Tế bào lymphô hệ miễn dịch

Tế bào lymphô là loại tế bào duy nhất trong cơ thể có khả năng nhận diện một cách đặc hiệu và phân biệt được các quyết định kháng nguyên. Chúng chịu trách nhiệm về hai đặc điểm của đáp ứng miễn dịch thu được, đó là tính đặc hiệu và tính nhớ miễn dịch. Có nhiều bằng chứng đã được đưa ra để chứng minh cho vai trò của lymphô bào với tư cách là tế bào trung gian của miễn dịch thu được.

Hình thái học

Các tế bào lymphô nguyên vẹn, tức là các lymphô bào chưa từng tiếp xúc với kháng nguyên trước đó được các nhà hình thái học gọi là tế bào lymphô nhỏ. Tế bào này có đường kính 8-10μm, có nhân lớn, với chất nhiễm sắc đậm đặc và một vành bào tương mỏng chứa một ít ti thể, ribosom và lysosom, nhưng không có các tiểu cơ quan chuyên môn hoá (Hình 5.2). Trước khi có kích thích kháng nguyên, tế bào lymphô nhỏ ở trạng thái nghỉ, hay còn gọi là trạng thái G0  của chu kỳ tế bào. Khi có kích thích, lymphô bào nhỏ chuyển sang giai đoạn G1. Chúng trở nên lớn hơn (đường kính 10 - 12μm), có nhiều bào tương hơn, có tiểu cơ quan và gia tăng lượng RNA bào tương; lúc này nó được gọi là tế bào lymphô lớn, hay nguyên bào lymphô.

Hình. Hình thái học lymphô bào.

A. Hình ảnh kính hiển vi quang học của lymphô bào trên tiêu bản máu ngoại vi.
B. Hình ảnh kính hiển vi điện tử của tế bào lymphô nhỏ.
C. Hình ảnh kính hiển vi điện tử của tế bào lymphô lớn (nguyên bào lymphô).

Các loại tế bào lymphô

Tế bào lymphô bao gồm nhiều tiểu quần thể khác nhau khác biệt về chức năng, về sản phẩm protein nhưng không phân biệt được về hình thái. Tính đa dạng của tế bào lymphô đã được giới thiệu. Tế bào B là tế bào sản xuất kháng thể. Chúng có tên như vậy là vì ở loài chim chúng được trưởng thành trong một cơ quan gọi là Bursa Fabricius (túi Fabricius). Ở loài có vú, không có cơ quan tương đương với bursa và giai đoạn đầu của sự trưởng thành tế bào B xảy ra trong tuỷ xương (bone marrow). Như vậy gọi tên tế bào B là để chỉ rằng tế bào này xuất phát từ “bursa” hoặc “bone marrow”. Tế bào T là tế bào trung gian của miễn dịch tế bào, nó được đặt tên như vậy là vì các tế bào tiền thân của chúng sau khi được sinh ra trong tuỷ xương đã di cư đến và trưởng thành tại tuyến ức (thymus). Tế bào T có hai tiểu quần thể chính, đó là tế bào T giúp đỡ và tế bào T gây độc. Cả tế bào B và tế bào T đều có thụ thể kháng nguyên phân bố theo clôn, có nghĩa là những clôn của những tế bào này mang tính đặc hiệu kháng nguyên khác nhau, các tế bào trong mỗi clôn thì có thụ thể giống nhau nhưng khác với thụ thể trên tế bào của clôn khác. Gen mã hoá cho thụ thể kháng nguyên của tế bào B và tế bào T được hình thành bởi sự tái tổ hợp của các đoạn DNA trong suốt thời kỳ phát triển của các tế bào này. Sự tái tổ hợp thân (somatic) tạo ra hàng triệu gen thụ thể khác nhau và điều này đã dẫn đến hình thành một kho chứa rất đa dạng của tế bào lymphô. Tế bào giết tự nhiên là quần thể thứ ba của lymphô bào, có thụ thể khác với tế bào B và T và chức năng chủ yếu là trong miễn dịch bẩm sinh.

Protein màng tế bào lymphô có thể xem như là các dấu ấn kiểu hình (phenotypic marker) để phân biệt các quần thể lymphô với chức năng khác nhau. Ví dụ, đa số tế bào T giúp đỡ đều mang một protein bề mặt gọi là CD4, và đa số các tế bào T gây độc đều mang phân tử bề mặt có tên là CD8. Người ta dùng kháng thể đặc hiệu cho các phân tử đó để phát hiện chúng và phân biệt các quần thể lymphô. Nhiều protein bề mặt ban đầu được phát hiện với tư cách là dấu ấn kiểu hình để phân biệt các tiểu quần thể nhưng về sau người ta lại thấy chúng có thể mang những chức năng khác. Người ta đã thống nhất với nhau dùng thuật ngữ CD để gọi tên các phân tử bề mặt này. CD là viết tắt của “Cluster of Differentiation” có nghiã là nhóm biệt hoá; đây là một từ lịch sử dùng để chỉ một nhóm các kháng thể đơn clôn đặc hiệu cho những dấu ấn của quá trình biệt hoá lymphô bào. Hệ thống CD giúp chúng ta gọi tên một cách đồng bộ các phân tử bề mặt của tế bào lymphô, tế bào trình diện kháng nguyên, và nhiều loại tế bào khác trong hệ thống miễn dịch.

Bảng. Các quần thể lymphô bào.

Sự phát triển của tế bào lymphô

Cũng như tất cả tế bào máu khác, tế bào lymphô xuất thân từ các tế bào mầm ở tuỷ xương. Tế bào lymphô phải đi qua các bước trưởng thành phức tạp để cuối cùng có được một bộ thụ thể kháng nguyên trên bề mặt và hình thành những đặc diểm chức năng cũng như hình thái riêng cho mình. Tế bào B hoàn tất thời kỳ trưởng thành của mình trong tuỷ xương, còn tế bào T thì trưởng thành trong tuyến ức. Sau khi trưởng thành tế bào lymphô rời khỏi tuỷ xương và tuyến ức để vào hệ tuần hoàn và tập trung thành từng đám ở các cơ quan lymphô ngoại biên. Những tế bào trưởng thành này được gọi là tế bào lymphô nguyên vẹn (naive).

Quần thể tế bào lymphô nguyên vẹn được duy trì với số lượng ổn định nhờ sự cân bằng giữa các tế bào mới đến từ tuỷ xương và tế bào chết do không tiếp xúc kháng nguyên. Chức năng của tế bào lymphô nguyên vẹn là nhận diện kháng nguyên và tạo ra đáp ứng miễn dịch thu được. Tế bào nào không tiếp xúc với kháng nguyên thì sẽ chết theo phương thức “chết lập trình” (apoptosis). Thời gian nửa đời sống của tế bào lymphô nguyên vẹn vào khoảng 3-6 tháng đối với loài chuột và 1 năm đối với loài người. Người ta cho rằng sự sống còn của tế bào lymphô nguyên vẹn được duy trì nhờ sự nhận diện yếu đối với kháng nguyên bản thân. Như vậy, những tế bào này đã nhận những tín hiệu đủ để duy trì sự sống của chúng nhưng không đủ để kích thích chúng biệt hoá thành tế bào hiệu quả. Bản chất của những tự kháng nguyên tham gia vào sự sống còn của tế bào lymphô vẫn còn chưa biết rõ. Người ta chỉ biết rằng thụ thể kháng nguyên trên tế bào lymphô nguyên vẹn không chỉ cần cho việc nhận diện kháng nguyên lạ để biệt hoá thành tế bào hiệu quả mà còn cần cho sự tồn tại của tế bào trong trạng thái nguyên vẹn. Ngoài ra, một số protein do tế bào tiết ra gọi là cytokin cũng cần cho sự sống còn của tế bào lymphô nguyên vẹn.

Hình. Sự trưởng thành của tế bào lymphô.

Sự trưởng thành của tế bào lymphô từ tế bào mầm   tuỷ xương xảy ra trong các cơ quan lymphô trung ương và đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên lạ xảy ra trong các cơ quan lymphô ngoại biên

Sự hoạt hoá tế bào lymphô

Trong đáp ứng miễn dịch thu được, tế bào lymphô nguyên vẹn được hoạt hoá bởi kháng nguyên hoặc những kích thích khác để biệt hoá thành tế bào hiệu quả hoặc tế bào nhớ. (Hình 5.4). Sự hoạt hoá tế bào lymphô trải qua một loạt các bước nối tiếp nhau.

Sinh tổng hợp protein mới

Ngay sau khi được kích thích, tế bào lymphô bắt đầu sao chép các gen mà trước đây vốn yên lặng và tổng hợp một loạt các protein mới. Những protein này gồm: các cytokin (trong tế bào T) là chất kích thích sự phát triển và biệt hoá của chính tế bào lymphô và các tế bào hiệu quả khác; các thụ thể cytokin làm cho tế bào lymphô đáp ứng tốt hơn với cytokin; và nhiều protein khác tham gia vào việc sao chép gen và phân chia tế bào.

Tăng sinh tế bào

Khi đáp ứng với kháng nguyên và các yếu tố tăng trưởng, các tế bào lymphô đặc hiệu kháng nguyên sẽ chuyển sang thời kỳ phân bào và tạo nên sự tăng sinh mạnh mẽ đối với clôn tế bào đặc hiệu kháng nguyên, hiện tượng này được gọi là phát triển clôn (clonal expansion). Trong một số trường hợp nhiễm trùng virus cấp, số lượng tế bào T đặc hiệu virus có thể tăng lên 50.000 lần, từ số lượng cơ bản (chưa kích thích) là 1 phần triệu lymphô bào đến 1/10 vào thời điểm nhiễm trùng đỉnh cao. Đây là một ví dụ điển hình về sự phát triển clôn trong đáp ứng miễn dịch chống vi sinh vật.

Hình. Các giai đoạn hoạt hoá lymphô bào.

Tế bào lymphô B nguyên vẹn (hình trên) và tế bào lymphô T nguyên vẹn (hình dưới) đáp ứng với kháng nguyên và tín hiệu thứ hai bằng cách tăng sinh và biệt hoá thành tế bào hiệu quả và tế bào nhớ. Tình trạng cân bằng nội môi được duy trì khi những tế bào đặc hiệu kháng nguyên bị chết do hiện tượng “chết lập trình”.

Sự biệt hoá thành tế bào hiệu quả

Một số tế bào lymphô được kháng nguyên kích thích sẽ biệt hoá thành tế bào hiệu quả có chức năng loại bỏ kháng nguyên. Tế bào hiệu quả bao gồm tế bào T giúp đỡ, tế bào T gây độc, và tế bào B tiết kháng thể. Các tế bào T giúp đỡ sau khi biệt hoá sẽ mang trên bề mặt những phân tử protein dùng để tương tác với các đầu nối tương ứng (ligand) trên các tế bào khác (như đại thực bào, tế bào B), đồng thời chúng cũng tiết các cytokin để hoạt hoá các tế bào khác. Tế bào T gây độc sau khi biệt hoá sẽ mang những hạt chứa các protein có thể giết virus và tế bào ung thư. Lymphô bào B được biệt hoá thành những tế bào sản xuất và bài tiết kháng thể. Một số các tế bào tiết kháng thể này được nhận diện là tương bào (plasma cell). Chúng có nhân đặc biệt, bào tương lớn và chứa mạng lưới nội bào dày đặc, mang nhiều hạt; đây chính là nơi tổng hợp kháng thể, protein màng và protein tiết. Tế bào này cũng có phức hợp Golgi đặc biệt nằm quanh nhân là nơi các phân tử kháng thể được chuyển thành thể dạng cuối cùng trước khi được bài tiết ra ngoài (Hình 5.5). Người ta ước tính rằng, khoảng hơn một nửa số RNA thông tin (mRNA) trong tương bào chịu trách nhiệm mã hoá cho protein kháng thể. Tương bào phát triển trong cơ quan lymphô, nơi đáp ứng miễn dịch xảy ra và thường di chuyển đến tuỷ xương và ở đây một số tương bào sống rất lâu kể cả sau khi kháng nguyên đã được loại bỏ. Phần lớn tế bào hiệu quả sau khi biệt hoá có đời sống rất hạn chế và không tự đổi mới được.

Hình. Hình thái của tương bào.

A.   Hình ảnh kính hiển vi quang học của tương bào trong mô.
B.   Hình ảnh kính hiển vi điện tử của tương bào.

Sự biệt hoá thành tế bào nhớ

Một số tế bào lymphô B và T được biệt hoá thành tế bào nhớ có chức năng tạo ra đáp ứng miễn dịch nhanh và mạnh hơn khi tiếp xúc lại với kháng nguyên lần thứ hai trở đi. Tế bào nhớ có thể tồn tại một cách yên lặng trong nhiều năm sau khi kháng nguyên được loại bỏ. Người ta đã chứng minh rằng có một số tế bào nhớ không cần nhận diện kháng nguyên mà vẫn có thể tồn tại lâu dài in vivo.

Tế bào nhớ có mang trên bề mặt những protein giúp phân biệt chúng với tế bào nguyên vẹn và tế bào hiệu quả mới được hoạt hoá mặc dù cho đến nay người ta vẫn chưa rõ những protein bề mặt nào là dấu ấn của riêng tế bào nhớ.Tế bào B nhớ thể hiện một số lớp (tức isotyp) Ig màng như IgG, IgE, hoặc IgA. Đây là kết quả của quá trình chuyển đổi (switch) isotyp vì tế bào B nguyên vẹn chỉ có IgM và IgD. So với tế bào T nguyên vẹn, tế bào T nhớ mang nhiều phân tử kết dính (adhesion molecule) hơn, ví dụ integrin, CD44 là những phân tử thúc đẩy sự di chuyển của tế bào nhớ đến nơi nhiễm trùng. Ở người, đa số tế bào T nguyên vẹn mang một dạng đồng phân 200 kD của phân tử bề mặt có tên CD45, phân tử này có chứa một đoạn protein được mã hoá bởi một exon có tên gọi là A. Dạng đồng phân này của  CD45 có thể nhận diện được bằng kháng thể đặc hiệu đối với đoạn  mã  hoá  A  nên  được  gọi  là  CD45RA  (R  có  nghĩa  là  hạn  chế  - restricted). Ngược lại, đa số các tế bào T nhớ và T hoạt hoá thì mang một dạng đồng phân 180 kD của CD45 trong đó exon A của RNA đã bị cắt đi, do vậy dạng đồng phân này có tên là CD45RO. Tuy nhiên, dùng cách này để phân biệt tế bào T nguyên vẹn với tế bào T nhớ không được ổn lắm vì người ta  đã  thấy  có  sự  chuyển  đổi  qua  lại  giữa  các  quần  thể  CD45RA+ và CD45RO+. Tế bào nhớ hình như rất đa dạng xét về nhiều khía cạnh. Một số có xu hướng di chuyển ra ngoại biên đến các hạch lymphô tạo nên một kho chứa tế bào lymphô đặc hiệu kháng nguyên có thể được hoạt hoá nhanh để tăng sinh và biệt hoá thành tế bào hiệu quả khi tiếp xúc trở lại với kháng nguyên. Các tế bào nhớ khác có xu hướng tồn tại trong niêm mạc hoặc lưu thông trong máu để có thể tập trung đến bất cứ vị trí nhiễm trùng nào trong cơ thể để nhanh chóng tạo ra tế bào hiệu quả giúp loại bỏ kháng nguyên.

Bảng. Tính chất của tế bào lymphô nguyên vẹn, hiệu quả và nhớ.

Cho đến nay, vẫn còn nhiều câu hỏi chủ chốt xung quanh tế bào nhớ chưa được giải đáp. Chúng ta không biết rằng những kích thích nào đã làm cho một số tế bào lymphô biệt hoá thành tế bào nhớ. Chúng ta cũng chưa biết rằng làm thế nào mà tế bào nhớ có thể sống còn in vivo mà không cần sự kích thích của kháng nguyên, trong khi đó cả tế bào nguyên vẹn lẫn hoạt hoá đều sẽ “chết lập trình” khi không có sự kích thích thường xuyên của kháng nguyên hoặc các yếu tố phát triển.