Thuốc bình thần

Có nhiều tên gọi: minor tranquillizers, anxiolytics, sedatives... hoặc thuốc an thần thứ yếu, thuốc bình thần.

Nhóm thuốc quan trọng hàng đầu là benzodiazepin.

Đặc điểm chung là ức chế đặc biệt trên hệ thống lưới hoạt hóa đồi thị hệ viền và các nơron kết hợp của tuỷ sống. Do đó:

Có tác dụng an dịu (sedative), làm giảm cảnh giác, làm chậm các hoạt động vận động và làm dịu sự bồn chồn.

Có tác dụng an thần giải lo (anxiolytic effects): làm giảm các phản ứng xúc cảm thái quá và giảm căng thẳng tâm thần.

Chỉ có tác dụng gây ngủ khi mất ngủ có liên quan đến sự lo âu, bồn chồn.

Ít ảnh hưởng đến hệ thần kinh thực vật như nhóm thuốc an thần chủ yếu (loại clopromazin).

Chống co giật.

Giãn cơ làm giảm trương lực cơ do tác dụng trung ương.

Benzodiazepin (BZD): là thuốc đại diện cho nhóm này và rất thường dùng.

Tác dụng dược lý

Trên thần kinh trung ương có 4 tác dụng chính

An thần, giải lo, giảm hung hãn.

Làm dễ ngủ: giảm thời gian tiềm tàng và tăng thời gian giấc ngủ nghịch thường. Khác với barbiturat là phần lớn BZD không có tác dụng gây mê khi dùng liều cao.

Chống co giật: clonazepam, nitrazepam, lorazepam, diazepam: do tí nh cảm thụ khác nhau của các vùng, các cấu trúc thần kinh và sự cảm thụ khác nhau của các loài với các dẫn xuất mà tác dụng có khác nhau: có dẫn xuất còn làm tăng vận động ở chuột nhắt, chuột cống, khỉ.  Riêng flurazepam lại gây co giật, nhưng chỉ trên mèo.

Làm giãn cơ vân.

Ngoài ra còn:

Làm suy yếu ký ức cũ (retrograde amnesia) và làm trở ngại ký ức mới (anterograde amnesia). . Gây mê: một số ít BZD có tác dụng gây mê như diazepam, midazolam (tiêm tĩnh mạch).

Liều cao, ức chế trung tâm hô hấp và vận mạch.

Tác dụng ngoại biên

Giãn mạch vành khi tiêm tĩnh mạch

Với liều cao, phong tỏa thần kinh - cơ.

Cơ chế tác dụng

BZD gắn trên các receptor đặc hiệu với nó trên thần kinh trung ương. Bình thường, khi không có BZD, các receptor của BZD bị một protein nội sinh chiếm giữ, làm cho GABA (trung gian hóa học có tác dụng ức chế trên thần kinh trung ương) không gắn vào được receptor của hệ GABA -ergic, làm cho kênh Cl- của nơron khép lại. Khi có mặt BZD, do có ái lực mạnh hơn protein nội sinh, BZD đẩy protein nội sinh và chiếm lại receptor, do đó GABA mới gắn được vào receptor của nó và làm mở kênh Cl-, Cl- đi từ ngoài vào trong tế bào gây hiện tượng ưu cực hóa.

Các receptor của BZD có liên quan về giải phẫu và chức phận với receptor của GA BA.

Các receptor của BZD có nhiều trên thần kinh trung ương: vỏ não, vùng cá ngựa, thể vân, hạ khâu não, hành não, nhưng đặc biệt là ở hệ thống lưới, hệ viền và cả ở tuỷ sống.

BZD tác dụng gián tiếp là làm tăng hiệu quả của GABA, tăng tần số mở kênh Cl-

Các tác dụng không mong muốn

Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an thần, đạt tới liều gây ngủ, có thể gặp: uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng, giảm trí nhớ.

Độc tính trên thần kinh tăng theo tuổi.

Về tâm thần, đôi khi gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, sảng khoái, ảo giác, hoang tưởng, muốn tự tử. Quen thuốc  có thể là do cơ chế tăng chuyển hóa hoặc điều hòa giảm số lượng các receptor của BZD trong não.

Ít gây phụ thuộc và lạm dụng thuốc, nhưng sau một đợt dùng BZD kéo dài, có thể gây mất ngủ trở lại, lo lắng, bồn chồn hoặc co giật. Mặc dầu vậy BZD vẫn là một thuốc an thần tương đối an toàn và đang có xu hướng thay thế dần thuốc ngủ loại b arbiturat. Thuốc có t/2 càng ngắn (triazolam t/2 = 3 giờ), càng dễ gây nghiện.

Dược động học

Hấp thu hầu như hoàn toàn qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 30 phút đến 8 giờ. Gắn vào protein huyết tương từ 70% (alprazolam) đến 99% (diazepam) . Nồng độ trong dịch não tuỷ gần tương đương nồng độ dạng tự do trong máu. Thuốc qua được rau thai và sữa.

Được chuyển hoá bởi nhiều hệ enzym trong gan, thành các chất chuyển hoá vẫn còn tác dụng rồi lại bị chuyển hoá tiếp, nhưng tốc độ chậm hơn cho nên tá c dụng ít liên quan đến thời gian bán thải. Thí dụ flurazepam có t/2 trong huyết tương là 2 -3giờ, nhưng chất chuyển hoá còn tác dụng là N-desalkyl flurazepam còn tồn tại trên 50 giờ.

Dựa theo t/2, các Bzd được chia làm 4 loại:

Loại tác dụng cực ngắn, t/2 <3 giờ có midazolam,triazolam.

Loại tác dụng ngắn, t/2 từ 3-6 giờ có, zolpidem (non-benzodiazepin) và zopiclon.

Loại tác dụng trung bình, t/2 từ 6-24 giờ có estazolam và temazepam.

Loại tác dụng dài, t/2 >24 giờ có flurazepam, quazepam, diazepam.

Áp dụng

An thần

Liều trung bình 24giờ:

Diazepam (Valium): 0,005-0,01g. Uống

Chống co giật

Diazepam (Valium): 0,010-0,020g. Tiêm bắp, tĩnh mạch Clorazepam (Tranxene): 0,010-0,020g. Uống

Gây ngủ, tiền mê

Triazolam (Halcion): 0,125-0,250g. Uống: Mất ngủ đầu giấc. Uống Midazolam (Versed): 0,025- 0,050. Tiêm bắp, tĩnh mạch- tiền mê.

Giãn cơ, giảm đau do co thắt

Thấp khớp, rối loạn tiêu hoá.

Diazepam (Valium): 0,010-0,020g. Uống, tiêm  bắp, tiêm tĩnh mạch.

Tetrazepam (Myolastan): 0,050-0,150g. Uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch.

Nguyên tắc chung khi dùng thuốc:

Liều lượng tuỳ thuộc từng người.

Chia liều trong ngày cho phù hợp.

Dùng giới hạn từng thời gian ngắn (1tuần -3 tháng) để tránh phụ thuộc vào thuốc.

Tránh dùng cùng với các thuốc ức chế thần kinh trung ương, rượu, thuốc ngủ, kháng histamin.

Chống chỉ định

Suy hô hấp, nhược cơ: do tác dụng ức chế thần kinh và giãn cơ.

Suy gan: do thuốc chuyển hoá tạo các chất có tác dụng kéo dài, có thể tăng độc tính hoặc gây độc cho gan đã bị suy.

Những người lái ô tô, làm việc trên cao, đứng máy chuyển động.

Nhóm thuốc mới

Do BZD còn một số tác dụng phụ nên đang nghiên cứu một nhóm thuốc an thần mới không tác dụng qua hệ GABA: buspirone, zolpidem (nhóm imidazopiridin).

Buspiron

Đại diện cho một nhóm thuốc an thần mới:

Đặc điểm dược lý:

Làm mất lo âu nhưng không gây an dịu, ngủ gà hoặc mất trí nhớ.

Không đối kháng hoặc hiệp đồng với các thuốc an thần hoặc barbiturat khác. . Dùng liều cao cũng không gây ức chế thần kinh trung ương rõ.

Tác dụng mạnh trên các triệu chứng tâm lý như lo âu, kém tập trung tư tưởng. Còn diazepam lại có tác dụng làm giãn cơ và chống mất ngủ tốt hơn.

Nhược điểm: khởi phát tác dụng  chậm, kém tác dụng trên cơn hoảng sợ.

Cơ chế tác dụng:

Là chất đồng vận với receptor 5- HT 1A có nhiều ở hệ viền, hồi hải mã, não giữa, đồi thị, hành -cầu não, thể vân, hạ khâu não và tiểu não. Cơ chế còn đang nghiên cứu, nhưng không tác dụng trên  kênh Cl- qua GABA như BZD.

Tác dụng không mong muốn:

Chóng mặt, mất ngủ, buồn nôn, nhức đầu, đau ngực, ù tai, lo âu. Cần điều chỉnh liều. Vì là thuốc mới, cần theo dõi thêm.

Động học:

Hấp thu nhanh qua đường uống nhưng có chuyển hóa qua gan lần thứ nhất do hydroxy hóa và mất alkyl, tuy nhiên lại tạo ra nhiều chất ch uyển hóa còn hoạt tính vào được thần kinh trung ương, có chất có tác dụng phong tỏa cả receptor α2. Thời gian bán thải là 2- 4 giờ.

Liều lượng: viên 5- 10 mg (Buspar), dùng từ liều thấp, 3 lần/ ngày.