Tính tự miễn dịch

2012-10-30 10:38 PM
Sự hình thành một đáp ứng kháng thể bình thường, đối với đa số kháng nguyên protein đòi hỏi sự tham gia của 3 loại tế bào B, T, và tế bào trình diện kháng nguyên.

Biên tập viên: Trần Tiến Phong

Đánh giá: Trần Trà My, Trần Phương Phương

Những năm của thập niên vừa qua đã mang lại cho chúng ta nhiều hiểu biết về sự điều hòa hệ thống miễn dịch ở người bình thường. Thế nhưng những hiểu biết trong lĩnh vực tự miễn thì tỏ ra rất chậm, phần nào là do vấn đề của trung tâm điều hòa miễn dịch chưa được giải đáp đầy đủ: sự dung nạp của hệ thống miễn dịch đối với kháng nguyên bản thân đã được xác lập và duy trì thế nào?

Trong lúc chờ đợi câu trả lời chính xác cho vấn đề này, chúng ta có thể đặt thêm những câu hỏi khác. Một cách tóm tắt, vấn đề tự miễn hiện nay bao gồm ba vấn đề sau:

(1) Có phải tự miễn nhằm vào cơ chế bình thường của điều hòa miễn dịch không?

(2) Đáp ứng tự miễn có phải xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể tế bào T hoặc tế bào B đặc biệt không?

(3) Tính tự miễn có phụ thuộc kháng nguyên không? Chúng ta hãy lần lượt xem xét các vấn đề này.

Có phải phản ứng tự miễn nhằm vào cơ chế bình thường của điều hòa miễn dịch?

Sự hình thành một đáp ứng kháng thể bình thường đối với đa số kháng nguyên protein đòi hỏi sự tham gia của 3 loại tế bào: B, T, và tế bào trình diện kháng nguyên. Việc sản xuất tự kháng thể cũng vậy, nó đòi hỏi không chỉ tế bào B mà cả tế bào T. Ta có thể thấy bằng chứng về điều này qua thí nghiệm của David Wofsy (1985) và Seaman (1987). Chuột NZB/NZW là nơi thể hiện của mô hình luput ban đỏ hệ thống ở người. Bằng cách xử lý chúng với kháng thể đơn clôn chống tế bào T CD4+ thì các chuột này sẽ mất tế bào T giúp đỡ. Nếu ta cho xử lý sớm khi chuột còn rất non thì có thể phòng được phản ứng tự miễn. Còn nếu xử lý sau khi đã có phản ứng tự miễn thì cũng có thể giúp ngăn chặn sự phát triển thêm của bệnh. Cateron và cộng sự đã chứng minh rằng chỉ cần tiêm cho chuột NZB/NZW những mảnh F(ab’)2 của kháng thể kháng CD4 là có thể ngăn ngừa được bệnh tự miễn cho nó. Người ta thấy ở chuột được tiêm kháng thể này các tế bào T lưu động được bọc bởi F(ab’)2 của anti-CD4 nhưng các tế bào này không bị loại bỏ. Như vậy, tác dụng của anti-CD4 trong miễn dịch không phụ thuộc vào sự loại bỏ tế bào T CD4+. Điều trị kiểu này đã được chứng minh là có thể tạo ra những hiệu quả có lợi cho chuột mắc các bệnh tự miễn khác nhau trong đó có đái đường typ I, viêm khớp do collagen, viêm não tủy tự miễn thực nghiệm và nhược cơ nặng.

Về vai trò của tế bào T, sự hoạt hóa tế bào T có đòi hỏi những điều kiện giống nhau trong đáp ứng tự miễn và đáp ứng miễn dịch bình thường không? Hình 2 cho ta thấy hình ảnh của sự tương tác giữa các phân tử với nhau khi xảy ra sự hoạt hóa tế bào T CD4+. Trên bề mặt của tế bào trình diện kháng nguyên, kháng nguyên lạ được gắn với kháng nguyên hòa hợp mô chủ yếu (MHC). Đối với tế bào T CD4+, loại MHC cần cho sự tương tác là MHC lớp II như HLA-DP, -DQ, -DR. Phức hợp gồm kháng nguyên lạ và MHC được nhận diện bởi  thụ thể kháng nguyên của tế bào T (T cell receptor, TCR) để tạo ra một phản ứng tương tác. Phản ứng tương tác này phát ra một tín hiệu để khởi phát sự hoạt hóa tế bào T. Sự hoạt hóa tế bào T còn cần đến một tương tác bổ sung khác, đó là liên kết giữa phân tử CD4 với MHC.

Như đã trình bày ở trên, F(ab’)2 của kháng thể anti-CD4 có thể ức chế sự xuất hiện của bệnh tự miễn, điều này chứng tỏ rằng phân tử CD4 đã tham gia vào đáp ứng của tế bào T trong phản ứng tự miễn giống như trong đáp ứng bình thường.

Qua các nghiên cứu về sinh học phân tử, sự liên quan của các bệnh tự miễn với các allel đặc hiệu của MHC lớp II (ví dụ liên quan của viêm khớp dạng thấp với HLA-DR4) nói lên rằng sự hoạt hóa tế bào T tự miễn có thể phải cần đến các tiểu lớp của MHC lớp II. Tuy nhiên vai trò của MHC lớp II trong phản ứng trình diện kháng nguyên vẫn chưa hoàn toàn được sáng tỏ.

Có phải đáp ứng tự miễn xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể T hoặc B đặc biệt không?

Nếu đáp ứng tự miễn xảy ra qua trung gian của các tiểu quần thể tế bào T hoặc B, và nếu các tế bào này khác với tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên lạ thì có lẽ chúng ta có thể ức chế chọn lọc phản ứng tự miễn mà không làm giảm đáp ứng miễn dịch bình thường.

Chúng ta biết rằng tế bào T CD4+ cần cho đáp ứng tạo kháng thể đối với kháng nguyên lạ. Còn miễn dịch tế bào thì có thể tồn taị mà không cần chức năng hỗ trợ của tế bào T CD4+ dù có bị yếu đi phần nào. Phản ứng tự miễn xảy ra có qua trung gian của tiểu quần thể tế bào T CD4+ không? Các tiểu quần thể tế bào T CD4+ được xác định dựa vào chức năng, phenotyp bề mặt và nhờ vào việc sử dụng có chọn lọc các gen của TCR trên bề mặt tế bào T.

Về mặt chức năng, Mossan và cộng sự đã chứng minh rằng các dòng tế bào T CD4+ thường được chia làm 2 nhóm: một nhóm sản xuất chủ yếu là interferon gamma (IFN gamma) và interleukin 2 (IL-2), còn nhóm kia sản xuất chủ yếu là IL-4, IL-5 và IL-6. Người ta vẫn chưa xác định được rằng những khác biệt về chức năng in vitro này có đặc trưng cho tế bào T in vivo không. Người ta còn ghi nhận rằng nếu ta ức chế một chức năng nào đó (tất nhiên là in vitro) thì chức năng kia không bị bất hoạt. Điều này đặc biệt quan trọng khi ứng dụng để điều trị bệnh tự miễn. Thật tiện lợi biết bao nếu ta có thể bảo tồn được một chức năng nào đó của tế bào T trong khi có thể tiến hành ức chế chức năng kia. Tuy nhiên chúng tôi cũng muốn lưu ý rằng những suy nghĩ cố gắng ức chế phản ứng tự miễn thông qua con đường chức năng tế bào T cũng có thể không phù hợp hoặc đi sai hướng.

Về phenotyp, người ta đã dựa vào các dấu ấn bề mặt để phân biệt các tiểu quần thể tế bào T. Các dấu ấn này hình như có liên quan đến cả tình trạng hoạt hóa của tế bào. Ví dụ, ta biết rằng tất cả các tiểu quần thể của tế bào T đều có mang những dạng đồng phân của kháng nguyên CD45 (tức T200). Trong số đó, những tế bào chưa chín mang những đồng phân có trọng lượng phân tử 205 – 220 kilodalton (kD) gọi là CD45R. Những tế bào CD4+ khi tiếp xúc với kháng nguyên và thực hiện chức năng giúp đỡ tế bào B thì trên tế bào T này có sự chuyển mạch (switch) để tạo ra đồng phân 180 kD gọi là CD45RO, dấu ấn này được nhận diện bởi kháng thể đơn clôn UCHL1. Các tế bào T tập trung trong màng khớp của bệnh nhân thấp mang chủ yếu kháng nguyên CD45RO. Người ta đã từng xem đây là đích tấn công của một số liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên các liệu pháp miễn dịch này gây thương tổn cả phản ứng miễn dịch bình thường lẫn phản ứng tự miễn, đồng thời nó tác động lên không những tế bào CD4+ mà cả tế bào CD8+ có mang đồng phân của CD45 nên việc ứng dụng vẫn đang còn rất hạn chế.

Bên cạnh kháng nguyên CD45, sự hoạt hóa tế bào T còn dẫn đến bộc lộ thành phần T55 của thụ thể IL-2 (còn gọi là IL-2R hoặc kháng nguyên Tac). Thành phần này cũng đã được xem là một đích thứ hai của liệu pháp ức chế miễn dịch. Nhưng, người ta cũng đã lưu ý rằng, tế bào trong màng khớp bệnh nhân thấp chỉ có một số rất ít mang kháng nguyên này.

Quay sang tế bào B, tế bào này cùng với hoạt động của gen vùng biến đổi tạo ra việc sản xuất kháng thể chống lại nhiều tự kháng nguyên giống nhau hoặc chống lại các quyết định kháng nguyên khác nhau khi kháng nguyên có cấu trúc phức tạp. Ví dụ, ở người bệnh luput ban đỏ hệ thống và ở chuột NZB/NZW kháng thể DNA bao gồm nhiều loại khác nhau.

Người ta thấy rằng ở chuột NZB là chuột bố mẹ của NZB/NZW sự xuất hiện của kháng thể được khởi động trước tiên chỉ ở một nhóm tế bào B mang dấu ấn CD5, là một dấu ấn thường gặp ở tế bào T. Đây là một điều đang còn nhiều bàn cãi. Kháng thể thuộc lớp IgG tức lớp kháng thể thường gặp nhất trong tất cả các bệnh tự miễn nặng không thể do tế bào B CD5+ sản xuất được vì tế bào này chỉ sản xuất IgM. Cũng có thể tế bào B CD5+ là tiền thân (precursor) của những tế bào sản xuất IgG, nhưng điều này chưa được xác minh.

Một tỉ lệ đáng kể tế bào B CD5+ hình như còn có vai trò trong việc sản xuất yếu tố thấp IgM bởi vì trong thực tế người ta thấy rằng trên bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng lymphô mạn tính hầu như tất cả các tế bào B đều có mang CD5 và phần lớn chúng sản xuất yếu tố thấp IgM. Chúng ta cần nhớ rằng yếu tố thấp IgM dù là do tế bào thường hay tế bào ung thư sản xuất đều được mã hóa bởi gen Ig dòng mầm, có nghĩa là chúng không bị đột biến thân. Điều này không phải do không có kích thích mà vì ở tế bào B bình thường người ta thấy chúng vẫn có thể sản xuất yếu tố thấp, và sự sản xuất này tăng lên trong quá trình nhiễm trùng. Tóm lại, những quan sát trên đây nói lên tính chất điều hòa tự nhiên của cơ thể đối với phản ứng tự miễn là luôn luôn ngăn ngừa đột biến để khỏi tạo ra yếu tố thấp với lượng lớn và bất thường. Tuy nhiên, trong trường hợp viêm khớp dạng thấp thì hiện tượng điều hòa bị mất, yếu tố thấp được sản xuất nhiều với tính chất đa clôn đồng thời yếu tố thấp IgG xuất hiện.

Đáp ứng tự miễn có phụ thuộc kháng nguyên không?

Rõ ràng là đáp ứng tự miễn cũng đòi hỏi nhiều yếu tố như trong đáp ứng miễn dịch bình thường và nó cũng bị khống chế bởi nhiều quy luật như trong miễn dịch bình thường. Do đó, ta có thể quan niệm rằng phản ứng tự miễn có thể được tạo ra nhằm đáp ứng kích thích của một kháng nguyên đặc hiệu. Ngòai ra, bệnh tự miễn còn có thể được khởi phát bởi những nhiễm trùng đặc hiệu như viêm họng do liên cầu, nhiễm trùng đường ruột do Shigella, Salmonella, Yersinia hoặc Campylobacter.

Các kích thích không đặc hiệu cũng có thể dẫn đến phản ứng tự miễn, như trong trường hợp tế bào B được hoạt hóa do tế bào T cùng loài trong phản ứng ghép chống chủ. Đối với chuột NZB/NZW, Steinberg và cộng sự cho rằng đáp ứng tự miễn của tế bào T ban đầu có thể là không đặc hiệu. Tuy nhiên, trong cả phản ứng ghép chống chủ trên người lẫn trên chuột NZB/NZW phản ứng tự miễn cần những điều kiện rất chặt chẽ. Trên chuột NZB/NZW,vào thời điểm mà bệnh đang tiến triển, Steinberg và cộng sự nhận thấy rằng bệnh đã trở nên cần sự hướng dẫn của kháng nguyên vì đáp ứng tự miễn đã xảy ra sau khi truyền tế bào lymphô.

Bài viết cùng chuyên mục

Miễn dịch chống vi khuẩn

Một số vi khuẩn xâm nhập qua đường niêm mạc, có thể tạo ra các protease để ly giải kháng thể IgA tiết, neisseria gonorrhea, neisseria meningitis.

Bằng chứng về tính chất gây bệnh của phản ứng tự miễn

Khi có được dòng động vật cảm thụ thích hợp rồi, ta còn có thể gây bệnh thụ động bằng cách truyền tế bào T mẫn cảm cho con vật khác.

Định lượng immunoglobulin và các protein đặc hiệu khác

Kỹ thuật thường được dùng phổ biến nhất, là miễn dịch kết tủa, tủa miễn dịch được hình thành khi kháng nguyên, và kháng thể, kết tủa tương ứng.

Các con đường và cơ chế tái tuần hoàn và homing của tế bào lympho

Tế bào T nguyên vẹn có xu hướng homing, và tái tuần hoàn qua các cơ quan lymphô ngoại biên, để ở đó chúng sẽ nhận dạng, và đáp ứng với kháng nguyên.

Con đường hoạt hóa bổ thể không cổ điển (alternative pathway)

Không nhất thiết phải có phản ứng kháng nguyên, kháng thể, nên phản ứng có thể xảy ra tức thì, và cơ thể được bảo vệ theo cơ chế không đặc hiệu.

Chẩn đoán và tiên lượng bệnh miễn dịch

Tự kháng thể cón có giá trị tiên lượng, trường hợp một đứa trẻ, có anh chị em mắc bệnh đái đường phụ thuộc insulin, nó có chung HLA với anh chị.

Miễn dịch chống nấm

Nhiễm nấm có thể gây nhiều hậu quả, thường chỉ đáp ứng miễn dịch đặc hiệu chống nấm cùng với thuốc chống nấm tại chỗ, có thể tiêu diệt được bệnh nhiễm nấm cạn.

Tế bào trình diện kháng nguyên

Tế bào hình sao được tìm thấy dưới lớp biểu bì, và trong đa số các cơ quan, ở đó chúng được đặt ở tư thế sẵn sàng để bắt giữ kháng nguyên.

Quá mẫn miễn dịch typ III

Kháng thể và kháng nguyên tạo thành phức hợp, phức hợp này hoạt hóa bổ thể đồng thời tác động gây giải phóng các amin hoạt mạch, làm tăng tính thấm thành mạch.

Con đường hoạt hóa bổ thể cổ điển (classical pathway)

Một phân tử IgM pentamer, kết hợp với kháng nguyên, là có thể cố định bổ thể, nhưng đối với IgG, thì phải có phân tử IgG được gắn với kháng nguyên ở vị trí gần nhau.

Quá mẫn miễn dịch typ I

Một khi IgE gắn thụ thể Fcε trên tế bào mast, và tế bào ái kiềm, sự mất hạt sẽ xảy ra khi có liên kết chéo, giữa các phân tử IgE.

Các cơ quan mô lymphô của hệ thống miễn dịch

Cơ quan và mô lymphô ngoại biên, bao gồm hạch bạch huyết, lách, hệ thống miễn dịch da, và hệ thống miễn dịch niêm mạc.

Các cytokin trung gian và điều hòa miễn dịch bẩm sinh

Có 2 loại thụ thể của TNF, loại có trọng lượng phân tử 55 kD có tên là THF RI, và loại có trọng lượng phân tử 75 kD có tên là TNF RII.

Đại cương các kỹ thuật miễn dịch

Một số xét nghiệm sẽ trở nên vô ích, nếu chúng ta yêu cầu không đúng lúc, đúng chỗ, các phân chia sẽ giúp lâm sàng có được chỉ định thích hợp.

Thiếu hụt miễn dịch thứ phát

Các thuốc ức chế miễn dịch, tác động lên rất nhiều khâu của chức năng tế bào, chức năng của lymphô bào và bạch cầu múi thường giảm.

Đại cương các tế bào chủ yếu của hệ thống miễn dịch

Tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch thu được, bao gồm các lymphô bào đặc hiệu kháng nguyên, tế bào trình diện kháng nguyên.

Đại cương miễn dịch chống vi sinh vật

Đối với nhiễm trùng, một cân bằng được duy trì giữa sức chống đỡ của cơ thể, và khả năng của vi sinh vật cố gắng để vượt qua sức chống đỡ đó.

Đại cương bổ thể

Các protein của hệ thống bổ thể tạo thành hai chuỗi enzym, mà người ta gọi là con đường cổ điển, và con đường không cổ điển, để tạo nên hai cách phân cách hai phân tử C3

Sự kết hợp kháng nguyên kháng thể

Khả năng trung hòa độc tố, và vi sinh vật của kháng thể, luôn phụ thuộc vào sự gắn kết chặt chẽ của chúng vào kháng thể.

Kháng thể đối với kháng nguyên ngoại sinh

Thử nghiệm kích thích provocation test, tức thử nghiệm kích thích niêm mạc mũi hoặc niêm mạc phế quản bằng kháng nguyên, là một thử nghiệm khá phổ biến.

Miễn dịch chống virus

Virus Epsptein-Barr dùng thụ thể của C3b tức CR2, còn HIV thì lại dùng thụ thể CD4 để làm nơi xâm nhập vaof tế bào đích, trong hệ thống miễn dịch.

Cytokin kích thích tạo máu

Các cytokin khác nhau kích thích, sự phát triển, và trưởng thành của nhiều dòng tế bào máu khác nhau.

Kỹ thuật DNA tái tổ hợp và miễn dịch lâm sàng

Kỹ thuật DNA tái tổ hợp, dựa vào việc sử dụng plasmid như các phương tiện để truyền các đoạn DNA lạ, ví dụ gen người.

Khảo sát định tính immunoglobulin

Trong trường hợp không có bất thường chuỗi nặng, kháng huyết thanh chuỗi nhẹ tự do, tức không phản ứng với chuỗi nhẹ cố định vào chuỗi nặng.

Điều trị bệnh miễn dịch

Phản ứng tự miễn cũng có thể xảy ra nếu tế bào T hoặc B tự phản ứng mang một idiotyp phổ biến có phản ứng chéo với idiotyp trên kháng thể hoặc với cấu trúc trên vi khuẩn.