Tính tự miễn dịch

Những năm của thập niên vừa qua đã mang lại cho chúng ta nhiều hiểu biết về sự điều hòa hệ thống miễn dịch ở người bình thường. Thế nhưng những hiểu biết trong lĩnh vực tự miễn thì tỏ ra rất chậm, phần nào là do vấn đề của trung tâm điều hòa miễn dịch chưa được giải đáp đầy đủ: sự dung nạp của hệ thống miễn dịch đối với kháng nguyên bản thân đã được xác lập và duy trì thế nào?

Trong lúc chờ đợi câu trả lời chính xác cho vấn đề này, chúng ta có thể đặt thêm những câu hỏi khác. Một cách tóm tắt, vấn đề tự miễn hiện nay bao gồm ba vấn đề sau:

(1) Có phải tự miễn nhằm vào cơ chế bình thường của điều hòa miễn dịch không?

(2) Đáp ứng tự miễn có phải xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể tế bào T hoặc tế bào B đặc biệt không?

(3) Tính tự miễn có phụ thuộc kháng nguyên không? Chúng ta hãy lần lượt xem xét các vấn đề này.

Có phải phản ứng tự miễn nhằm vào cơ chế bình thường của điều hòa miễn dịch?

Sự hình thành một đáp ứng kháng thể bình thường đối với đa số kháng nguyên protein đòi hỏi sự tham gia của 3 loại tế bào: B, T, và tế bào trình diện kháng nguyên. Việc sản xuất tự kháng thể cũng vậy, nó đòi hỏi không chỉ tế bào B mà cả tế bào T. Ta có thể thấy bằng chứng về điều này qua thí nghiệm của David Wofsy (1985) và Seaman (1987). Chuột NZB/NZW là nơi thể hiện của mô hình luput ban đỏ hệ thống ở người. Bằng cách xử lý chúng với kháng thể đơn clôn chống tế bào T CD4+ thì các chuột này sẽ mất tế bào T giúp đỡ. Nếu ta cho xử lý sớm khi chuột còn rất non thì có thể phòng được phản ứng tự miễn. Còn nếu xử lý sau khi đã có phản ứng tự miễn thì cũng có thể giúp ngăn chặn sự phát triển thêm của bệnh. Cateron và cộng sự đã chứng minh rằng chỉ cần tiêm cho chuột NZB/NZW những mảnh F(ab’)2 của kháng thể kháng CD4 là có thể ngăn ngừa được bệnh tự miễn cho nó. Người ta thấy ở chuột được tiêm kháng thể này các tế bào T lưu động được bọc bởi F(ab’)2 của anti-CD4 nhưng các tế bào này không bị loại bỏ. Như vậy, tác dụng của anti-CD4 trong miễn dịch không phụ thuộc vào sự loại bỏ tế bào T CD4+. Điều trị kiểu này đã được chứng minh là có thể tạo ra những hiệu quả có lợi cho chuột mắc các bệnh tự miễn khác nhau trong đó có đái đường typ I, viêm khớp do collagen, viêm não tủy tự miễn thực nghiệm và nhược cơ nặng.

Về vai trò của tế bào T, sự hoạt hóa tế bào T có đòi hỏi những điều kiện giống nhau trong đáp ứng tự miễn và đáp ứng miễn dịch bình thường không? Hình 2 cho ta thấy hình ảnh của sự tương tác giữa các phân tử với nhau khi xảy ra sự hoạt hóa tế bào T CD4+. Trên bề mặt của tế bào trình diện kháng nguyên, kháng nguyên lạ được gắn với kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu (MHC). Đối với tế bào T CD4+, loại MHC cần cho sự tương tác là MHC lớp II như HLA-DP, -DQ, -DR. Phức hợp gồm kháng nguyên lạ và MHC được nhận diện bởi  thụ thể kháng nguyên của tế bào T (T cell receptor, TCR) để tạo ra một phản ứng tương tác. Phản ứng tương tác này phát ra một tín hiệu để khởi phát sự hoạt hóa tế bào T. Sự hoạt hóa tế bào T còn cần đến một tương tác bổ sung khác, đó là liên kết giữa phân tử CD4 với MHC.

Như đã trình bày ở trên, F(ab’)2 của kháng thể anti-CD4 có thể ức chế sự xuất hiện của bệnh tự miễn, điều này chứng tỏ rằng phân tử CD4 đã tham gia vào đáp ứng của tế bào T trong phản ứng tự miễn giống như trong đáp ứng bình thường.

Qua các nghiên cứu về sinh học phân tử, sự liên quan của các bệnh tự miễn với các allel đặc hiệu của MHC lớp II (ví dụ liên quan của viêm khớp dạng thấp với HLA-DR4) nói lên rằng sự hoạt hóa tế bào T tự miễn có thể phải cần đến các tiểu lớp của MHC lớp II. Tuy nhiên vai trò của MHC lớp II trong phản ứng trình diện kháng nguyên vẫn chưa hoàn toàn được sáng tỏ.

Có phải đáp ứng tự miễn xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể T hoặc B đặc biệt không?

Nếu đáp ứng tự miễn xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể tế bào T hoặc B, và nếu các tế bào này khác với tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên lạ thì có lẽ chúng ta có thể ức chế chọn lọc phản ứng tự miễn mà không làm giảm đáp ứng miễn dịch bình thường.

Chúng ta biết rằng tế bào T CD4+ cần cho đáp ứng tạo kháng thể đối với kháng nguyên lạ. Còn miễn dịch tế bào thì có thể tồn taị mà không cần chức năng hỗ trợ của tế bào T CD4+ dù có bị yếu đi phần nào. Phản ứng tự miễn xảy ra có qua trung gian của tiểu quần thể tế bào T CD4+ không? Các tiểu quần thể tế bào T CD4+ được xác định dựa vào chức năng, phenotyp bề mặt và nhờ vào việc sử dụng có chọn lọc các gen của TCR trên bề mặt tế bào T.

Về mặt chức năng, Mossan và cộng sự đã chứng minh rằng các dòng tế bào T CD4+ thường được chia làm 2 nhóm: một nhóm sản xuất chủ yếu là interferon gamma (IFN gamma) và interleukin 2 (IL-2), còn nhóm kia sản xuất chủ yếu là IL-4, IL-5 và IL-6. Người ta vẫn chưa xác định được rằng những khác biệt về chức năng in vitro này có đặc trưng cho tế bào T in vivo không. Người ta còn ghi nhận rằng nếu ta ức chế một chức năng nào đó (tất nhiên là in vitro) thì chức năng kia không bị bất hoạt. Điều này đặc biệt quan trọng khi ứng dụng để điều trị bệnh tự miễn. Thật tiện lợi biết bao nếu ta có thể bảo tồn được một chức năng nào đó của tế bào T trong khi có thể tiến hành ức chế chức năng kia. Tuy nhiên chúng tôi cũng muốn lưu ý rằng những suy nghĩ cố gắng ức chế phản ứng tự miễn thông qua con đường chức năng tế bào T cũng có thể không phù hợp hoặc đi sai hướng.

Về phenotyp, người ta đã dựa vào các dấu ấn bề mặt để phân biệt các tiểu quần thể tế bào T. Các dấu ấn này hình như có liên quan đến cả tình trạng hoạt hóa của tế bào. Ví dụ, ta biết rằng tất cả các tiểu quần thể của tế bào T đều có mang những dạng đồng phân của kháng nguyên CD45 (tức T200). Trong số đó, những tế bào chưa chín mang những đồng phân có trọng lượng phân tử 205 – 220 kilodalton (kD) gọi là CD45R. Những tế bào CD4+ khi tiếp xúc với kháng nguyên và thực hiện chức năng giúp đỡ tế bào B thì trên tế bào T này có sự chuyển mạch (switch) để tạo ra đồng phân 180 kD gọi là CD45RO, dấu ấn này được nhận diện bởi kháng thể đơn clôn UCHL1. Các tế bào T tập trung trong màng khớp của bệnh nhân thấp mang chủ yếu kháng nguyên CD45RO. Người ta đã từng xem đây là đích tấn công của một số liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên các liệu pháp miễn dịch này gây thương tổn cả phản ứng miễn dịch bình thường lẫn phản ứng tự miễn, đồng thời nó tác động lên không những tế bào CD4+ mà cả tế bào CD8+ có mang đồng phân của CD45 nên việc ứng dụng vẫn đang còn rất hạn chế.

Bên cạnh kháng nguyên CD45, sự hoạt hóa tế bào T còn dẫn đến bộc lộ thành phần T55 của thụ thể IL-2 (còn gọi là IL-2R hoặc kháng nguyên Tac). Thành phần này cũng đã được xem là một đích thứ hai của liệu pháp ức chế miễn dịch. Nhưng, người ta cũng đã lưu ý rằng, tế bào trong màng khớp bệnh nhân thấp chỉ có một số rất ít mang kháng nguyên này.

Quay sang tế bào B, tế bào này cùng với hoạt động của gen vùng biến đổi tạo ra việc sản xuất kháng thể chống lại nhiều tự kháng nguyên giống nhau hoặc chống lại các quyết định kháng nguyên khác nhau khi kháng nguyên có cấu trúc phức tạp. Ví dụ, ở người bệnh luput ban đỏ hệ thống và ở chuột NZB/NZW kháng thể DNA bao gồm nhiều loại khác nhau.

Người ta thấy rằng ở chuột NZB là chuột bố mẹ của NZB/NZW sự xuất hiện của kháng thể được khởi động trước tiên chỉ ở một nhóm tế bào B mang dấu ấn CD5, là một dấu ấn thường gặp ở tế bào T. Đây là một điều đang còn nhiều bàn cãi. Kháng thể thuộc lớp IgG tức lớp kháng thể thường gặp nhất trong tất cả các bệnh tự miễn nặng không thể do tế bào B CD5+ sản xuất được vì tế bào này chỉ sản xuất IgM. Cũng có thể tế bào B CD5+ là tiền thân (precursor) của những tế bào sản xuất IgG, nhưng điều này chưa được xác minh.

Một tỉ lệ đáng kể tế bào B CD5+ hình như còn có vai trò trong việc sản xuất yếu tố thấp IgM bởi vì trong thực tế người ta thấy rằng trên bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng lymphô mạn tính hầu như tất cả các tế bào B đều có mang CD5 và phần lớn chúng sản xuất yếu tố thấp IgM. Chúng ta cần nhớ rằng yếu tố thấp IgM dù là do tế bào thường hay tế bào ung thư sản xuất đều được mã hóa bởi gen Ig dòng mầm, có nghĩa là chúng không bị đột biến thân. Điều này không phải do không có kích thích mà vì ở tế bào B bình thường người ta thấy chúng vẫn có thể sản xuất yếu tố thấp, và sự sản xuất này tăng lên trong quá trình nhiễm trùng. Tóm lại, những quan sát trên đây nói lên tính chất điều hòa tự nhiên của cơ thể đối với phản ứng tự miễn là luôn luôn ngăn ngừa đột biến để khỏi tạo ra yếu tố thấp với lượng lớn và bất thường. Tuy nhiên, trong trường hợp viêm khớp dạng thấp thì hiện tượng điều hòa bị mất, yếu tố thấp được sản xuất nhiều với tính chất đa clôn đồng thời yếu tố thấp IgG xuất hiện.

Đáp ứng tự miễn có phụ thuộc kháng nguyên không?

Rõ ràng là đáp ứng tự miễn cũng đòi hỏi nhiều yếu tố như trong đáp ứng miễn dịch bình thường và nó cũng bị khống chế bởi nhiều quy luật như trong miễn dịch bình thường. Do đó, ta có thể quan niệm rằng phản ứng tự miễn có thể được tạo ra nhằm đáp ứng kích thích của một kháng nguyên đặc hiệu. Ngòai ra, bệnh tự miễn còn có thể được khởi phát bởi những nhiễm trùng đặc hiệu như viêm họng do liên cầu, nhiễm trùng đường ruột do Shigella, Salmonella, Yersinia hoặc Campylobacter.

Các kích thích không đặc hiệu cũng có thể dẫn đến phản ứng tự miễn, như trong trường hợp tế bào B được hoạt hóa do tế bào T cùng loài trong phản ứng ghép chống chủ. Đối với chuột NZB/NZW, Steinberg và cộng sự cho rằng đáp ứng tự miễn của tế bào T ban đầu có thể là không đặc hiệu. Tuy nhiên, trong cả phản ứng ghép chống chủ trên người lẫn trên chuột NZB/NZW phản ứng tự miễn cần những điều kiện rất chặt chẽ. Trên chuột NZB/NZW,vào thời điểm mà bệnh đang tiến triển, Steinberg và cộng sự nhận thấy rằng bệnh đã trở nên cần sự hướng dẫn của kháng nguyên vì đáp ứng tự miễn đã xảy ra sau khi truyền tế bào lymphô.