngoại biên, bao gồm ban đầu là bước tương tác ái lực thấp qua trung gian của selectin, và sau đó là bước tăng cường ái lực integrin của tế bào T do chemokin làm trung gian, và cuối cùng là bước dính chặt tế bào T vào tiểu tĩnh mạch giàu nội mô qua trung gian của  integrin. Tế bào lymphô nguyên vẹn mang một thụ thể homing thuộc họ selectin có tên là L-selectin (CD62L). Các tiểu tĩnh mạch giàu nội mô có chứa những glycosaminoglycan sulfat được gọi bằng tên chung là “addressin hạch ngoại biên” (peripheral node addressin, PNAd); đây là những đầu liên kết (ligand) của L-selectin. Các gốc đường liên kết với L-selectin có thể được gắn với nhiều sialomucin khác nhau trên tế bào nội mô của nhiều mô khác nhau. Ví dụ, trên tiểu tĩnh mạch giàu nội mô của hạch bạch  huyết,  PNAd  có  thể  làm  cho  bộc  lộ  nhờ  hai  sialomucin  gọi  là GlyCAM-1 (phân tử kết dính tế bào số 1 mang glycan) và CD34. Trong các tấm Peyer của đường tiêu hoá, đầu kết nối L-selectin là một phân tử có tên là MadCAM-1 (phân tử kết dính tế bào số 1 mang addressin niêm mạc). Như vậy, những phân tử khác nhau mang đầu liên kết đường đối với L-selectin có thể đóng vai trò quan trọng trong việc tụ tập tế bào T nguyên vẹn đến lớp nội mô của những mô khác nhau. Sự liên kết của L-selectin vào đầu liên kết của nó là một tương tác có ái lực yếu và dễ đứt do lực cắt của dòng huyết động. Kết quả là các tế bào T dính vào tiểu tĩnh mạch giàu nội mô với lực dính lỏng lẻo trong một vài giây, rồi lại tách ra, dính vào và lăn trên bề mặt nội mô. Trong lúc đó, các chemokin được sản xuất trong hạch có thể xuất hiện trên bề mặt của tế bào nội mô gắn glycosaminoglycan. Tế bào T lăn trên lớp nội mô có thể gặp các chemokin này và gia tăng lực kết dính, có thể co dãn thành dạng vận động và trườn qua khe hở giữa các tế bào nội mô để vào vùng đệm của hạch. Tế bào lymphô đi khỏi tiểu tĩnh mạch giàu nội mô nhờ vào độ chênh nồng độ chemokin. Như đã đề cập trước đây, tế bào T nguyên vẹn có mang thụ thể CCR7 và di chuyển vào vùng tế bào T là vùng sản xuất ra chemokin có ái tính với CCR7; còn tế bào B mang CXCR5 nên di chuyển vào vùng nang là nơi sản xuất chemokin liên kết với CXCR5. Vai trò quan trọng của  L-selectin  và  chemokin trong hiện  tượng  homing của  tế  bào lymphô về các mô lymphô thứ cấp đã được nhiều tác giả chứng minh bằng thực nghiệm.

Hiện nay, người ta còn ít biết về bản chất của thụ thể homing hay addressin tham gia vào quá trình tái tuần hoàn tế bào lymphô ngang qua lách, mặc dù đã biết rằng tỉ lệ của lượng lymphô bào qua lách trong 24 giờ bằng một nửa tổng số tế bào lymphô. Phân tử MadCAM-1 trên bề mặt tế bào nội mô nằm ở các xoang mạch xung quanh vùng tế bào T của lách hình như có liên quan đến hiện tượng homing của tế bào T nguyên vẹn. Lách không có các tiểu tĩnh mạch giàu nội mô có thể nhận ra bằng hình thái học, và có lẽ hiện tượng homing của lymphô bào về lách không có tính chọn lọc như các lymphô bào homing về hạch.

Tế bào nguyên vẹn đi vào hạch có thể được hoạt hoá bởi những kháng nguyên được vận chuyển đến hạch. Sau một vài giờ tiếp xúc với kháng nguyên ở ngoại biên, lượng máu đến mạch có thể được huy động tăng lên hơn 20 lần nhằm làm tăng số lượng tế bào lymphô nguyên vẹn đến vị trí có kháng nguyên. Đồng thời, lúc này lượng máu ra khỏi hạch giảm đi. Những thay đổi này là do một phản ứng viêm chống lại vi sinh vật hay chống lại tá chất đi cùng kháng nguyên. Tế bào T nguyên vẹn đi vào vùng tế bào T của hạch sẽ rà soát toàn bộ tế bào hình sao trong vùng này để tìm ra kháng nguyên và nhận diện chúng. Khi đã nhận diện kháng nguyên, tế bào T chịu sự tăng sinh để phát triển clôn, rồi biệt hoá thành tế bào hiệu quả hoặc tế bào nhớ để sau đó bước vào các con đường tái tuần hoàn khác nhau. Nếu tế bào T không nhận diện kháng nguyên chúng sẽ đi ra khỏi hạch theo bạch mạch đi để vào hệ tuần hoàn và rồi homing tại một hạch khác.

Sự di cư của lymphô bào hiệu quả và lymphô bào nhớ đến nơi có viêm

Tế bào T hiệu quả và T nhớ đi ra khỏi hạch và có xu hướng muốn di cư đến các mô ngoại biên nơi có nhiễm trùng; tại đó chúng sẽ làm nhiệm vụ loại bỏ vi sinh vật, đó là giai đoạn hiệu quả đáp ứng miễn dịch thu được. Sự biệt hoá của tế bào T nguyên vẹn thành tế bào hiệu quả trong cơ quan lymphô ngoại biên kéo theo sự thay đổi của nhiều phân tử kết dính. Sự thể hiện của L-selectin giảm xuống, nhưng số lượng một số integrin, các đầu liên kết của E- và P-selectin và CD44 thì gia tăng. Sự biệt hoá của tế bào T hiệu quả cũng gây ra mất thụ thể chemokin CCR7. Do đó, tế bào hiệu quả không còn được giữ lại trong hạch nữa, chúng sẽ theo bạch mạch đi để vào hệ tuần hoàn. Tại vị trí nhiễm trùng, phản ứng miễn dịch bẩm sinh sản xuất ra nhiều cytokin. Một số cytokin này tác động lên nội mô mạch máu tại chỗ để kích thích thể hiện các đầu liên kết đối với integrin và E- cũng như P- selectin. Đồng thời chúng cũng kích thích tiết một số chemokin tác động lên tế bào T. Những chemokin này làm tăng ái lực liên kết của integrin trên tế bào T vào các đầu liên kết của nó. Nhờ vậy, tế bào T bám chặt vào tế bào nội mô và chui ra khỏi thành mạch để đến vị trí nhiễm trùng. Bởi vì các integrin và CD44 cũng liên kết với các protein của cơ chất ngoại bào nên tế bào T hiệu quả được lưu giữ lại tại các nơi này. Do đó tế bào hiệu quả có thể thực hiện chức năng loại bỏ nhiễm trùng của chúng.

Tế bào T nhớ rất đa dạng về cách thức thể hiện các phân tử kết dính và  xu hướng di cư đến những mô khác nhau. Một số tế bào nhớ di chuyển đến mô da và niêm mạc; một số phân tử kết dính đóng vai trò quan trọng trong quá trình này. Ví dụ, một số tế bào nhớ mang integrin (α4β6) là phân tử có thể tương tác với addressin MadCAM của tế bào nội mô niêm mạc và nhờ thế đã kích thích quá trình homing của tế bào T nhớ về mô lymphô niêm mạc. Tế bào T nhớ trong biểu mô đường tiêu hoá mang một integrin khác (αEβ7) là phân tử có thể kết nối với phân tử E-cadherin trên tế bào biểu mô, và cho phép tế bào T lưu lại như những lymphô bào trong biểu mô. Những tế bào T nhớ khác có xu hướng di cư về da mang một đầu kết nối cacbon hyđrat có tên là CLA-1 (cutaneous lymphocyte antigen-1) có khả năng kết nối với E-selectin. Lại còn những tế bào nhớ khác mang L- selectin và CCR7, và những tế bào này có xu hướng di chuyển đến hạch bạch huyết, ở đó chúng có thể mở rộng clôn nhanh chóng nếu gặp kháng nguyên thích hợp.

Tái tuần hoàn của lymphô bào B

Về nguyên tắc, sự di chuyển của tế bào lymphô B đến các mô khác nhau cũng giống như sự di chuyển của tế bào T và được điều hoà bởi cơ chế phân tử tương tự. Tế bào B nguyên vẹn di chuyển đến hạch, cụ thể là đến các nang nhờ vào sử dụng các thụ thể L-selectin và chemokin CXCR5. Khi được hoạt hoá, tế bào B mất đi phân tử bề mặt CXCR5 và đi khỏi nang để vào vùng tế bào T của cơ quan lymphô. Tế bào T hoạt hoá có mang các integrin và dùng chúng để di chuyển đến các mô ngoại biên. Một số tương bào sản xuất kháng thể di chuyển vào tuỷ xương; phân tử nào tham gia vào việc này thì chưa rõ. Các tế bào tiết kháng thể khác ở lại trong cơ quan lymphô và kháng thể do chúng sản xuất sẽ đi vào tuần hoàn để tìm kháng nguyên trong khắp cơ thể.