Amphotericin B

Tên chung quốc tế: Amphotericin

Loại thuốc: Kháng sinh chống nấm.

Dạng thuốc và hàm lượng

Chế phẩm tiêm: Dạng thông thường: Thuốc bột để tiêm: 50.000 đơn vị (50 mg)/lọ, với các thành phần khác: Acid desoxycholic, natri phosphat, natri hydroxyd, acid phosphoric.

Dạng liposom hoặc phức hợp lipid: Lọ 100 mg/20 ml (dạng hỗn dịch); lọ 50 mg, 100 mg bột đông khô.

Chế phẩm uống: Viên nén: 100.000 đơn vị (100 mg) thường với các tá dược: Ethyl celulose, lactose, tinh bột ngô, magnesi stearat.

Hỗn dịch, siro để uống: 10 mg, 100 mg/ml với các chất khác như: acid citric, glycerol, methyl hydroxybenzoat, propyl hydroxybenzoat, natri benzoat, natri carboxymethyl celulose, natri phosphat.

Chế phẩm dùng ngoài: Thuốc xức (lotio) 9 g/30 ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Amphotericin là một kháng sinh chống nấm nhờ gắn vào sterol (chủ yếu là ergosterol) ở màng tế bào nấm làm biến đổi tính thấm của màng. Amphotericin B cũng gắn với sterol bào chất của người (chủ yếu cholesterol) nên giải thích được một phần độc tính của thuốc đối với người. Do đó thuốc đã được bào chế dưới dạng liposom hoặc phức hợp với lipid để giảm độc tính. Amphotericin B có tác dụng kìm nấm đối với một số nấm như: Absidia spp., Aspergillus spp., Basidiobolus spp., Blastomyces dermatitidis., Candida spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus spp., Cryptococcus neoformans. Histoplasma capsulatum, Mucor spp., Paracoccidioides brasiliensis, Rhizopus spp., Rhodotorula spp. và Sporothrix schenckii.

Nồng độ ức chế tối thiểu trong khoảng từ 0,03 - 1 microgam/ml đối với đa số các loài nấm này. Những loài khác như: Prototheca spp, và Leishmania và Naegleria protozoa cũng được thông báo có nhạy cảm với amphotericin B. Thuốc không có tác dụng với vi khuẩn, Rickettsia và virus.

Kháng thuốc: Dường như không có kháng thuốc in vivo. Không thấy có chủng Candida nào kháng amphotericin trên lâm sàng mặc dù có một số ít chủng kháng in vitro, nhưng chỉ thấy ở các chủng thứ cấp sau nhiều lần cấy.

Dược động học

Amphotericin B hấp thu rất kém qua đường tiêu hóa, do vậy thuốc chủ yếu được tiêm truyền tĩnh mạch để điều trị các trường hợp nhiễm nấm nặng toàn thân và chỉ dùng đường uống để điều trị tại chỗ (nhiễm nấm đường tiêu hóa và niêm mạc miệng).

Khi tiêm tĩnh mạch dưới dạng dung dịch keo với liều thông thường tăng dần, nồng độ đỉnh trong huyết tương là 0,5 tới 4 microgam/ml. Nồng độ thuốc trong huyết tương trung bình là 0,5 microgam/ml với liều duy trì 400 - 600 microgam/kg thể trọng/ngày.

Amphotericin B liên kết với protein ở mức cao. Thuốc phân bố rộng rãi trong cơ thể nhưng chỉ một lượng nhỏ vào trong dịch não tủy. Nửa đời của thuốc trong huyết tương khoảng 24 giờ, khi dùng thời gian dài, nửa đời cuối cùng có thể tới 15 ngày.

Amphotericin bài tiết rất chậm qua thận, với 2 - 5% liều đã dùng bài tiết dưới dạng hoạt tính sinh học. Sau khi ngừng điều trị, vẫn có thể tìm thấy thuốc trong nước tiểu ít nhất sau 7 tuần. Lượng thuốc tích lũy trong nước tiểu sau 7 ngày xấp xỉ 40% lượng thuốc đã truyền. Có thể do vậy mà amphotericin có nguy cơ gây độc cao với thận. Không loại được amphotericin ra khỏi cơ thể bằng thẩm tách máu.

Chi tiết về sự phân bố trong các mô và cách chuyển hóa vẫn chưa được biết.

Amphotericin B dưới dạng liposom hoặc phức hợp với lipid làm tăng hoạt tính chống nấm và làm giảm độc tính của thuốc.

Thuốc uống hấp thu kém qua đường tiêu hóa (liều 100 mg/lần, 4 - 6 lần/ngày), nồng độ thuốc trung bình trong huyết thanh ít nhất sau 14 ngày điều trị là 0,05 microgam/ml. Sau 2 tuần không có bằng chứng thuốc tích lũy trong huyết thanh.

Chỉ định

Thuốc uống (viên, hỗn dịch) dùng tại chỗ để điều trị nhiễm nấm Candida albicans ở miệng và đường tiêu hóa.

Thuốc tiêm tĩnh mạch amphotericin B thông thường dùng điều trị nhiễm khuẩn nấm toàn thân nặng do nấm Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioidesimmitis, Cryptococcus, Histoplasma, Mucor, Paracoccidioides và Sporotrichum.

Phòng nhiễm nấm cho những người bệnh sốt kéo dài và giảm bạch cầu trung tính đã điều trị lâu bằng kháng sinh phổ rộng hoặc sau điều trị ung thư bằng hóa chất.

Amphotericin cũng được dùng để điều trị viêm não - màng não tiên phát do amib chủng Naegleria và để điều trị bệnh leishmania nội tạng và da - niêm mạc.

Dạng liposom hoặc phức hợp với lipid: Chỉ được chỉ định cho những trường hợp đã được điều trị bằng amphotericin B thông thường mà bị thất bại hoặc những trường hợp mà amphotericin B thông thường có thể gây độc cho thận hoặc gây suy thận.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với amphotericin B hoặc với bất cứ một thành phần nào trong công thức.

Thận trọng

Dạng uống: Không có thận trọng nào đặc biệt.

Dạng tiêm: Vì phải điều trị lâu dài, nhiều phản ứng có khả năng nguy hiểm, nên người bệnh cần nằm bệnh viện hoặc được theo dõi chặt chẽ. Nếu urê huyết hoặc creatinin huyết cao gấp đôi bình thường, cần ngừng thuốc, hoặc giảm liều cho tới khi chức năng thận tốt lên. Hàng tuần phải đếm số lượng hồng cầu và định lượng kali huyết, magnesi huyết.

Phải ngừng thuốc khi chức năng gan bất thường: Tăng phosphatase kiềm, bilirubin và tăng enzym gan. Thận trọng đối với người chiếu xạ toàn thân: Nguy cơ bệnh não trắng.

Tránh truyền thuốc nhanh dưới 1 giờ, đặc biệt ở người bệnh suy thận vì làm tăng kali huyết và loạn nhịp tim.

Các corticosteroid (trừ khi cần thiết), các thuốc chống ung thư hoặc kháng sinh có độc tính với thận nên tránh dùng cùng một lúc với amphotericin.

Thời kỳ mang thai

Ðộ an toàn chưa xác định được ở người mang thai do đó chỉ nên dùng thuốc khi cân nhắc thấy lợi nhiều hơn hại.

Thời kỳ cho con bú

Chưa có số liệu về nồng độ thuốc trong sữa mẹ, nên khi dùng thuốc cần phải cân nhắc kỹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Phản ứng chung: Rét run và sốt, đau đầu, đau cơ hoặc khớp.

Máu: Thiếu máu đẳng sắc, kích thước hồng cầu bình thường và hồi phục được

Tiêu hóa: Rối loạn tiêu hóa, đau bụng, đi ngoài, buồn nôn, nôn, chán ăn

Chuyển hóa: Rối loạn điện giải, giảm kali huyết, giảm magnesi huyết.

Tiết niệu: Giảm chức năng thận kèm theo tăng creatinin và urê huyết.

Phản ứng khác: Viêm tĩnh mạch huyết khối, đau vùng tiêm.

Bôi tại chỗ: Da bị kích ứng, ngứa, phát ban.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Thận: Tổn thương vĩnh viễn, đặc biệt ở người bệnh tiêm truyền trên 5 g amphotericin, vô niệu.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Phản ứng chung: Phản ứng phản vệ.

Máu: Mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng bạch cầu, rối loạn đông máu.

Tuần hoàn: Hạ huyết áp, ngừng tim, rung thất, loạn nhịp tim.

Da: Nổi dát sần.

Gan: Tăng transaminase.

Tiêu hóa: Viêm ruột, dạ dày, xuất huyết.

Thính lực: Ù tai, mất thính lực, chóng mặt.

Mắt: Nhìn mờ, hoặc song thị.

Thần kinh: Bệnh não trắng (đặc biệt ở người chiếu tia xạ toàn thân), co giật, viêm thần kinh ngoại biên, bí đái sau khi tiêm thuốc vào khoang tủy sống.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Ðể giảm phản ứng sốt, rét run, có thể cho thuốc giảm sốt (paracetamol, ibuprofen và kháng histamin) trước khi truyền tĩnh mạch amphotericin B.

Ðể giảm độc tính thận, cần phải điều trị trước tình trạng mất nước hoặc mất muối ở người bệnh trước khi truyền. Tránh dùng thuốc lợi tiểu.

Nếu có hạ magnesi huyết đồng thời hạ kali huyết thì nên chữa hạ magnesi huyết đầu tiên.

Ðể giảm viêm tắc tĩnh mạch, cho thêm heparin vào dung dịch truyền amphotericin. Ðể xử trí thiếu máu, ngừng sử dụng thuốc. Nhưng nếu không thể ngừng thuốc được và thiếu máu nặng có thể truyền máu.

Liều lượng và cách dùng

Thông thường amphotericin được truyền tĩnh mạch như 1 phức hợp colloid cùng với natri deoxycholat. Cũng có 1 dạng liposom và các phức hợp khác của amphotericin để tiêm truyền khi có chống chỉ định dùng amphotericin thông thường, vì độc tính, đặc biệt đối với thận. Trước khi bắt đầu điều trị với bất cứ dạng tiêm tĩnh mạch nào của amphotericin, phải cho 1 liều test và phải theo dõi người bệnh cẩn thận trong khoảng 30 phút.

Chi tiết cách tiêm tĩnh mạch và liều lượng thay đổi tùy theo loại thuốc dùng. Liệu pháp đôi khi phải kéo dài vài tháng tùy theo nhiễm khuẩn. Liều được tính theo amphotericin.

Amphotericin thông thường: Sau khi cho liều test ban đầu (1 mg tiêm truyền trong vòng 20 - 30 phút), điều trị thường bắt đầu với liều hàng ngày 250 microgam/kg, tăng dần tới tối đa 1 mg/kg/ngày; nếu người bệnh rất nặng, liều có thể cần tới 1,5 mg/kg/ngày hoặc cho cách 1 ngày. Nếu điều trị phải ngừng lâu trên 7 ngày, khi bắt đầu tiêm lại, liều phải là 250 microgam/kg/ngày và tăng dần. Liều hàng ngày được tiêm truyền trong vòng 2 - 4 giờ với nồng độ 100 microgam/ml với dung dịch glucose 5%. Có thể tiêm truyền chậm hơn, tới 6 giờ, để giảm tỷ lệ tác dụng độc cấp.

Amphotericin dạng liposom: Sau 1 liều test ban đầu (1 mg tiêm truyền trong 10 phút), liều thông thường là 1 mg/kg/ngày, tăng dần tới 3 mg/kg nếu cần. Liều hàng ngày được tiêm truyền trong vòng 30 - 60 phút với nồng độ 200 đến 2000 microgam/ml trong dung dịch glucose 5%.

Phức hợp natri cholesteryl sulfat amphotericin: Sau 1 liều test ban đầu (2 mg tiêm truyền trong vòng 10 phút), liều thông thường 1 mg/kg/ngày, tăng dần tới 3 - 4 mg/kg/ngày nếu cần; liều cao tới 6 mg/kg/ngày đã được dùng. Liều hàng ngày được truyền với tốc độ từ 1 đến 2 mg/kg/giờ với nồng độ 625 microgam/ml trong dung dịch glucose 5%.

Phức hợp phospholipid amphotericin: Sau 1 liều test ban đầu (1 mg tiêm truyền trong 15 phút), liều thông thường là 5 mg/kg/ngày. Liều hàng ngày được truyền với tốc độ 2,5 mg/kg/giờ như 1 dịch treo pha loãng chứa 1 mg/ml trong dung dịch glucose 5%.

Tiêm vào ống tủy sống amphotericin thông thường được dùng cho người bị viêm màng não nặng đặc biệt khi liệu pháp tĩnh mạch không hiệu quả. Bắt đầu bằng liều 25 microgam, liều tăng dần tới tối đa người bệnh có thể dung nạp được. Liều thông thường: 0,25 - 1 mg, 2 tới 4 lần/mỗi tuần.

Uống: Amphotericin cũng được dùng để uống: Viên 10 mg hoặc dịch treo chứa 100 mg/ml đối với nấm candida miệng, quanh miệng. Dịch treo được dùng với liều 1 ml, 4 lần mỗi ngày, phải giữ dịch treo trong miệng ít nhất 1 phút trước khi nuốt. Viên để tan trong miệng 4 lần/ngày, nếu cần có thể tăng tới 8 viên mỗi ngày. Nấm candida ở ruột: 100 - 200 mg, 4 lần/ngày uống (viên hoặc dịch treo).

Candida - niệu: Rửa bàng quang hàng ngày với dung dịch có nồng độ gợi ý 50 mg trong 1000 ml nước vô khuẩn.

Amphotericin cũng còn được dùng tại chỗ hoặc dung dịch phun sương.

Bệnh leishmania:

Leishmania nội tạng đã giảm đáp ứng với các thuốc antimon hóa trị 5, Tổ chức y tế thế giới đã dùng amphotericin dạng liposom 3 mg/kg/ngày, trong 5 ngày liên tiếp và liều thứ 6, sáu ngày sau trong số các phác đồ được dùng làm liệu pháp đầu tiên cho bệnh leishmania nội tạng vùng Ðịa Trung Hải ở người không bị suy giảm miễn dịch. Ở Ấn Ðộ, amphotericin thông thường với liều khiêm tốn (0,5 mg/kg cho cách nhau 1 ngày) cho tác dụng tốt ở cả người bệnh không đáp ứng với thuốc antimon và người dùng thuốc amphotericin đầu tiên. Amphotericin dạng liposom 2 mg/kg/ngày cho trong 3, 5 hoặc 7 ngày trong thời gian 10 ngày đều cho kết quả khỏi về lâm sàng và độc tính tối thiểu như khi dùng phức hợp lipid amphotericin 1, 2, hoặc 3 mg/kg/ngày trong 5 ngày, tuy tái phát đã xảy ra ở 1 số người bệnh dùng liều thấp ở nghiên cứu sau. Ở Brazil, amphotericin colloid với natri cholesteryl sulfat với liều 2 mg/kg/ngày trong 5 ngày đã chữa khỏi 10 người bệnh, tuy 1 người bệnh về sau bị tái phát. Ðáp ứng với amphotericin dạng liposom được thông báo là chậm đối với người bị suy giảm miễn dịch và tái phát đã xảy ra ở 8/11 người bệnh mặc dù đã điều trị bằng amphotericin liposom với liều 1,38 - 1,85 mg/kg/ngày trong 21 ngày. Tăng liều tới 4 mg/kg/ngày, 10 ngày trong thời gian 38 ngày không cải thiện được kết quả lâu dài, tuy đáp ứng ban đầu tốt.

Leishmania niêm mạc-da: Amphotericin được dùng trong bệnh leishmania niêm mạc-da khi không đáp ứng với các thuốc antimon. Ðã có thông báo điều trị có kết quả với amphotericin liposom.

Tương tác thuốc

Khả năng gây độc với thận của amphotericin B có thể tăng lên khi dùng cùng với aminoglycosid, cyclosporin và những thuốc độc với thận khác.

Corticoid làm tăng mất kali do amphotericin B.

Giảm kali do amphotericin có thể làm tăng tính độc của digitalis.

Amphotericin có thể làm tăng độc tính của flucytosin do tăng hấp thu tế bào và làm giảm bài tiết của thuốc qua thận. Amphotericin B làm tăng tác dụng thư giãn cơ của tubocurarin và suxamethonium.

Tránh truyền amphotericin B ngay sau khi truyền bạch cầu vì có thể có phản ứng cấp ở phổi.

Tương kỵ

Không pha thuốc bột đông khô với dung dịch glucose hoặc nước muối. Không thêm nước muối hoặc chất điện giải vào dung dịch thuốc. Không bao giờ pha lẫn với thuốc khác.

Tất cả những dung dịch khác với dung dịch đã đề cập ở trên hoặc dung dịch có chất bảo quản (như alcol benzylic) đều có thể gây tủa amphotericin.

Ðộ ổn định và bảo quản

Amphotericin B cần bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ từ 2 - 8oC, tránh ánh sáng. Dung dịch mẹ chứa 5 mg amphotericin/ml có thể giữ được trong 24 giờ nếu được pha trong điều kiện vô khuẩn và bảo quản trong tủ lạnh, tránh ánh sáng.

Phải dùng dung dịch truyền trong vòng 8 giờ sau khi pha, trước khi truyền phải kiểm tra độ trong của dung dịch và không được có các tiểu phân theo qui định hoặc tủa.

Quá liều và xử trí

Amphotericin quá liều có thể gây ra ngừng tim, hô hấp. Nếu nghi quá liều, ngừng dùng thuốc và theo dõi tình trạng người bệnh (chức năng tuần hoàn, hô hấp, gan, thận, tình trạng máu, điện giải) và điều trị hỗ trợ theo yêu cầu. Amphotericin không thẩm tách được. Trước khi điều trị lại, tình trạng người bệnh phải được ổn định.

Thông tin qui chế

Thuốc dạng tiêm phải kê đơn và bán theo đơn.