Thuốc chữa hen phế quản

Hen phế quản là hội chứng viêm mạn tính đường hô hấp, có gia tăng tính phản ứng của phế quản với các tác nhân gây kích thích, gây nên tình trạng co thắt, phù nề, tăng xuất tiết ở phế quản, làm tắc nghẽn đường thở.

Hen phế quản có thể do dị ứng (bụi, phấn hoa, lông vũ, thực phẩm) hoặc không do dịứng (nhiễm khuẩn, rối loạn nội tiết, gắng sức, dùng thuốc chống viê m không steroid) ở người hen do dị ứng, khi tiếp xúc với dị nguyên, rất nhiều chất trung gian hóa học được giải phóng từ dưỡng bào (tế bào mastocyt), gây nhiều tác dụng ở phế quản và các nơi khác trong cơ thể.

Nếu phát hiện được dị nguyên gây bệnh, có thể điều trị bằng phương pháp giảm mẫn cảm đặc hiệu.

Điều trị không đặc hiệu bệnh hen, theo cơ chế bệnh sinh, có hai nhóm thuốc được dùng:

Các thuốc làm giãn phế quản: thuốc cường β2 adrenergic, thuốc huỷ phó giao cảm, theophylin.

Các thuốc chống viêm: corticoid, cromolyn natri.

Thuốc kháng leucotrien (montelukast, zafirlukast) làm giảm tác dụng co thắt phế quản và gây viêm của LTD4.

Thuốc làm giãn phế quản

Thuốc cường β2 adrenergic

Cơ chế tác dụng:

Cơ trơn đường hô hấp có nhiều receptor β2, khi bị kích thích sẽ gây giãn cơ trơn khí phế quản do làm tăng AMPv trong tế bào.

Khi dùng dưới dạng khí dung, các thuốc cường  β2 ức chế giải phóng histamin và leucotrien khỏi dưỡng bào ở phổi, làm tăng chức phận của hệ thống lông mao, giảm tính thấm của mao mạch phổi và ức chế phospholipase A 2, tăng khả năng chống viêm của corticoid khí dung.

Phân loại:

Các thuốc cường õ2 adrenergic được chia làm 2 loại:

Loại có tác dụng ngắn (short acting  2 agonist: SABA): salbutamol, terbutalin, fenoterol  chủ yếu dùng để cắt cơn hen; Dùng dưới dạng hít, tác dụng sau 2 - 3 phút, kéo dài 3- 5 giờ.

Loại có tác dụng dài (long acting β2 agonist: LABA): salmeterol, formoterol    gắn vào receptor β2 mạnh hơn salbutamol, tác dụng kéo dài khoảng 12 giờ, dùng phối hợp với corticoid để dự phòng dài hạn và kiểm soát hen.

Tác dụng không mong muốn và thận trọng:

Tác dụng không mong muốn thường gặp: đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, run nhẹ (đặc biệt ở đầu ngón tay). Hiếm  gặp: nhức đầu, mất ngủ, giãn mạch ngoại biên, loạn nhịp tim, hạ kali máu, tăng glucose và acid béo tự do trong máu, phản ứng quá mẫn. Dùng đường khí dung có thể gây co thắt phế quản.

Dùng nhiều lần sẽ có hiện tượng quen thuốc nhanh do số lượng receptor õ2 của phế quản giảm dần (cơ chế điều hòa giảm), bệnh nhân có xu hướng phải tăng liều.

Thận trọng: cường tuyến giáp, bệnh tim mạch, tăng huyết áp, loạn nhịp tim, đái tháo đường, đang điều trị bằng MAOI.

Các thuốc cường β2 adrenergic

Salbutamol:

Chỉ định: hen, tắc nghẽn đường hô hấp hồi phục được, chống đẻ non.

Liều dùng:

Cơn hen cấp: hít định liều mỗi lần 100 - 200 µg (1- 2 xịt), tối đa 3- 4 lần/ ngày. Hoặc: tiêm bắp hoặc tiêm dưới da mỗi lần 500 g, nhắc lại sau mỗi 4 giờ nếu cần.

Cơn hen cấp nghiêm trọng: dung dịch khí dung 2,5 - 5 mg, tối đa 4 lần/ ngày hoặc tiêm tĩnh mạch chậm 250 µg, dùng nhắc lại nếu cần.

Đề phòng cơn hen do gắng sức: hít 100 - 200 µg (1- 2 xịt) truớc khi vận động 15- 30 phút, hoặc uống 2- 4 mg trước khi vận động 2 giờ.

Dùng đường khí dung, nồng độ thuốc trong máu chỉ bằng 1/10 - 1/50 so với liều uống.

Terbutalin:

Chỉ định: giống như salbutamol

Liều dùng: cơn hen cấp: hít 250- 500 µg (1- 2 lần xịt), tối đa 3- 4 lần/ ngày, hoặc tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm  250 - 500 µg, tối đa 4 lần/ ngày.

Bambuterol là tiền thuốc của terbutalin, mỗi ngày uống một lần 10 - 20 mg trước khi đi ngủ

Salmeterol:

Chỉ định: điều trị dự phòng dài hạn bệnh hen, tắc nghẽn đường hô hấp phục hồi được (kể cả hen ban đêm và phòng co thắt phế quản do gắng sức) ở người phải điều trị bằng thuốc giãn phế quản thường xuyên, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

Liều dùng:

Bệnh hen: mỗi lần hít 50 - 100 µg (2- 4 xịt), 2 lần/ ngày.

Trẻ em trên 4 tuổi: mỗi lần hít 50 µg (2 xịt), 2 lần/ ngày.

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: mỗi lần hít 50 µg (2 xịt), 2 lần/ ngày.

Thuốc huỷ phó giao cảm

Ipratropium bromid (Atrovent) là dẫn xuất amin bậc 4, dùng đường hít. Khi khí dung,  chỉ khoảng 1% thuốc được hấp thu, 90% bị nuốt vào đường tiêu hóa, không được hấp thu, thải theo phân nên ít gây tác dụng không mong muốn toàn thân.

Tác dụng giãn phế quản của ipratropium trên người bệnh hen thường chậm và không mạnh bằng thuốc cường õ2 tác dụng ngắn (SABA), nên thường chỉ được phối hợp sử dụng khi các thuốc SABA không đủ mạnh hoặc c ó tác dụng phụ nặng. Phối hợp ipratropium với SABA làm giãn phế quản mạnh hơn, cho phép giảm liều SABA nên hạn chế được tác dụng phụ của SABA. Khí dung ipratropium có tác dụng tối đa sau 30 - 60 phút, thời gian tác dụng kéo dài 3- 6 giờ.

Ipratropium cũng có tác dụng tốt trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

Thận trọng: tăng nhãn áp, phì đại tuyến tiền liệt và tắc nghẽn dòng chảy ra từ bàng quang, có thai và cho con bú.

Tác dụng không mong muốn: khô miệng, buồn nôn, táo bón, đau đầu.

Liều dùng: hít định liều: mỗi lần 20 - 40 µg (1- 2 xịt), 3-4 lần/ ngày.

Berodual (ipratropium bromid + fenoterol): mỗi lần xịt có 20 µg ipratropium và 50 µg fenoterol.

Liều thông thường 1- 2 xịt/ lần, ngày 3 lần.

Oxitropium có tác dụng tương tự như ipratropium.

Theophylin và dẫn xuất

Theophylin là base xanthin (cùng với cafein và theobromin) có nhiều trong chè, cà phê, ca cao.

Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lý:

Do ức chế phosphodiesterase- enzym giáng hóa AMPv, theophylin làm tăng AMPv trong tế bào nên tác dụng tương tự thuốc cường adrenergic.

Trên hô hấp: làm giãn phế quản, đồng thời kích thích trung tâm hô hấp ở hành não, làm tăng biên độ và tần số hô hấp.

Trên tim mạch: làm tăng biên độ, tần số và lưu lượng tim, tăng sử dụng oxy của cơ tim và tăng lưu lượng mạch vành.

Trên thần kinh trung ương: tác dụng kích thích thần kinh trung ương kém cafein, làm dễ dàng cho các hoạt động của vỏ não, gây mất ngủ có thể do tác dụng lên hệ thống lưới kích thích.

Làm giãn cơ trơn đường mật và niệu quản.

Tác dụng lợi niệu kém theobromin.

Theophylin được chuyển hóa qua gan. Nồng độ trong huyết tương, thời gian bán thải của theophylin thay đổi đáng kể trong một số tình trạng sinh lý và bệnh lý (tăng trong suy tim, xơ gan, nhiễm virus, người cao tuổi) hoặc do tương tá c thuốc, trong khi giới hạn an toàn giữa liều điều trị và liều độc của theophylin khá hẹp. Tác dụng giãn phế quản của theophylin không mạnh bằng các thuốc kích thích β2, trong khi nguy cơ xuất hiện các tác dụng không mong muốn khá cao, vì vậy theophylin không được lựa chọn đầu tiên trong cắt cơn hen.

Hiện nay, theophylin uống giải phóng nhanh ít được dùng trong điều trị hen, chủ yếu dùng theophylin giải phóng chậm, duy trì đủ nồng độ thuốc trong máu trong 12 giờ để điều trị dự phòng và kiểm soát hen về đêm. Trong cơn hen nặng, theophylin được dùng phối hợp với các thuốc cường β2 hoặc corticoid để làm tăng tác dụng giãn phế quản, nhưng lại có thể làm tăng tác dụng không mong muốn của thuốc cường β2 (hạ kali máu).

Theophylin có thể dùng đường tiêm là aminophylin, hỗn hợp của theophylin và ethylendiamin, tan trong nước gấp 20 lần so với theophylin đơn độc. Trong điều trị cơn hen nặng, tiêm tĩnh mạch aminophylin rất chậm (ít nhất trong 20 phút).

Chống chỉ định và thận trọng:

Chống chỉ định: quá mẫn với thuốc, loét dạ dày - tá tràng tiến triển, rối loạn chuyển hóa porphyrin, động kinh không kiểm soát được.

Thận trọng: bệnh tim, tăng huyết áp, cường giáp, tiền sử loét dạ dày- tá tràng, suy gan, động kinh, có thai và cho con bú, người cao tuổi, đang bị sốt, dùng cùng các thuốc ức chế enzym chuyển hóa thuốc ở gan.

Tác dụng không mong muốn:

Thường gặp nhịp tim nhanh, tình trạng kích thích, bồn chồn, buồn nôn, nôn. Ít gặp: kích ứng đường tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, run, co giật, loạn nhịp tim, hạ huyết áp, phản ứng dị ứng.

Liều dùng:

Viên theophylin giải phóng chậm (Theostat, Nuelin SA): mỗi lần uống 200 - 400 mg, cách 12 giờ uống 1 lần.

Hen ban đêm: uống một lần duy nhất vào buổi tối với liều bằng tổng liều dùng trong một ngày.

.Aminophylin: uống mỗi lần 100- 300 mg, ngày 3- 4 lần, sau bữa ăn. Tiêm tĩnh mạch chậm ít nhất trong 20 phút liều 5 mg/ kg.

Thuốc chống viêm

Glucocorticoid (GC)

Glucocorticoid có hiệu quả rất tốt trong điều trị hen, do thuốc có tác dụng chống viêm, làm giảm phù nề, giảm bài tiết dịch nhày vào lòng phế quản và làm giảm các phản ứng dị ứng. Glucocorticoid phục hồi đáp ứng của các receptor  õ2 với các thuốc cường õ2 adrenergic (xin xem thêm bài “Hormon vỏ thượng thận”).

Dùng dưới dạng hít có tác dụng tốt, để điều trị dự phòng hen khi người bệnh phải dùng thuốc cường õ2 nhiều hơn 3 lần/ tuần, ít gây tác dụng không mong muốn  toàn thân. Bắt buộc phải dùng thuốc đều đặn để đạt lợi ích tối đa và làm giảm nguy cơ tăng nặng của hen.

Tác dụng không mong muốn tại chỗ thường gặp khi dùng GC hít là nhiễm nấm Candida miệng họng, khản tiếng và ho. Dùng liều cao kéo dài có thể gây ức chế thượng thận, giảm mật độ khoáng ở xương, tăng nhãn áp.

Các GC dùng đường hít: beclometason dipropionat, budesonid và fluticason propionat. (ba thuốc này có tác dụng tương đương nhau), ciclesonid, mometason furoat.

Beclometason dipropionat (Becotide): khí dung định liều mỗi lần 100 - 400 µg, 2 lần/ ngày, sau đó điều chỉnh theo đáp ứng của người bệnh.

Budesonid (Pulmicort): hít mỗi lần 200 µg, 2 lần/ ngày.

Chế phẩm phối hợp: Symbicort chứa formoterol và budesonid với các hàm lượng formoterol/ budesonid mỗi lần xịt là 4,5 µg/ 80 µg; 4,5µg/ 160 µg; 9µg/ 320µg.

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: mỗi lần 1 - 2 xịt, ngày 2 lần. Điều trị duy trì: 1 lần xịt/ ngày.

Fluticason propionat: hít định liều mỗi lần 100 - 250 µg, 2 lần/ ngày.

Trẻ em 4 - 16 tuổi: mỗi lần 50 - 100 µg, 2 lần/ ngày

Chế phẩm phối hợp: Seretide chứa salmeterol và fluticason propionat với các hàm lượng salmeterol / fluticason propionat mỗi lần xịt là 25 µg/ 50 µg; 25 µg/ 125 µg; 25µg/ 250 µg

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: mỗi lần  2 xịt, ngày 2 lần.

Dùng chế phẩm  có hàm lượng thuốc phù hợp với mức độ nặng của bệnh hen.

Ciclesonid: người lớn xịt mỗi ngày một lần 160 µg.

Mometason furoat: người lớn hít 200 - 400 µg vào buổi tối hoặc chia làm 2 lần trong ngày.

Dùng toàn thân: điều trị cơn hen cấp nặng hoặc để kiểm soát hen mạn tính nặng.

Hen nặng cấp tính: người lớn uống prednisolon 40 - 50 mg/ ngày, ít nhất trong 5 ngày (trẻ em 1- 2 mg/ kg/ ngày, trong 3 ngày), sau đó điều chỉnh liều theo đáp ứng của người bệnh, hoặc tiêm tĩnh mạch hydrocortison 400 mg/ ngày, chia làm 4 lần.

Hen mạn tính nặng không đáp ứng đầy đủ với các thuốc chống hen khác, hít GC liều cao phối hợp với uống GC mỗi ngày một lần vào buổi sáng. Tìm liều thấp nhất đủ kiểm soát được triệu chứng

Cromolyn natri

Tác dụng: ức chế dưỡng bào của phổi giải phóng   các chất trung gian hóa học do đáp ứng với các kích thích hoặc do tương tác kháng nguyên - kháng thể IgE.

Ức chế tác dụng hoạt hóa của các peptid hóa hướng động trên bạch cầu trung tính, ưa acid hoặc đơn nhân.

Cromolyn natri chỉ có tác dụng phòng cơn, ngăn ngừa đáp ứng hen với các kích thích do dị ứng hoặc không do dị ứng, được dùng điều trị dài hạn sớm trong hen, không có tác dụng điều trị cơn hen cấp. Trẻ em đáp ứng với thuốc tốt hơn người lớn.

Nhìn chung tác dụng dự phòng hen của cromolyn natri kém hiệu quả hơn so với GC đường hít.

Cromolyn natri dùng theo đường hít, ít được hấp thu nên ít gây độc tính toàn thân.

Tác dụng không mong muốn: ho, co thắt nhẹ phế quản, nhức đầu, buồn ngủ, rối loạn tiêu hóa, phản ứng quá mẫn.

Liều dùng: hít mỗi lần 10 mg (2 xịt, ngày 4 lần cách đều nhau).

Phòng cơn hen do gắng sức, khí lạnh, tác nhân môi trường: hít 10 mg (2 xịt) ngay trước khi tiếp xúc với các yếu tố gây cơn.

Thuốc kháng leucotrien

Thuốc kháng leucotrien ngăn cản tác dụng của các cysteinyl leucotrien ở đường hô hấp.

Chúng có tác dụng khi dùng riêng hoặc khi phối hợp với GC hít (tác dụng hiệp đồng cộng).

Chỉ định: điều trị dự phòng hen.

Phối hợp với thuốc cường β2 và GC đường hít để điều trị hen mạn tính nặng.

Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, khô miệng, khát, đau đầu, chóng mặt, rối loạn giấc ngủ, đau khớp, đau cơ, phù, phản ứng nhạy cảm. Có thể gặp hội chứng Churg- Strauss (có tiền sử hen, thường viêm mũi, viêm xoang, viêm mạch và tăng bạch cầu ưa eosin).

Các thuốc kháng leucotrien

Montelukast:

Người lớn: nhai hoặc uống 10 mg trước khi đi ngủ.

Trẻ em 6 tháng - 5 tuổi: 4 mg/ ngày, 6- 14 tuổi: 5 mg/ ngày.

Thận trọng khi dùng ở người mang thai và cho con bú.

Zafirlukast:

Uống mỗi lần 20 mg, ngày 2 lần.

Không dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi, suy gan, cho con bú.

Thận trọng khi dùng ở người cao tuổi, người mang thai, suy thận.