Sự phân phối thuốc

Sau khi được hấp thu vào máu, một phần thuốc sẽ gắn vào protein của huyết tương (các protein trong tế bào cũng gắn thuốc), phần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ, hoặc bị chuyển hóa rồi thải trừ. Giữa nồng độ thuốc tự do (T) và phức hợp protein - thuốc (P- T) luôn có sự cân bằng động:

Quá trình phân phối thuốc phụ thuộc nhiều vào tuần hoàn khu vực. Tuỳ theo sự tưới máu, thườngchia cơ thể thành 3 gian.

Hai loại yếu tố có ảnh hưởng đến sự phân phối thuốc trong cơ thể:

Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí gắn thuốc và pHcủa môi trường.

Về phía thuốc: trọng lượng phân tử, tỷ lệ tan trong nước và trong lipid, tính acid hay base, độ ion hóa, ái lực của thuốc với receptor.

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương

Vị trí gắn

Phần lớn gắn vào albumin huyết tương (các thuốc là acid yếu) và vàoglycoprotein (các thuốc là base yếu) theo cách gắn thuận nghịch .

Tỷ lệ gắn

Tuỳ theo ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương:

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào 3 yếu tố:

Số lượng vị trí gắn thuốc trên protein huyết tương.

Nồng độ phân tử của các protein gắn thuốc.

Hằng số gắn thuốc hoặc hằng số ái lực gắn thuốc.

Ý nghĩa của việc gắn thuốc vào protein huyết tương

Làm dễ hấp thu, chậm thải trừ vì protein máu cao nên tại nơi hấp thu, thuốc sẽ được kéo nhanh vào mạch.

Protein huyết tương là chất đệm, là kho dự trữ thuốc, sau khi gắn thuốc, sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do và chỉ có dạng tự do mới qua được các màng sinh học để phát huy tác dụng dược lý.

Nồng độ thuốc tự do trong huyết tương và ngoài dịch kẽ luôn ở trạng thái cân bằng. Khi nồng độ thuốc ở dịch kẽ giảm, thuốc ở huyết tương sẽ đi ra, protein gắn thuốc sẽ nhả thuốc để giữ cân bằng.

Nhiều thuốc có thể cùng gắn vào 1 vị trí của protein huyết tương, gây ra sự tranh chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng tác dụng, có thể gây độc. Thí dụ trên người đang dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường , nay vì đau khớp, dùng thêm phenylbutazon, phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột.

Có khi thuốc đẩy cả chất nội sinh, gây tình trạng nhiễm độc chất nội sinh: salicylat đẩy bilirubin, sulfamid hạ đường huyết đẩy insulin ra khỏi vị trí gắn với protein.

Trong điều trị, lúc đầu dùng liều tấn công để bão hòa các vị trí gắn, sau đó cho liều duy trì để ổn định tác dụng.

Trong các trường hợp bệnh lý làm tăng - giảm lượng protein huyết tương (như suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già...), cần hiệu chỉnh liều thuốc.

Sự phân phối lại

Thường gặp với các thuốc tan nhiều trong mỡ, có tác dụng trên thần kinh trung ương và dùng thuốc theo đường tĩnh mạch. Thí dụ điển hình của hiện tượng này là gây mê bằng thiopental, một thuốc tan nhiều trong mỡ. Vì não được tưới máu nhiều, nồng độ thuốc đạt được tối đa trong não rất nhanh. Khi ngừng tiêm, nồng độ thiopental trong huyết tương giảm nhanh vì thuốc khuếch tán vào các mô, đặc biệt là mô mỡ. Nồng độ thuốc trong não giảm theo nồ ng độ thuốc trong huyết tương. Vì vậy khởi mê nhanh, nhưng tác dụng mê không lâu. Khi cho các liều thuốc bổ xung để duy trì mê, thuốc tích lũy nhiều ở mô mỡ. Từ đây thuốc lại được giải phóng lại vào máu để tới não khi đã ngừng cho thuốc, làm cho tác dụng c ủa thuốc trở nên kéo dài.

Các phân phối đặc biệt

Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương

Phương thức vận chuyển: thuốc phải vượt qua 3 "hàng rào":

Từ mao mạch não vào mô thần kinh (hàng rào máu - não): thuốc tan nhiều trong lipid thì dễ thấm, thuốc tan trong nước rất khó vượt qua vì các tế bào thần kinh đệm (astrocyte - tế bào hình sao) nằm rất sát nhau, ngay tại màng đáy, ngoài nội mô mao mạch.

Từ đám rối màng mạch vào dịch não tuỷ (hàng rào máu - màng não hoặc máu- dịch não tuỷ): như hàng rào trên; thuốc cần tan mạnh trong lipid.

Từ dịch não tuỷ vào mô thần kinh (hàng rào dịch não tuỷ - não), thực hiện bằng khuếch tán thụ động.

Các yếu tố quyết định tốc độ vận chuyển thuốc vào dịch não tuỷ và não thì cũng giống như nguyên tắc thấm qua màng sinh học, đó là:

Mức độ gắn thuốc vào protein huyết tương.

Mức độ ion hóa của phần thuốc tự do (phụ thuộc vào pH và pKa).

Hệ số phân bố lipid/ nước của phần thuốc tự do không ion hóa (độ tan trong lipid).

Thuốc ra khỏi dịch não tuỷ được thực hiện m ột phần bởi cơ chế vận chuyển tích cực trong đám rối màng mạch (một hệ thống vận chuyển tích cực cho các acid yếu và một hệ thống khác cho các base yếu). Từ não, thuốc ra theo cơ chế khuếch tán thụ động, phụ thuộc chủ yếu vào độ tan trong lipid của thuốc.

Hàng rào máu - não còn phụ thuộc vào lứa tuổi và vào trạng thái bệnh lý: ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, lượng myelin còn ít, cấu trúc "hàng rào" còn chưa đủ "chặt chẽ" nên thuốc dễ khuếch tán được vào não. Penicilin không qua được màng não bình thường, nhưng kh i bị viêm, penicilin và nhiều thuốc khác có thể qua được.

Hàng rào máu não mang tính chất một hàng rào lipid không có ống dẫn, vì vậy, đối với những chất tan mạnh trong lipid, coi như không có hàng rào. Một số vùng nhỏ của não như các nhân bên của vùng dưới đồi, sàn não thất 4, tuyến tùng và thuỳ sau tuyến yên cũng không có hàng rào.

Kết quả của sự vận chuyển:

Các thuốc tan nhiều trong mỡ sẽ thấm rất nhanh vào não, nhưng lại không ở lại được lâu (xin xem "sự phân phối lại").

Thuốc bị ion hóa nhiều, khó tan trong mỡ, khó thấm vào thần kinh trung ương: atropin sulfat, mang amin bậc 3, ít ion hóa, vào được TKTƯ; còn atropin methyl bromid, mang amin bậc 4, ion hóa mạnh, không vào được TKTƯ.

Có thể thay đổi sự phân phối thuốc giữa huyết tương và não bằng thay đổi pH của huyết tương: Trong điều trị ngộ độc phenobarbital, truyền NaHCO 3 để nâng pH của máu (7,6) vượt lên trên pH của dịch não tủy (7,3), làm cho nồng độ dạng ion hóa trong huyết tương của phenobarbital tăng cao nồng độ dạng không ion hóa giảm thấp sẽ kéo dạng  không ion hóa của thuốc từ dịch não tuỷ
vào máu.

Vận chuyển thuốc qua rau thai

Phương thức:

Mao mạch của thai nhi nằm trong nhung mao được nhúng trong hồ máu của mẹ, vì vậy giữa máu mẹ và thai nhi có "hàng rào rau thai". Tính thấm của m àng mao mạch thai nhi tăng theo tuổi thai. Sự thấm thuốc cũng theo quy luật chung:

Các thuốc tan trong mỡ sẽ khuếch tán thụ động: thuốc mê hơi, (protoxyd nitơ, halothan, cyclopropan), thiopental.

Vận chuyển tích cực: các acid amin, các ion Ca ++, Mg++.

Thẩm bào (pinocytosis) với các giọt huyết tương của mẹ.

Kết quả:

Trừ các thuốc tan trong nước có trọng lượng phân tử lớn trên 1000 (như dextran) và các amin bậc 4 (galanin, neostigmin) không qua được rau thai, rất nhiều thuốc có thể vào được máu thai nhi, gây nguy hiểm cho thai (phenobarbital, sulfamid, morphin), vì vậy, không nên coi là có "hàng rào rau thai".

Lượng thuốc gắn vào protein- huyết tương máu mẹ cao thì nồng độ thuốc tự do thấp, chỉ có thuốc tự do này mới sang được máu con, tại đây một phần thuốc này lại gắn vào protein huyết tương máu con, vì vậy nồng độ thuốc tự do trong máu con càng thấp. Để đạt được nồng độ thuốc tự do tương đương như máu mẹ, cần khoảng thời gian tới 40 phút. Ví dụ tiêm thiopental cho mẹ trong thời gian chuyển dạ, và sau 10 phút mẹ đẻ được thì nồng độ thiopental trong máu con vẫn chưa đạt được mức mê, điều đó giải thích vì sao bà mẹ đã ngủ mà lại có thể đẻ ra đứa con vẫn còn thức.

Ngoài ra, rau thai còn có nhiều enzym như cholinesterase, monoamin oxydase, hydroxylase có thể chuyển hóa thuốc, làm giảm tác dụng để bảo vệ thai nhi.

Sự tích luỹ thuốc

Một số thuốc hoặc chất độc có mối liên kết rất chặt chẽ (thường là liên kết cộng hóa trị) với một số mô trong cơ thể và được giữ lại rất lâu, hàng tháng đến hàng chục nă m sau dùng thuốc, có khi chỉ là 1 lần: DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào xương, mầm răng, As gắn vào tế bào sừng...

Một số thuốc tích lũy trong cơ vân và các tế bào của mô khác với nồng độ cao hơn trong máu. Nếu sự gắn thuốc là thuận nghịch thì thuốc sẽ lại được giải phóng từ "kho dự trữ" vào máu (xin xem "sự phân phối lại"). Nồng độ quinacrin trong tế bào gan khi dùng thuốc dài ngày có thể cao hơn nồng độ huyết tương vài trăm lần do tế bào gan có quá trình vận chuyển tích cực kéo quinacrin vào trong tế bào.

Thông số dược động học của sự phân phối: thể tích phân phối (Vd)

Định nghĩa

Thể tích phân phối biểu thị một thể tích biểu kiến (không có thực) chứa toàn bộ lượng thuốc đã được đưa vào cơ thể để có nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huy ết tương.

Vd =  (D/Cp)lit

D: liều lượng thuốc đưa vào cơ thể (mg) theo đường tĩnh mạch. Nếu theo đường khác thì phải tính đến sinh khả dụng : D x F

Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương đo ngay sau khi phân phối và trước khi thải trừ. Vd: thể tích không có thực, tính bằng L (lít) hoặc L/ kg.

Thí dụ: một người nặng 60 kg, có lượng nước trong có thể là 36 L (60% trọng lượng cơ thể), đã uống 0,5 mg (500 µg) digoxin có F theo đường uống là 0,7. Đo nồng độ digoxin trong huyết tương thấy Cp= 0,7 ng/ mL (0,0007 mg/ mL).

Vậy:    Vd = (0,5 x 0,7)/0,0007 = 500L hoặc 8,3 L/ kg

Vd = 500L , lớn bằng gần 14 lần lượng nước trong cơ thể nên là thể tích biểu kiến.

Nhận xét và ý nghĩa lâm sàng

Vd nhỏ nhất là bằng thể tích huyết tương (3L hoặc 0,04L/ kg). Không có giới hạn trên cho Vd. Vd càng lớn chứng tỏ thuốc càng gắn nhiều vào mô: điều trị nhiễm khuẩn xương khớp nên chọn kháng sinh thích hợp có Vd lớn.

Khi biết Vd của thuốc, có thể tính được liều cần dùng để đạt nồn g độ huyết tương mong muốn:

D = Vd x Cp