- Trang chủ
- Dược lý
- Dược lý học đại cương dành cho bác sỹ đa khoa
- Sự chuyển hóa thuốc
Sự chuyển hóa thuốc
Nhưng như ta đã biết, thuốc là những phân tử tan được trong mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương, và giữ lại trong cơ thể.
Biên tập viên: Trần Tiến Phong
Đánh giá: Trần Trà My, Trần Phương Phương
Mục đích của chuyển hóa thuốc
Để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể. Nhưng như ta đã biết, thuốc là những phân tử tan được trong mỡ, không bị ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương và giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, cơ thể phải chuyển hóa những thuốc này sao cho chúng trở nên các phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, do đó trở nên ít tan trong mỡ, khó gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế, tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân). Nếu không có các quá trình sinh chuyển hóa, một số thuốc rất tan trong mỡ (như pentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm.
Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa
Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase.
Huyết thanh: esterase.
Phổi: oxydase.
Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase.
Hệ thần kinh trung ương: monoaminoxydase, decarboxylase.
Gan: là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển hóa thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây.
Các phản ứng chuyển hóa chính
Một chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo 1 hoặc các con đường sau:
Được hấp thu và thải trừ không biến đổ: bromid, lithi, saccharin.
Chuyển hóa thành chất B (pha I), rồi chất C (pha II) và thải trừ.
Chuyển hóa thành chất D ( pha II) rồi thải trừ.
Chất A có thể có hoặc không có hoạt tính, sinh ra chất B không có hoặc có hoạt tính. Chất C và D luôn là chất không có hoạt tính sinh học. Một chất mẹ A có thể sinh ra nhiều chất chuyển hóa loại B hoặc C.
Các phản ứng ở pha I
Qua pha này, thuốc đang ở dạng tan được trong mỡ sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác dụng sinh học, thuốc có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ giảm hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính.
Các phản ứng chính ở pha này gồm:
Phản ứng oxy hóa: là phản ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi các enzym của microsom gan, đặc biệt là hemoprotein, cytocrom P450.
Phản ứng thuỷ phân do các enzym esterase, amidase, protease... Ngoài gan, huyết thanh và các mô khác (phổi, thận...) cũng có các enzym này.
Phản ứng khử.
Phản ứng oxy hóa. Đây là phản ứng phổ biến nhất, được xúc tác bởi các enzym oxy hóa (mixed - function oxydase enzym system- mfO), thấy có nhiều trong microsom gan, đặc biệt là họ enzym cytochrom P 450 (Cyt- P450), là các protein màng có chứa hem (hemoprotein) khu trú ở lưới nội bào nhẵn của tế bào gan và vài mô khác. Trong cơ thể người hiện đã thấy có tới 17 typ và rất nhiều dưới typ cytochrom P450 tham gia chuyển hóa các chất nội sinh và ngoại sinh từ môi trường, thuốc. Phản ứng oxy hóa loại này đòi hỏi NADPH và O2 .
Phản ứng được thực hiện theo nhiều bước:
1) Cơ chất (thuốc , RH) phản ứng với dạng oxy hóa của Cyt P 450 (Fe3+) tạo thành phức hợp RH-P450 (Fe3+)
2) Phức hợp RH- P450 (Fe3+) nhận 1 electron từ NADPH, bị khử thành RH - P450 (Fe2+)
3) Sau đó, phức hợp RH- P450 (Fe2+) phản ứng với 1 phân tử oxy và 1 electron thứ 2 từ NADPH để tạo thành phức hợp oxy hoạt hóa.
4) Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo H 2O. Còn nguyên tử oxy thứ 2 sẽ oxy hóa cơ chất (thuốc): RH ROH, và Cyt.P450 được tái tạo.
Phản ứng khử. Khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi các enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase...
Phản ứng thuỷ phân. Các đường nối este và amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase có trong huyết tương, gan, thành ruột và các mô khác.
Các phản ứng ở pha II
Các chất đi qua pha này đề trở thành các phức hợp không còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Tuy vậy, ở pha này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu.
Các phản ứng ở pha II đều là các phản ứng liên hợp: một phân tử nội sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với một nhóm hóa học của thuốc để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước. Thông thường, các phản ứng ở pha I sẽ tạo ra các nhóm chức phận cần thiết cho các phản ứng ở pha II, đó là các nhóm - OH, -COOH, -NH2, -SH...
Các phản ứng chính: các phản ứng liên hợp với acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (chủ yếu là glycin), phản ứng acetyl hóa, methyl hóa. Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh, đó là đặc điểm của pha II.
Ngoài ra, có một số thuốc hoàn toàn không bị chuyển hóa, đó là những hợp chất có cực cao (như acid, base mạnh), không thấm qua được lớp mỡ của microsom. Phần lớn được thải trừ nhanh như hexamethonium, methotrexat.
Một số hoạt chất không có cực cũng có thể không bị chuyển hóa: barbital, ether, halothan, dieldrin.
Một thuốc có thể bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xẩy ra cùng một lúc hoặc tiếp nối nhau. Thí dụ paracetamol bị glucuro- hợp và sulfo- hợp cùng một lúc; chlorpromazin bị chuyển hóa ở nhân phenothiazin qua nhiều phản ứng, sau đó là ở nhánh bên cũng qua một loạt phản ứng để cuối cùng cho tới hơn 30 chất chuyển hóa khác nhau.
Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc
Tuổi
Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc.
Người cao tuổi enzym cũng bị lão hoá.
Di truyền
Do xuất hiện enzym không điển hình khoảng 1: 3000 người có enzym cholinesterase không điển hình, thuỷ phân rất chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng của thuốc này.
Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa. Trong một nghiên cứu, cho uống 10 mg/ kg isoniazid, sau 6 giờ thấy lượng isoniazid trong máu ở một nhóm là 3 - 6 g/ mL, ở nhóm khác chỉ là 2,5g/ mL. Nhóm đầu là nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều vì dễ độc với TKTƯ. Về di truyền, thuộc nhóm acetyl hóa chậm, thấy 60% là người da trắng, 40% là da đen và 20% là da vàng. Nhóm sau là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan.
Người thiếu glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) sẽ dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid...
Yếu tố ngoại lai
Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này.
Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trăm thuốc khác: khi dùng những thuốc này với các thuốc bị chuyển hóa qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó (hiện tượ ng quen thuốc).
Trái lại, với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính ("tiền thuốc"), khi dùng chung với thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính (parathion paraoxon)
Chất ức chế enzym chuyển hóa: một số thuốc khác như cloramphenicol, d icumarol, isoniazid, quinin, cimetidin... lại có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp.
Yếu tố bệnh lý
Các bệnh làm tổn thương chức phận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển hóa thu ốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan... dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc chuyển hóa qua gan như tolbutamid, diazepam.
Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim, hoặc dùng thuốc chẹn β giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm kéo dài t/2 của các thuốc có hệ số chiết xuất cao tại gan như lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid.
Bài viết cùng chuyên mục
Đại cương thuốc giảm đau
Đau là một cơ chế bảo vệ cơ thể, đau là do các ngọn dây thần kinh cảm giác bị kích thích quá độ bởi tác nhân vật lý hay hóa học.
Các dịch thay thế huyết tương
Các sản phẩm thiên nhiên là tốt nhất, nhưng đắt và có nhiều nguy cơ, phản ứng miễn dịch, lan truyền viêm gan siêu vi khuẩn B hoặc C, lan truyền AIDS.
Kali: dược lý học
Trên cơ tim, K làm giảm lực co bóp, giảm tính chịu kích thích và giảm dẫn tru yền, tác dụng đối kháng với Ca và glycosid, tim.
Đại cương thuốc ngủ và rượu
Ở những động vật bậc cao, để cho quá trình sống có thể diễn ra bình thường phải có sự luân phiên của hai trạng thái thức và ngủ.
Calci: dược lý học
Trong máu, Ca ở dưới 3 dạng: 50 phần trăm dưới dạng ion Ca, gần 50 phần trăm kết hợp với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.
Huyết áp và bệnh tăng huyết áp
Một yếu tố quan trọng trong tăng huyết áp, là lòng các động mạch nhỏ, và mao mạch thu hẹp lại, phần lớn không tìm được nguyên nhân tăng huyết áp.
Loại thuốc điều trị củng cố đau thắt ngực
Trong hiệu thế hoạt động của tim, Ca có vai trò trong giai đoạn 2, và đặc biệt là trong khử cực của nút dẫn nhịp, nút xoang và nút nhĩ thất.
Thuốc làm thay đổi bài tiết dịch khí phế quản
Dịch nhày có tác dụng bám dính các hạt bụi, vi khuẩn, sau đó nhờ hệ thống lông mao đẩy chúng ra ngoài.
Hormon vỏ thượng thận glucocorticoid
Vùng cuộn ở phía ngoài, sản xuất hormon điều hòa thăng bằng điện giải, đại diện là aldosteron, chịu sự kiểm tra chính của hệ renin angiotensin
Đại cương thuốc điều trị sốt rét
Việc điều trị sốt rét hiện nay, còn gặp nhiều khó khăn, vì ký sinh trùng sốt rét, đặc biệt là P falciparum, đã kháng lại nhiều thuốc chống sốt rét.
Đại cương thuốc điều trị cơn đau thắt ngực
Nguyên nhân của cơn đau thắt ngực, là do cơ tim bị thiếu oxy đột ngột, vì mất thăng bằng giữa sự tăng nhu cầu oxy của cơ tim và không đủ oxy của mạch vành.
Những trạng thái tác dụng đặc biệt của thuốc
Trong quá trình sử dụng thuốc, ngoài tác dụng điều trị, đôi khi còn gặp những tác dụng "không mong muốn" do sự phản ứng khác nhau của từng cá thể với thuốc.
Nguyên tắc điều trị thiếu máu
Trong quá trình điều trị thiếu máu, phải kết hợp điều trị nguyên nhân, với dùng thuốc, hoặc với điều trị triệu chứng và bồi dưỡng cơ thể.
Định nghĩa thuốc trợ tim
Thuốc trợ tim, là những thuốc có tác dụng làm tăng lực co bóp của cơ tim, dùng trong các trường hợp suy tim.
Sự phân phối thuốc
Sau khi được hấp thu vào máu, một phần thuốc sẽ gắn vào protein của huyết tương, phần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua được thành mạch.
Thuốc điều trị viêm loét dạ dày tá tràng
Loét dạ dày tá tràng là bệnh lý đường tiêu hóa phổ biến, hậu quả của sự mất cân bằng giữa các yếu tố gây loét.
Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ECA)
Chuyển angiotensin I, decapeptid không có hoạt tính, thành angiotensin II, là chất có tác dụng co mạch và chống thải trừ Na qua thận.
Morphin nội sinh
Hai năm sau khi tìm ra receptor của opiat, một số công trình nghiên cứu cho thấy receptor, của morphin còn có ái lực rất mạnh.
Nhóm Cloramphenicol và dẫn xuất
Cloramphenicol có tác dụng kìm khuẩn, gắn vào tiểu phần 50s, của ribosom nên ngăn cản ARN m gắn vào ribosom.
Các thuốc sát khuẩn thông thường
Ở nồng độ thấp, cồn có thể được sử dụng như các cơ chất cho một số vi khuẩn, nhưng ở nồng độ cao, các phản ứng khử hydro sẽ bị ức chế.
Thuốc điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (copd)
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, là tình trạng bệnh đặc trưng, bởi rối loạn thông khí tắc nghẽn, không có khả năng phục hồi hoàn toàn.
Thuốc chống đau thắt ngực
Duy trì chuyển hoá năng lượng ở các tế bào bị thiếu oxy, hoặc thiếu máu do trimetazidin ngăn ngừa sự giảm sút mức ATP trong tế bào.
Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học
Kinh nghiệm cho thấy PM nhỏ nhất phải đạt khoảng 100, và không quá 1000, vì lớn quá thì không qua được các màng sinh học, để tới nơi tác dụng.
Dược động học (Pharmacokinetics)
Để thực hiện được những quá trình này, thuốc phải vượt qua các màng tế bào. Vì thế trước khi nghiên cứu 4 quá trình này, cần nhắc lại các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học.
Trung hòa chất độc
Thường dùng các chất tương kỵ, để ngăn cản hấp thu chất độc, làm mất hoạt tính hoặc đối kháng với tác dụng của chất độc.