Fingolimod: thuốc điều trị bệnh đa xơ cứng

Tên chung: Fingolimod.

Thương hiệu: Gilenya, Tascenso ODT.

Nhóm thuốc: Thuốc điều hòa miễn dịch, Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators.

Fingolimod là một loại thuốc kê đơn được sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân mắc các dạng bệnh đa xơ cứng (MS) tái phát để giảm tần suất các đợt cấp và trì hoãn tình trạng khuyết tật thể chất.

Fingolimod có sẵn dưới các tên thương hiệu khác nhau sau: Gilenya, Tascenso ODT.

Liều dùng

Viên con nhộng: 0,25mg; 0,5 mg.

Viên nén phân hủy bằng miệng: 0,25mg.

Liều lượng dành cho người lớn

0,5 mg uống một lần mỗi ngày.

Liều nhiều hơn 2 lần so với liều khuyến cáo có liên quan đến tỷ lệ phản ứng phụ lớn hơn mà không có lợi ích bổ sung.

Liều dùng cho trẻ em

Trẻ em dưới 10 tuổi: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả.

Trẻ em trên 10 tuổi cân nặng nhỏ hơn hoặc bằng 40 kg: 0,25 mg uống một lần mỗi ngày.

Trẻ em trên 10 tuổi nặng hơn 40 kg: 0,5 mg uống một lần mỗi ngày.

Liều hơn 0,5 mg có liên quan đến tỷ lệ phản ứng phụ lớn hơn mà không có lợi ích bổ sung.

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ thường gặp của Fingolimod bao gồm:

Đau đầu,

Cảm giác mệt mỏi,

Cúm,

Nghẹt mũi,

Đau xoang,

Tiêu chảy,

Đau lưng,

Tăng transaminase gan, và,

Ho.

Các tác dụng phụ nghiêm trọng của Fingolimod bao gồm:

Nốt sần trên da,

Vết loét không lành,

Nốt ruồi bất thường thay đổi về màu sắc hoặc kích thước,

Mờ mắt,

Đau mắt,

Một điểm mù  hoặc bóng tối ở trung tâm tầm nhìn,

Các vấn đề về hô hấp mới hoặc trở nên tồi tệ hơn,

Vết loét trong miệng và cổ họng, vết loét lạnh, vết loét trên vùng sinh dục  hoặc hậu môn,

Các vấn đề về mạch máu trong não - nhức đầu, lú lẫn, thay đổi trạng thái tinh thần, mất thị lực đột ngột, co giật,

Các vấn đề về tim - đau ngực, nhịp tim chậm hoặc không đều và cảm thấy chóng mặt hoặc mệt mỏi,

Các vấn đề về gan - buồn nôn, đau bụng trên, mệt mỏi, chán ăn, nước tiểu sẫm màu,  vàng da (vàng da hoặc mắt),

Dấu hiệu nhiễm trùng - sốt, ớn lạnh, đau nhức cơ thể, mệt mỏi, buồn nôn và nôn, cứng cổ, tăng nhạy cảm với ánh sáng.

Các tác dụng phụ hiếm gặp của Fingolimod bao gồm:

Không có.

Tương tác thuốc

Fingolimod có tương tác rất nghiêm trọng với các loại thuốc sau:

Amiodaron;

Disopyramide;

Dofetilide;

Dronedarone;

Ibutilide;

Procainamide;

Quinidine;

Sotalol;

Thioridazine;

Fingolimod có tương tác nghiêm trọng với ít nhất 99 loại thuốc khác.

Fingolimod có tương tác vừa phải với ít nhất 205 loại thuốc khác.

Fingolimod không có tương tác nhỏ với các loại thuốc khác.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm; các phản ứng quan sát được bao gồm phát ban, mày đay và phù mạch khi bắt đầu điều trị.

Tiền sử nhồi máu cơ tim trong vòng 6 tháng qua, đau thắt ngực không ổn định, đột quỵ, TIA, suy tim mất bù cần nhập viện hoặc suy tim loại III / IV.

Tiền sử hoặc sự hiện diện của block nhĩ thất (AV) Mobitz loại II hoặc cấp độ ba (AV) hoặc hội chứng xoang bị bệnh, trừ khi bệnh nhân có máy tạo nhịp tim đang hoạt động

Khoảng QTc cơ bản lớn hơn hoặc bằng 500 ms.

Dùng chung với thuốc chống loạn nhịp Nhóm Ia hoặc Nhóm III.

Thận trọng

Rối loạn nhịp tim và blốc nhĩ thất.

Cũng xem chống chỉ định, cân nhắc khi dùng thuốc và tổng quan về tương tác thuốc.

Giảm nhịp tim

Sau liều đầu tiên, nhịp tim (HR) giảm bắt đầu trong vòng một giờ; Vào ngày thứ nhất, sự suy giảm nhịp tim tối đa thường xảy ra trong vòng 6 giờ và hồi phục, mặc dù không đạt đến mức cơ bản, sau 8 - 10 giờ sau khi dùng liều.

Do sự thay đổi về ngày sinh lý, có khoảng thời gian thứ hai của nhịp tim giảm trong vòng 24 giờ sau liều đầu tiên; ở một số bệnh nhân, nhịp tim giảm trong thời kỳ thứ hai rõ ràng hơn so với mức giảm được quan sát thấy trong 6 giờ đầu.

Bệnh nhân có một số tình trạng sẵn có (ví dụ: thiếu máu cơ tim, tiền sử MI, CHF, tiền sử ngừng tim, bệnh mạch máu não, tăng huyết áp không kiểm soát được, tiền sử nhịp tim chậm có triệu chứng, tiền sử ngất tái phát, ngưng thở khi ngủ nặng không được điều trị, block AV, block xoang nhĩ) có thể kém dung nạp nhịp tim chậm do fingolimod gây ra, hoặc bị rối loạn nhịp nghiêm trọng sau liều đầu tiên.

Trước khi bắt đầu điều trị, đánh giá bệnh nhân có nguy cơ bởi bác sĩ được đào tạo thích hợp để tiến hành đánh giá như vậy, và nếu được điều trị bằng fingolimod, theo dõi bệnh nhân qua đêm bằng điện tâm đồ liên tục tại cơ sở y tế sau liều đầu tiên.

Block nhĩ thất

Sự chậm trễ dẫn truyền AV thoáng qua được quan sát thấy sau khi bắt đầu fingolimod.

Các bất thường về dẫn truyền thường thoáng qua và không có triệu chứng và giải quyết trong vòng 24 giờ đầu điều trị, nhưng đôi khi chúng yêu cầu điều trị bằng atropine hoặc isoproterenol.

Nhiễm trùng

Gây giảm số lượng tế bào lympho ngoại vi phụ thuộc vào liều lượng xuống còn 20-30% giá trị ban đầu vì sự hấp thụ có hồi phục của tế bào lympho trong các mô lympho.

Do đó, có thể làm tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng đe dọa tính mạng và tử vong (ví dụ: nhiễm varicella -zoster lan tỏa, herpes simplex hoặc nhiễm trùng do cryptococcus), bao gồm cả viêm màng não gây tử vong, viêm não và suy đa cơ quan.

Không bắt đầu với nhiễm trùng cấp tính hoặc mãn tính đang hoạt động cho đến khi giải quyết; trước khi bắt đầu, xét nghiệm công thức máu toàn bộ gần đây (nghĩa là, trong vòng 6 tháng hoặc sau khi ngừng điều trị trước đó) nên có sẵn.

Bệnh nhân không có tiền sử bệnh thủy đậu được xác nhận hoặc có tài liệu về quá trình tiêm chủng đầy đủ chống vi rút varicella-zoster (VZV) nên được kiểm tra kháng thể đối với VZV trước khi bắt đầu điều trị.

Nên tiêm phòng cho bệnh nhân âm tính với kháng thể trước khi bắt đầu điều trị; hoãn điều trị 1 tháng để cho phép tiêm chủng phát huy hết tác dụng.

Báo cáo sau khi đưa ra thị trường về các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng bao gồm các mầm bệnh cơ hội bao gồm virus John Cunningham virus (JCV), virus herpes simplex 1 và 2, virus varicella-zoster), nấm (ví dụ: cryptococci) và vi khuẩn (ví dụ: mycobacteria không điển hình) được báo cáo; bệnh nhân có các triệu chứng và dấu hiệu phù hợp với bất kỳ bệnh nhiễm trùng nào trong số này nên được đánh giá chẩn đoán và điều trị kịp thời.

Các trường hợp sarcoma Kaposi được báo cáo; bệnh nhân có các triệu chứng hoặc dấu hiệu phù hợp với sarcoma Kaposi nên được đánh giá và xử trí chẩn đoán nhanh chóng.

Nhiễm trùng papillomavirus ở người (HPV), bao gồm u nhú, loạn sản, mụn cóc và ung thư liên quan đến HPV, được báo cáo; nên cân nhắc việc tiêm phòng vắc xin chống lại HPV trước khi bắt đầu điều trị, có tính đến các khuyến cáo về tiêm chủng; tầm soát ung thư, bao gồm xét nghiệm Papanicolaou (Pap), được khuyến nghị theo tiêu chuẩn chăm sóc bệnh nhân sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch.

Bệnh não đa ổ tiến triển

Bệnh não đa ổ tiến triển (PML) được báo cáo; các triệu chứng rất đa dạng và bao gồm khởi phát đột ngột đau đầu dữ dội, thay đổi trạng thái tâm thần, suy nhược một bên tiến triển, vụng về, rối loạn thị giác và co giật.

Các triệu chứng thường có thể hồi phục nhưng có thể tiến triển thành đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết não và sự chậm trễ trong chẩn đoán và điều trị có thể dẫn đến di chứng thần kinh vĩnh viễn.

Chụp MRI có thể tìm thấy các tổn thương não trước khi các triệu chứng phát triển; Đa số các trường hợp xảy ra sau 2 năm điều trị.

Phù hoàng điểm

Tăng nguy cơ phù hoàng điểm (có hoặc không có các triệu chứng thị giác).

Kiểm tra nền bao gồm điểm vàng ở tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị và 3-4 tháng sau khi bắt đầu điều trị hoặc bất kỳ thời điểm nào sau khi bệnh nhân báo cáo về rối loạn thị giác trong khi điều trị.

Tiền sử đái tháo đường hoặc viêm màng bồ đào làm tăng nguy cơ phù hoàng điểm.

Hội chứng bệnh não có hồi phục sau

Các trường hợp hiếm gặp của hội chứng bệnh não có hồi phục sau (PRES) được báo cáo ở người lớn.

Các triệu chứng được báo cáo bao gồm khởi phát đột ngột đau đầu dữ dội, thay đổi trạng thái tâm thần, rối loạn thị giác và co giật.

Các triệu chứng thường có thể hồi phục nhưng có thể tiến triển thành đột quỵ do thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết não.

Sự chậm trễ dẫn truyền AV thoáng qua được quan sát thấy sau khi bắt đầu fingolimod.

Các bất thường về dẫn truyền thường thoáng qua và không có triệu chứng và giải quyết trong vòng 24 giờ đầu điều trị, nhưng đôi khi chúng yêu cầu điều trị bằng atropine hoặc isoproterenol.

Sự chậm trễ trong chẩn đoán và điều trị có thể dẫn đến các di chứng thần kinh vĩnh viễn; ngừng điều trị nếu nghi ngờ PRES.

Ảnh hưởng đến hô hấp

Giảm FEV 1 phụ thuộc vào liều lượng và khả năng khuếch tán của phổi đối với carbon monoxide (DLCO) được quan sát thấy sớm nhất là 1 tháng sau khi bắt đầu dùng fingolimod.

Đánh giá khí tượng đối với chức năng hô hấp và đánh giá DLCO nên được thực hiện trong khi điều trị nếu được chỉ định lâm sàng.

Tổn thương gan

Tổn thương gan với viêm gan tế bào gan và / hoặc viêm gan ứ mật được báo cáo.

Mức độ transaminase và bilirubin gần đây (tức là trong vòng 6 tháng qua) nên có sẵn trước khi bắt đầu.

Theo dõi men gan và bilirubin nếu các triệu chứng phát triển gợi ý đến rối loạn chức năng gan (ví dụ: buồn nôn không rõ nguyên nhân, nôn, đau bụng, mệt mỏi, chán ăn hoặc vàng da và / hoặc nước tiểu sẫm màu).

Theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của bất kỳ tổn thương gan nào; đo nồng độ transaminase và bilirubin của gan ngay lập tức ở những bệnh nhân báo cáo các triệu chứng có thể cho thấy tổn thương gan, bao gồm mệt mỏi mới hoặc trầm trọng hơn, chán ăn, khó chịu vùng bụng trên bên phải, nước tiểu sẫm màu hoặc vàng da; báo cáo các trường hợp suy gan cấp tính cần ghép gan.

Định kỳ đạt được mức transaminase và tổng mức bilirubin cho đến hai tháng sau khi ngừng điều trị.

Nếu bệnh nhân được phát hiện có nồng độ alanin aminotransferase (ALT) lớn hơn ba lần phạm vi tham chiếu với bilirubin toàn phần trong huyết thanh lớn hơn hai lần phạm vi tham chiếu, thì nên ngừng điều trị; không tiếp tục điều trị nếu không xác định được căn nguyên thay thế hợp lý cho các dấu hiệu và triệu chứng; những bệnh nhân này có nguy cơ bị tổn thương gan nặng do thuốc.

Ngừng nếu tổn thương gan đáng kể được xác nhận.

Nguy cơ thai nhi

Dựa trên các nghiên cứu trên động vật, có thể gây hại cho thai nhi.

Mất khoảng 2 tháng để loại bỏ fingolimod khỏi cơ thể; do đó, phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả để tránh mang thai trong và trong 2 tháng sau khi ngừng điều trị.

Tăng huyết áp

Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, người lớn được điều trị bằng fingolimod 0,5 mg có mức tăng trung bình khoảng 3 mmHg huyết áp tâm thu và khoảng 2 mmHg huyết áp tâm trương được phát hiện khoảng 1 tháng sau khi bắt đầu và vẫn tiếp tục điều trị.

Theo dõi huyết áp trong quá trình điều trị.

Khối u ác tính ở da

Tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào đáy (BCC) và u ác tính.

Ung thư tế bào hắc tố và ung thư biểu mô Merkel đã được báo cáo sau khi đưa ra thị trường.

Nên khám da định kỳ cho tất cả bệnh nhân, đặc biệt là những người có yếu tố nguy cơ ung thư da.

Khuyên người bệnh đánh giá kịp thời các tổn thương da nghi ngờ và tự bảo vệ mình khỏi ánh nắng và tia UV.

Hiệu ứng hệ thống miễn dịch

Fingolimod vẫn còn trong máu và có tác dụng dược lực học, bao gồm giảm số lượng tế bào lympho, trong tối đa 2 tháng sau liều cuối cùng.

Số lượng tế bào bạch huyết thường trở lại bình thường trong vòng 1-2 tháng sau khi ngừng thuốc.

Do các tác dụng dược lực học tiếp tục, việc bắt đầu sử dụng các loại thuốc khác trong giai đoạn này đảm bảo những cân nhắc tương tự cần thiết khi dùng đồng thời (ví dụ, các tác dụng phụ gia ức chế miễn dịch).

Phản ứng quá mẫn

Các phản ứng quá mẫn, bao gồm phát ban, mày đay và phù mạch đã được báo cáo.

Chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với fingolimod hoặc bất kỳ tá dược nào của nó.

Khuyết tật gia tăng nghiêm trọng sau khi ngừng sử dụng

Tình trạng khuyết tật gia tăng nghiêm trọng kèm theo nhiều tổn thương mới trên MRI được báo cáo sau khi ngưng dùng fingolimod.

Các báo cáo sau khi đưa ra thị trường mô tả những bệnh nhân trong hầu hết các trường hợp này, những người đã không trở lại trạng thái chức năng mà họ đã có trước khi ngừng fingolimod.

Tình trạng khuyết tật bắt đầu thường xảy ra trong vòng 12 tuần sau khi ngừng sử dụng nhưng được báo cáo lên đến 24 tuần sau đó.

Bệnh đa xơ cứng tumefactive

MS tái phát với các tổn thương khử men tumefactive trên hình ảnh quan sát được trong quá trình điều trị và sau khi ngừng thuốc.

Hầu hết các trường hợp được báo cáo về tumefactive MS ở bệnh nhân được điều trị đã xảy ra trong vòng 9 tháng đầu tiên sau khi bắt đầu, nhưng có thể xảy ra bất kỳ lúc nào trong quá trình điều trị.

Các trường hợp MS tumefactive cũng được báo cáo trong vòng 4 tháng đầu tiên sau khi ngừng điều trị.

Tumefactive MS nên được xem xét khi tái phát MS nghiêm trọng xảy ra trong quá trình điều trị, đặc biệt là khi bắt đầu hoặc sau khi ngừng thuốc, giúp đánh giá hình ảnh và bắt đầu điều trị thích hợp.

Báo cáo về u ác tính, ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào Merkel.

Tổng quan về tương tác thuốc

Các chất ức chế hoặc cảm ứng CYP4F2 và có thể là các isozyme CYP4F khác có thể làm thay đổi sự tiếp xúc của fingolimod.

Dùng chung với ketoconazole (một chất ức chế mạnh CYP3A và CYP4F) làm tăng nồng độ trong máu fingolimod lên 1,7 lần; giám sát chặt chẽ nếu đồng quản lý.

Một liệu pháp điều hòa miễn dịch, ức chế miễn dịch, hoặc ức chế miễn dịch

Nguy cơ ức chế miễn dịch toàn thân phụ gia nếu dùng chung với thuốc chống nhựa, thuốc ức chế miễn dịch hoặc thuốc điều hòa miễn dịch.

Tránh ức chế miễn dịch phụ gia ngoài ý muốn khi chuyển từ các loại thuốc có tác dụng miễn dịch kéo dài (ví dụ: natalizumab, teriflunomide, mitoxantrone).

Vắc-xin

Fingolimod làm giảm phản ứng miễn dịch với tiêm chủng; tiêm chủng có thể kém hiệu quả hơn trong và trong tối đa 2 tháng sau khi ngưng dùng fingolimod.

Tránh sử dụng vắc xin sống giảm độc lực trong và trong 2 tháng sau khi điều trị vì nguy cơ nhiễm trùng.

Nếu có thể, bệnh nhân nhi nên được cập nhật tất cả các loại chủng ngừa phù hợp với các hướng dẫn tiêm chủng hiện hành trước khi bắt đầu fingolimod.

Thuốc kéo dài QT

Không được nghiên cứu ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kéo dài khoảng QT, có liên quan đến các trường hợp xoắn đỉnh ở bệnh nhân nhịp tim chậm.

Vì việc bắt đầu điều trị bằng fingolimod dẫn đến giảm nhịp tim và có thể kéo dài khoảng QT, bệnh nhân dùng thuốc kéo dài QT có nguy cơ xuất hiện xoắn đỉnh cần được theo dõi qua đêm bằng điện tâm đồ liên tục tại cơ sở y tế.

Thuốc làm chậm dẫn truyền nhịp tim hoặc AV

Kinh nghiệm điều trị đồng thời với các thuốc làm chậm nhịp tim hoặc dẫn truyền nhĩ thất (ví dụ: thuốc chẹn beta, digoxin, hoặc thuốc chẹn kênh canxi làm chậm nhịp tim [diltiazem, verapamil ]) còn hạn chế.

Fingolimod có thể làm giảm nhịp tim; do đó, dùng chung với các loại thuốc nói trên trong thời gian bắt đầu dùng fingolimod có thể liên quan đến nhịp tim chậm nghiêm trọng hoặc khối tim.

Tìm kiếm lời khuyên từ bác sĩ kê đơn các loại thuốc này về khả năng chuyển sang các loại thuốc không làm chậm dẫn truyền nhịp tim hoặc AV trước khi bắt đầu fingolimod.

Những bệnh nhân không thể chuyển đổi nên được theo dõi điện tâm đồ liên tục qua đêm sau liều fingolimod đầu tiên.

Mang thai và cho con bú

Không có dữ liệu đầy đủ về nguy cơ phát triển liên quan đến việc sử dụng thuốc ở phụ nữ mang thai.

Tình trạng mang thai của phụ nữ có khả năng sinh sản nên được xác minh trước khi bắt đầu điều trị.

Tư vấn cho phụ nữ có thai về nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Trước khi bắt đầu điều trị, hãy tư vấn cho phụ nữ có khả năng sinh đẻ về khả năng xảy ra nguy cơ thai nhi nghiêm trọng và sự cần thiết của các biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị.

Vì phải mất khoảng 2 tháng để đào thải hợp chất khỏi cơ thể sau khi ngừng điều trị, nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi có thể vẫn tồn tại và phụ nữ nên sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong giai đoạn này; đối với phụ nữ dự định có thai, nên ngừng điều trị 2 tháng trước khi thụ thai.

Không có dữ liệu về sự hiện diện của fingolimod trong sữa mẹ, tác dụng trên trẻ bú mẹ hoặc ảnh hưởng của thuốc đối với sản xuất sữa.

Fingolimod được bài tiết qua sữa của chuột được điều trị; khi thuốc có trong sữa động vật, thuốc có thể sẽ có trong sữa mẹ.

Cân nhắc lợi ích phát triển và sức khỏe của việc cho con bú sữa mẹ cùng với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với fingolimod và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ bú sữa mẹ từ fingolimod hoặc tình trạng cơ bản của bà mẹ.