Bleomycin

Tên chung quốc tế: Bleomycin.

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ thuốc đông khô có chứa bleomycin sulfat tương đương với 15 đvqt, 20 đvqt, 30 đvqt bleomycin/ống tiêm hoặc lọ.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Bleomycin là một kháng sinh glycopeptid tan được trong nước có tác dụng độc hại tế bào. Cơ chế tác dụng của bleomycin là làm đứt các đoạn DNA, một phần do thuốc liên kết trực tiếp với DNA và một phần do tạo thành các gốc tự do. Do ức chế sự tổng hợp DNA mà nó có tác dụng ức chế sự phân chia và tăng trưởng của tế bào khối u. Thuốc có tác dụng đặc hiệu trên DNA và không ảnh hưởng đến sự tổng hợp RNA hoặc protein của tế bào khối u. Tác dụng tối đa trong chu trình tế bào xảy ra trong pha M, và trong quá trình chuyển từ pha G1 đến pha S, nhưng pha G2 cũng rất nhạy cảm với bleomycin.

Bleomycin có ái lực cao với biểu mô vảy và đặc biệt đạt được nồng độ cao ở da, phổi, ổ bụng và bạch huyết.

Phối hợp điều trị tia xạ có tác dụng hiệp đồng với thuốc, đặc biệt khi điều trị ung thư ở vùng đầu và cổ. Khi điều trị carcinom biểu mô vảy (tế bào vảy), thuốc tác dụng tốt nhất ở các khối u đã biệt hóa cao.

Ngoài tác dụng chống khối u, bleomycin gần như không có tác dụng khác. Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc có thể có tác dụng giống như histamin lên huyết áp và làm tăng thân nhiệt.

Dược động học

Bleomycin thường dùng đường tiêm. Nồng độ thuốc trong máu có thể được phân tích bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ. Sau khi tiêm tĩnh mạch, bleomycin có nửa đời 2 - 4 giờ. Bleomycin được hấp thu kém khi dùng tại chỗ, chỉ khoảng 1/2 lượng thuốc đưa vào là có hiệu lực toàn thân.

Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 15 đvqt/m2, nồng độ trong huyết thanh đạt được từ 10 - 10000 mili đơn vị. Thể tích phân bố khoảng 0,27 ± 0,04 lít/kg; độ thanh thải 0,066 ± 0,018 lít/giờ/kg. Khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được bài tiết nhanh hơn khi tiêm bắp. Với người bệnh có chức năng thận bình thường, khoảng 70% liều được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Thuốc bị mất tác dụng ở các mô bởi enzym xúc tác thủy phân đặc hiệu bleomycin - hydrolase, enzym này có rất ít trong da và phổi, đây là hai nơi gây độc chính của thuốc.

Chỉ định

Ðiều trị carcinom tế bào vảy, u hắc tố, carcinom tinh hoàn.

Các u lympho Hodgkin hoặc không Hodgkin.

Thuốc cũng có thể được dùng trong tràn dịch màng phổi ác tính như một tác nhân làm xơ cứng.

Thuốc lựa chọn hàng hai cho người bệnh mà bleomycin chứng tỏ có tác dụng nào đó (dùng đơn độc hoặc phối hợp): Ðiều trị u hắc tố ác tính có di căn; carcinom tuyến giáp, phổi hoặc bàng quang.

Chống chỉ định

Nhiễm khuẩn phổi cấp hoặc chức năng phổi bị suy giảm nặng.

Người mang thai hoặc đang cho con bú.

Thận trọng

Sử dụng hết sức thận trọng với những người bệnh bị suy thận và có bệnh phổi hoặc thận, người bệnh có u lympho, người bệnh trên 70 tuổi, người bệnh dùng đồng thời các thuốc độc với thận (như methotrexat liều cao, aminoglycosid).

Tổng liều điều trị không vượt quá 400 đơn vị quốc tế.

Nồng độ oxy trên 30% có nguy cơ cao gây xơ hóa phổi. Nguy cơ xơ hóa phổi cũng bị tăng lên trong trường hợp đã bị suy giảm chức năng phổi.

Thời kỳ mang thai

Không dùng thuốc này cho người mang thai. Thí nghiệm trên súc vật cho thấy bleomycin cũng như hầu hết các thuốc độc với tế bào có thể gây quái thai và gây ung thư.

Thời kỳ cho con bú

Người bệnh phải dùng bleomycin thì không nên cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Khác với nhiều hóa trị liệu khác, bleomycin tương đối ít độc với tủy xương. Các phản ứng phụ thường gặp nhất là những phản ứng trên da và phổi.

Khoảng trên 50% người bệnh có thể gặp một vài loại phản ứng phụ. Quan trọng nhất là độc với phổi, có thể gặp trên 25% những người bệnh đã điều trị. Khoảng 10 - 15% trường hợp này tiến triển thành xơ hóa phổi, và nên lưu ý rằng quá trình này có thể dẫn đến tử vong. Mức độ nhạy cảm của từng cá thể rất khác nhau, nhưng có nguy cơ cao trong trường hợp sử dụng tổng liều trên 200 đvqt.

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Tăng thân nhiệt vào ngày tiêm.

Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, viêm miệng.

Da: Ngoại ban, rụng tóc, đổi móng, da chuyển màu đỏ, nhiễm sắc tố, da dày lên, mụn nước.

Hô hấp: Viêm phổi kẽ, xơ hóa phổi.

Ít gặp, 1/100 >ADR >1/1000

Máu: Giảm bạch cầu có hồi phục, giảm tiểu cầu.

Tiêu hóa: Viêm thực quản.

Chú thích: Những người bệnh điều trị bằng bleomycin phải được kiểm tra lại bằng chiếu X quang phổi ít nhất 2 tháng sau điều trị. Nếu có dấu hiệu thay đổi ở phổi, cần dừng ngay bleomycin và cho điều trị bằng glucocorticoid và kháng sinh phổ rộng.

Ít nhất 50% người bệnh nổi ban đỏ, dày sừng hóa và loét da, đặc biệt ở vùng da bị đè ép. Những thay đổi này thường bắt đầu phù và tăng cảm ở các ngón và khuỷu tay.

Nguy cơ độc với phổi thường bị tăng lên khi tổng liều điều trị trên 400đvqt, dùng thuốc đồng thời với tia xạ đường hô hấp, dùng đồng thời với các thuốc độc với phổi khác hoặc có bệnh về phổi. Nguy cơ độc cũng bị tăng lên khi dùng nồng độ oxy cao trong lúc gây mê hoặc với người cao tuổi. Triệu chứng thường bắt đầu bằng ho và khó thở, sốt, xuất hiện 1 - 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị. Một trong những lý do thuốc gây độc một cách chọn lọc trên phổi và da hình như là do suy giảm bleomycin hydrolase trong các mô này. Một số nghiên cứu cho rằng tiêm truyền dưới da liên tục bleomycin có thể giảm độc với phổi và thậm chí còn tăng tác dụng chống khối u của bleomycin. Hoặc dùng bleomycin tiêm tĩnh mạch liên tục hoặc tiêm truyền dưới da liên tục cũng giảm độc với phổi.

Theo dõi: Tính toán liều tích lũy trước và sau mỗi lần điều trị. Theo dõi nhiệt độ vào lúc đầu, đặc biệt ở những người bệnh bị u lympho.

Ðánh giá chức năng thận trước khi dùng thuốc. Theo dõi phổi tốt nhất bằng dung lượng khuyếch tán CO và dung tích sống gắng sức. Nên kiểm tra chức năng phổi cả trước và trong khi điều trị. Những đặc điểm phát hiện trên X quang, kể cả những thay đổi, gợi ý cho biết sự tiến triển xơ hóa lan tỏa hai bên.

Nếu có khó thở hoặc thâm nhiễm xuất hiện mà không thể qui cho do khối u hoặc những bệnh về phổi thì phải dừng thuốc ngay lập tức và cho người bệnh điều trị bằng corticoid và kháng sinh phổ rộng.

Liều lượng và cách dùng

Vì người bệnh có u lympho thường dễ có phản ứng phản vệ, cần điều trị với liều thấp dưới 2 đvqt ở hai liều đầu. Nếu không thấy có phản ứng cấp nào xảy ra trong vòng 2 - 4 giờ, tiếp tục cho dùng với liều như sau:

Ðiều trị đơn chất: Tiêm bắp, tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da 0,25 - 0,50 đvqt/kg (10 - 20 đvqt/m2), 1 - 2 lần/tuần. Hoặc tiêm truyền tĩnh mạch liên tục liều 0,375 - 0,50 đvqt/kg/ngày (15 - 20 đvqt/m2/24 giờ) trong 4 - 5 ngày.

Tổng liều tối đa là 400 đvqt.

Ðiều trị phối hợp: Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 3 - 4 đvqt/m2 trong thời gian chiếu tia, 5 ngày/tuần.

Tiêm vào các khoang ổ tràn dịch màng phổi ác tính: 60 đvqt (khoảng từ 15 - 120 đvqt), liều nói chung không quá 1 đvqt/ kg trong 50 - 100 ml nước muối để tiêm.

Trẻ em tính theo diện tích da với liều như người lớn. Người cao tuổi trên 70 tuổi phải giảm liều.

Chú ý: Khi dùng phối hợp bleomycin với các thuốc chống ung thư khác, độc tính với phổi có thể xảy ra ngay cả ở liều thấp hơn.

Bleomycin thường được dùng đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da, tiêm trong động mạch, tiêm trong màng phổi. Người bệnh điều trị với bleomycin cần phải chụp X quang hàng tuần.

Tiêm bắp hoặc tiêm dưới da: Liều theo yêu cầu (lọ thuốc 15 đvqt hoặc 30 đvqt) được hòa tan trong 1 - 5 ml hoặc 2 - 10 ml nước cất tiêm hay dung dịch tiêm natri clorid 0,9%. Nếu thấy đau chỗ tiêm, có thể pha trong dung dịch lidocain 1%.

Dung dịch tiêm tĩnh mạch: Pha lọ thuốc 15 hoặc 30 đvqt trong 5 ml hoặc 10 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% rồi tiêm chậm trong khoảng 10 phút hoặc cho vào các chai dịch đang tiêm truyền.

Dung dịch tiêm vào trong khoang: Pha 60 đvqt thuốc trong 50 - 100 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% và đưa thuốc qua một ống mở thông lồng ngực sau khi dẫn lưu dịch màng phổi thừa và đảm bảo thuốc được lan rộng khắp. Thời gian lưu ống thông ngực sau xơ cứng tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng.

Tương tác thuốc

Nồng độ oxy hít vào trên 35% có thể gây suy hô hấp cấp, xơ phổi ở những người bệnh điều trị bằng bleomycin.

Ðộ ổn định và bảo quản

Thuốc bột vô khuẩn bền vững ở nhiệt độ 2oC - 8oC và không được dùng khi hết hạn.

Dung dịch thuốc trong dung dịch natri clorid 0,9% bền vững ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ.

Tương kỵ

Tương kỵ với các cation hóa trị II (đặc biệt là đồng), và các hợp chất có nhóm sulfhydryl.

Không trộn lẫn dung dịch bleomycin với dung dịch các acid amin thiết yếu, acid ascorbic, dexamethason, aminophylin hoặc furocemid.

Không pha thuốc hoặc pha loãng với các dung dịch có dextrose.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Hạ huyết áp, sốt, mạch nhanh và các triệu chứng toàn thân của sốc.

Ðiều trị: Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Chủ yếu là điều trị triệu chứng. Trong trường hợp có biến chứng hô hấp, người bệnh phải được điều trị bằng corticoid và kháng sinh phổ rộng.

Thông tin qui chế

Thuốc độc bảng A.