Grafeel: thuốc điều trị giảm bạch cầu trung tính do dùng thuốc ức chế tủy

Hoạt chất : Filgrastim

Mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical): L03AA02.

Brand name: Neupogen

Generic : Neutromax , Blautrim, Hebervital, Ior Leukocim, Leukokine injection, Filgen, Ficocyte, Grafeel, Gran , Neupogen, Zarzio, Religrast , Kalcogen, Filgrastim.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ hoặc bơm tiêm có thuốc sẵn để tiêm: 30 triệu đv (300 microgam)/ml; 48 triệu đv (480 microgam)/1,6 ml; 60 triệu đv (600 microgam)/ml; 96 triệu đv (960 microgam)/ml (lọ 0,5 ml).

Chỉ định

Chứng giảm bạch cầu trung tính do dùng thuốc ức chế tủy (giảm bạch cầu có sốt) ở bệnh nhân bị u ác tính không phải tủy.

Rút ngắn thời gian phục hồi bạch cầu trung tính và thời gian bị sốt do điều trị bằng hóa chất ở người bệnh bị bạch cầu cấp dòng tủy. Giảm sự xuất hiện và mức độ của các hậu quả do giảm bạch cầu trung tính (sốt, nhiễm khuấn, loét miệng – hầu) ở người bệnh mắc giảm bạch cầu trung tính bấm sinh, có chu kỳ hoặc không rõ căn nguyên. Giảm thời gian bị giảm bạch cầu hạt và hậu quả ở người bệnh được truyền tủy tự thân hoặc đồng loại.

Huy động tế bào tạo máu ra máu ngoại vi để tập trung tế bào trong tách chọn lọc bạch cầu từ máu (leukapheresis).

Giảm bạch cầu trung tính do thuốc ở người bệnh có HIV.

Cách dùng

Tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch hàng ngày trong thời gian ngắn 15 – 60 phút. Pha loãng thuốc trong dung dịch glucose 5%. Phải tiếp tục dùng filgrastim cho tới khi số lượng bạch cầu trung tính dự tính thấp nhất đã vượt qua và số lượng bạch cầu trung tính đã trở lại mức bình thường. Thời gian điều trị cần thiết có thể tới 14 ngày, phụ thuộc vào typ, liều và thời gian dùng hóa trị liệu độc tế bào.

Pha loãng: Nếu cần, thuốc tiêm filgrastim có thể được pha loãng với glucose tiêm 5%. Filgrastim, sau khi đã pha loãng ở nồng độ 2 – 15 microgam/ml với glucose tiêm 5% (và có thêm 0,2% albumin người) hoặc ở nồng độ lớn hơn 15 microgam/ml trong glucose 5% phù hợp với dụng cụ bơm tiêm, hoặc bộ dây truyền làm bằng thủy tinh hoặc nhựa plastic thường dùng.

Liều dùng

Với bệnh nhân hóa trị liệu ức chế tủy xương: Liều khuyên dùng là 5 microgam/kg/ngày, tiêm dưới da 1 lần mỗi ngày; hoặc truyền tĩnh mạch chậm (15 – 30 phút) hoặc truyền liên tục dưới da hay truyền tĩnh mạch. Không được dùng filgrastim 24 giờ trước dùng hóa trị liệu cho đến 24 giờ sau khi dùng hóa trị liệu vì các tế bào tủy xương đang phân chia cực kỳ nhạy cảm với tác dụng độc tế bào của các thuốc hóa trị liệu chống ung thư.

Với bệnh nhân ung thư được ghép tủy: Liều khuyên dùng là 10 microgam/kg/ngày truyền tĩnh mạch trong 4 hoặc 24 giờ hoặc truyền liên tục dưới da trong 24 giờ. Phải dùng thuốc ít nhất là 24 giờ sau khi dùng hóa trị hoặc sau khi truyền tủy. Trong thời gian phục hồi bạch cầu trung tính cần theo dõi số lượng bạch cầu và điều chỉnh liều theo bảng dưới đây.

Điều chỉnh liều filgrastim trong thời kỳ phục hồi bạch cầu hạt trung tính:

Trên 1 000/mm3 trong 3 ngày liên tiếp: Giảm xuống còn 5 microgam/kg/ngày.

vẫn trên 1 000/mm3 trong hơn 3 ngày liên tiếp: Ngừng dùng filgrastim.

Nếu giảm tới < 1 000/mm3: Dùng lại liều 5 microgam/ kg/ngày.

Thời gian dùng thuốc tới 2 tuần hoặc cho đến khi số lượng bạch cầu đạt 10 000/mm3

Với bệnh nhân được ghép tủy: Tiêm dưới da filgrastim khoảng 10 ngày với liều 3, 5, hoặc 10 microgam/kg/ngày. Số lượng tế bào dòng bạch cầu hạt – đại thực bào (GM-CFU) trong máu đạt tối đa sau 5 ngày điều trị bằng filgrastim. Các tế bào CD34 phát triển mạnh trong khoảng từ ngày thứ 4 đến ngày thứ 6. Với liều 10 microgam/kg/ngày, có thể thu thập được số lượng 93 x 104/kg GM-CFU bằng cách tách chọn lọc bạch cầu từ máu (leukapheresis). Kinh nghiệm ghép tự thân tế bào tiền thân máu ngoại vi, cho thấy nhu cầu GM-CFU tối thiểu là 50 x 104/kg, nên việc tách chọn lọc bạch cầu từ máu, dùng liều filgrastim 10 microgam/kg/ngày là đủ để ghép đồng loại.

Để thu thập tế bào tiền thân trong máu ngoại vi và điều trị bệnh nhân ung thư: Liều khuyên dùng để huy động tế bào tiền thân trong máu ngoại vi là 10 microgam/kg/ngày tiêm dưới da 1 lần hoặc truyền liên tục dưới da. Phải tiêm ít nhất trong 5 ngày trước khi tách bạch cầu lần đầu và tiếp tục cho đến lần tách bạch cầu cuối cùng. Với bệnh nhân bị giảm mạn tính nặng bạch cầu trung tính: Liều khuyên dùng là 6 microgam/kg/ngày (chia làm 2 lần) tiêm dưới da nếu là do bấm sinh; là 5 microgam/kg/ngày tiêm 1 lần dưới da nếu là bệnh không rõ nguyên nhân hoặc có chu kỳ.

Với người giảm bạch cầu trung tính có đợt sốt trong khi dùng hóa trị liệu chống ung thư cho dùng filgrastim với liều 12 microgam/kg/ ngày, trong vòng 12 giờ sau liệu pháp tobramycin và piperacilin. Với liều này, filgrastim làm giảm số ngày bị giảm bạch cầu trung tính và rút ngắn thời gian giảm bạch cầu trung tính có sốt. Filgrastim ích lợi lớn nhất đối với người bệnh có biểu hiện nhiễm khuấn và người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính dưới 0,1 x 109/lít.

Filgrastim với liều 12 microgam/kg/ngày, trong 6 ngày tiêm truyền dưới da liên tục, làm tăng tế bào tiền thân lưu hành, huy động tế bào tiền thân máu ngoại vi và tiểu cầu. Số lượng tế bào tiền thân bạch cầu hạt – đại thực bào ở máu ngoại vi có thể tăng gấp 60 lần trước điều trị và số lượng tế bào tiền thân hồng cầu có thể tăng gấp 20 đến 25 lần.

Trong thời gian dùng thuốc phải theo dõi thân nhiệt, công thức bạch cầu, số lượng tiểu cầu, hematocrit, acid uric máu, phân tích nước tiểu và chức năng gan.

Để theo dõi tác dụng lên huyết học của thuốc phải lấy mẫu máu để xét nghiệm ngay trước mỗi đợt dùng và ít nhất là 2 lần mỗi tuần.

Chống chỉ định

Quá mẫn với filgrastim, với các protein của E. coli hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng

Liều filgrastim đầu tiên không bao giờ được dùng 24 giờ trước hóa trị liệu và cho đến 24 giờ sau khi ngừng hóa trị liệu,

Thuốc có thể làm các khối u phát triển, nhất là các khối ác tính của tuỷ bởi vậy phải thận trọng khi dùng ở bệnh nhân có khối u có đặc điểm u tủy.

Khi được dùng cùng với plerixafor để huy động tế bào gốc, thuốc làm tăng bạch cầu trong máu tuần hoàn; phải theo dõi số lượng bạch cầu và thận trọng ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu > 50 000/mm3. Do nguy cơ tiềm ấn tăng bạch cầu trong máu, nên cần phải theo dõi số lượng bạch cầu. Nếu số lượng bạch cầu tăng trên 50 x 109/lít sau khi xuống thấp nhất, phải ngừng điều trị ngay. Khoảng 5% người bệnh dùng liều bình thường 3 microgam/kg/ngày có thể có số lượng bạch cầu tăng trên 100 x 109/lít. Số lượng tiểu cầu và hematocrit trong máu phải được theo dõi sát sao, có khi phải đếm bạch cầu và tiểu cầu 3 lần/tuần (trường hợp người bệnh được ghép tủy) để theo dõi sự phục hồi tủy.

Phản ứng dị ứng (mấn ngứa, thở khò khè, khó thở, tim nhanh, huyết áp hạ) có thể xảy ra ở những liều đầu tiên hoặc những liều tiếp theo và thường xảy ra khoảng 30 phút sau khi tiêm hoặc truyền tĩnh mạch.

Thận trọng khi dùng ở người bệnh mắc bệnh thiếu máu hồng cầu liềm.

Người bệnh có chức năng gan hoặc thận suy giảm có nhiều nguy cơ bị tác dụng phụ. Người bệnh đã từng bị viêm mạch hoặc các bệnh viêm toàn thân khác cũng có nhiều nguy cơ bị tác dụng phụ.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc: Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Có một số nghiên cứu thực nghiệm chứng tỏ filgrastim làm tăng nguy cơ gây tử vong cho thai nhi. Do đó, chỉ dùng filgrastim cho người mang thai khi thấy lợi ích cho mẹ hơn nguy cơ cho thai.

Thời kỳ cho con bú

Hiện không rõ filgrastim có được tiết qua sữa hay không, do đó phải rất thận trọng khi dùng cho các bà mẹ đang cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các dữ liệu hiện có chứng tỏ filgrastim được dung nạp tốt. ADR phố biến nhất là đau xương nhẹ đến vừa, ở khoảng 20% người bệnh. Đau này thường có thể giải quyết được bằng các thuốc giảm đau mà không cần phải ngừng điều trị. Lactat dehydrogenase, phosphatase kiềm, acid uric và gama-glutamyl-transferase tăng vừa trong huyết thanh ở 50% số người điều trị.

Rất thường gặp, ADR > 10/100

Toàn thân: Sốt.

Da: Phản ứng tại chỗ tiêm, rụng tóc, ngoại ban, làm nặng thêm bệnh da đã có, xuất huyết dưới da.

Lách to.

Gan: Tăng phosphatase kiềm.

Cơ xương: Đau cơ, xương. Thường đau ở vùng lưng dưới, mào chậu, ức. Tác dụng phụ này phụ thuộc vào liều dùng.

Hô hấp: Chảy máu cam.

Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Tim mạch: Tăng/giảm huyết áp, S-T chênh, loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim.

Thần kinh: Nhức đầu.

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm phúc mạc.

Máu: Tăng bạch cầu, bị phản ứng khi truyền máu.

Ít gặp, ADR <1/100

Suy hô hấp cấp, phản ứng dị ứng, rụng tóc, xuất huyết phế nang, đau khớp, xuất huyết não, viêm mạch da, khó thở, phù mặt, hồng ban nút, đái ra máu, ho ra máu, gan to, phản ứng quá mẫn, phản ứng chỗ tiêm, loãng xương, viêm màng ngoài tim, protein niệu, làm bệnh vấy nến nặng thêm, thâm nhiễm phối, suy thận, vỡ lách, đợt mắc thiếu máu hồng cầu liềm, hội chứng Sweet (viêm da sốt cấp tính), nhịp tim nhanh, giảm tiểu cầu, viêm tắc tĩnh mạch, loạn nhịp tim trên thất thoáng qua, nối mày đay, thở khò khè

Chú ý: Đã gặp protein niệu và huyết niệu trong điều trị lâu dài. Có thể thấy glucose huyết giảm vừa phải lúc đói. Một số ít báo cáo nghi ngờ có mối liên quan giữa việc phát triển loạn sản tủy hoặc bệnh bạch cầu với việc dùng filgrastim ở người giảm bạch cầu trung tính bấm sinh.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Đau xương do filgrastim thường từ nhẹ đến vừa, có thể phòng ngừa hoặc điều trị có hiệu quả bằng các thuốc uống giảm đau không có thuốc phiện (như paracetamol). Tuy nhiên cũng có khi đau xương khá nặng, đòi hỏi phải dùng các loại giảm đau opiat và đôi khi phải ngừng điều trị bằng filgrastim. Đau xương thường tự mất đi trong khi vẫn tiếp tục điều trị bằng filgrastim hoặc hết trong một thời gian ngắn sau khi kết thúc điều trị bằng filgrastim.

Trong các trường hợp nặng, xuất hiện ADR ở da liên quan đến số lượng bạch cầu trung tính cao và thâm nhiễm tại chỗ có các mạch máu viêm, hậu quả của điều trị bằng filgrastim. Do vậy ở người bệnh được điều trị bằng filgrastim, cần theo dõi các ADR trên da, và phải sử dụng thuốc một cách thận trọng ở những người bệnh đã bị các bệnh tự miễn hay viêm da.

Các phản ứng kiểu phản vệ và dị ứng cũng thường gặp khi dùng filgrastim tiêm tĩnh mạch. Đa số các trường hợp phản ứng xảy ra trong vòng 30 phút đầu sau khi tiêm. Triệu chứng thường hết sau khi dùng kháng histamin, steroid, thuốc giãn phế quản và/hoặc epinephrin (adrenalin), tuy nhiên có đến trên 50% bị tái phát. Giảm tiểu cầu, trong đa số các trường hợp, được xử trí bằng giảm liều hoặc ngừng dùng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Chưa có đánh giá đầy đủ tương tác giữa filgrastim với các thuốc khác. Phải thận trọng khi dùng cùng với các thuốc có thể gây tăng giải phóng bạch cầu trung tính như lithi.

Filgrastim có thể làm tăng nồng độ và hiệu lực của topotecan.

Quá liều và xử trí

Hậu quả của quá liều filgrastim chưa được xác định. Ngừng filgrastim, bạch cầu trung tính lưu hành thường giảm 50% trong vòng 1 – 2 ngày và sẽ trở lại mức bình thường trước khi điều trị trong vòng 1 – 7 ngày.

Dược lực học

Filgrastim là một yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt của người (G-CSF), được sản xuất bằng công nghệ tái tố hợp DNA có hoạt tính giống hoàn toàn yếu tố nội sinh kích thích dòng bạch cầu hạt của người.

Thuốc được dùng trong lâm sàng để phòng ngừa và điều trị chứng giảm bạch cầu trung tính do nhiều nguyên nhân. Sau khi dùng thuốc, số lượng tế bào bạch cầu trung tính tăng ở máu ngoại vi trong vòng 24 giờ, và số lượng bạch cầu đơn nhân lớn (monocyt) cũng tăng chút ít. Trong một số trường hợp giảm bạch cầu trung tính mạn, điều trị cũng làm tăng sản xuất bạch cầu hạt ưa eosin và ưa base. Tăng bạch cầu hạt trung tính phụ thuộc trực tiếp vào liều. Filgrastim có hiệu quả làm tăng số lượng bạch cầu trung tính và làm thuyên giảm bệnh ở người giảm bạch cầu trung tính nặng, mạn tính, bao gồm cả hội chứng Kostmann và giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, vô căn. Ngoài ra, filgrastim khôi phục nhanh bạch cầu trung tính ở người mất bạch cầu hạt do thuốc. Khi ngừng điều trị, bạch cầu hạt trung tính lưu hành giảm 50% trong vòng 1 – 2 ngày và trở lại mức bình thường trong vòng 4 – 7 ngày. Filgrastim, dùng đơn độc hoặc sau hóa trị liệu, huy động các tế bào gốc vào tuần hoàn ngoại vi; có thể thu thập được các tế bào này thông qua tách rút chọn lọc bạch cầu ra khỏi máu. Sau đó có thể truyền các tế bào gốc ngoại vi này trả trở lại sau khi điều trị hóa chất liều cao thay cho hoặc để bố trợ cho ghép tủy xương tự thân, nhằm đấy nhanh quá trình hồi phục.

Điều trị cho trẻ em và người lớn bị giảm bạch cầu trung tính mạn (giảm bạch cầu trung tính chu kỳ, bấm sinh và vô căn) làm tăng bạch cầu trung tính lưu hành trong máu ngoại vi và giảm nguy cơ nhiễm khuấn.

Filgrastim với liều 230 microgam/m2 diện tích da/ngày, làm giảm đáng kể tỷ lệ, thời gian và mức độ nặng của giảm bạch cầu trung tính ở người đang dùng hóa trị liệu liều thông thường với các thuốc như cyclophosphamid, doxorubicin kèm với etoposid.

Cùng với sự cải thiện giảm bạch cầu trung tính, tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính có sốt có thể giảm khoảng 50%. Tỷ lệ nằm viện và nhu cầu điều trị bằng kháng sinh tĩnh mạch cũng giảm theo tỷ lệ tương ứng.

Vì không phải tất cả các người bệnh dùng hóa trị liệu với liều thông thường có nguy cơ biến chứng nhiễm khuấn, nên filgrastim được dành cho các trường hợp đã bị giảm bạch cầu trung tính có sốt trong một liệu trình hóa trị liệu trước đó. Như vậy, khi phối hợp với liệu pháp kháng sinh tĩnh mạch thông thường, filgrastim làm thuyên giảm bệnh ở người đã bị giảm bạch cầu trung tính có sốt và có tác dụng tốt là rút ngắn thời gian nằm viện.

Cần chú ý sử dụng các yếu tố tăng trưởng tạo máu nhằm hỗ trợ hóa trị liệu liều cao để cải thiện kết quả điều trị người bị khối u, có đáp ứng với hóa trị liệu. Filgrastim dùng đơn độc cho phép tăng nhẹ liều và/hoặc tăng dần liều trong một số phác đồ hóa trị liệu thông thường. Hơn nữa, thuốc đã chứng tỏ có ích như một thuốc bố trợ cho hóa trị liệu ức chế tủy kèm theo việc thu thập tế bào gốc để ghép tủy xương tự thân, và/hoặc truyền các tế bào tiền thân máu ngoại vi.

Cơ chế tác dụng:

Thuốc điều hòa việc sản xuất và huy động các bạch cầu hạt trung tính từ tủy xương và có thể ở cả nơi khác như lách. Thuốc gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt của các tế bào tạo máu, kích thích sự hoạt hóa, tăng sinh và biệt hóa các tế bào tiền thân bạch cầu trung tính, làm tăng sự di chuyển và khả năng thực bào của bạch cầu hạt trung tính.

Dược động học

Hấp thu và thanh thải filgrastim theo kiểu dược động học bậc một mà không phụ thuộc rõ vào nồng độ. Có mối tương quan tuyến tính thuận giữa liều tiêm và nồng độ filgrastim trong huyết thanh, dù tiêm tĩnh mạch hay tiêm dưới da. Sau khi tiêm dưới da, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 2 – 6 giờ. Sau khi tiêm dưới da với liều khuyến cáo, nồng độ trong huyết thanh được duy trì trên 10 nanogam/ml, trong 8 đến 16 giờ. Truyền tĩnh mạch liên tục 24 giờ với liều 20 microgam/kg, trong 11 đến 20 ngày, cho nồng độ filgrastim on định trong huyết thanh và không thấy thuốc tích lũy trong thời gian khảo sát (11 – 20 ngày).

Thể tích phân bố trung bình 150 ml/kg ở cả người bình thường và người mắc ung thư. Nửa đời thải trừ ở cả người bình thường và người mắc ung thư là 1,8 – 3,5 giờ, ở trẻ sơ sinh là 4,4 giờ.

Trong vòng 24 giờ sau khi tiêm, số lượng bạch cầu trung tính tăng nhanh chóng và đạt đỉnh sau 3 – 5 ngày. Sau 2 ngày ngừng dùng thuốc, số lượng bạch cầu trung tính giảm đi 50% và trở về mức bình thường trong vòng 4 – 7 ngày.

Người ta chưa xác định được đầy đủ sự chuyển hóa của filgrastim và không biết thuốc được chuyển hóa hoặc đao thải như thế nào.

Tương kỵ

Filgrastim tiêm không được pha với dung dịch muối, vì có thể gây tủa.

Bảo quản

Filgrastim tiêm phải bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 – 8 oC; không được làm đông lạnh. Nhà sản xuất thông báo bất cứ lọ thuốc nào để ở nhiệt độ phòng quá 24 giờ phải loại bỏ. Tránh ánh nắng trực tiếp nhưng không cần phải bảo vệ chống ánh sáng bình thường trong phòng.

Không pha dung dịch filgrastim với dung dịch natri clorid vì sẽ gây kết tủa. Có thể pha loãng với dung dịch glucose 5% nhưng vì thủy tinh và chất dẻo hấp phụ filgrastim, không nên pha dung dịch có nồng độ < 2 microgam/ml. Cũng vậy, để tránh hấp phụ, các dung dịch dưới 15 microgam/ml nên thêm albumin đến nồng độ cuối cùng là 2 mg/ml.