Disulfiram

Tên chung quốc tế: Disulfiram.

Loại thuốc: Thuốc ức chế aldehyd dehydrogenase. Thuốc kháng rượu.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén uống: 200 mg, 250 mg, 500 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Disulfiram bản thân là một chất tương đối không độc. Tuy vậy, disulfiram làm thay đổi rõ rệt chuyển hóa trung gian của rượu và làm tăng nồng độ acetaldehyd trong máu gấp 5 - 10 lần so với mức đạt được ở người uống rượu không dùng disulfiram trước. Bình thường acetaldehyd được sản sinh do sự oxy hóa ban đầu của rượu bởi alcol - dehydrogenase ở gan; acetaldehyd không tích lũy trong mô vì được oxy hóa ngay sau khi được tạo thành bởi enzym aldehyd dehydrogenase. Disulfiram ức chế không thuận nghịch enzym này, và do đó nồng độ acetaldehyd tăng lên.

Việc uống rượu ở người đã được điều trị trước bằng disulfiram gây hội chứng acetaldehyd. Trong vòng
5 - 10 phút, mặt cảm thấy nóng, và ngay sau đó đỏ bừng. Tiếp theo có cảm giác mạch đập ở đầu và cổ, và phát triển nhức đầu mạch đập. Người bệnh thấy khó thở, buồn nôn, nôn, ra mồ hôi, khát, đau ngực, hạ huyết áp, ngất thế đứng, yếu ớt, chóng mặt, nhìn mờ và lú lẫn. Mặt đỏ bừng chuyển sang tái xanh và huyết áp có thể hạ tới mức sốc. Chỉ 7 ml rượu có thể gây triệu chứng nhẹ ở người nhạy cảm, và tác dụng này khi xảy ra, kéo dài 30 phút đến nhiều giờ. Khi những triệu chứng hết, người bệnh mệt lả và có thể ngủ thiếp trong nhiều giờ. Chính vì hội chứng chuyển hóa này mà người bệnh sợ uống rượu.

Một chất chuyển hóa của disulfiram, diethyldithiocarbamat, ức chế dopamin - hydroxylase thông qua chelat hóa với đồng, nên ức chế tổng hợp noradrenalin từ dopamin, và vì thế gây hạ huyết áp đặc trưng của phản ứng disulfiram - rượu ethylic.

Disulfiram được dùng làm thuốc ngăn cản uống rượu giúp chống nghiện rượu. Thuốc không chữa nghiện rượu, và liệu pháp disulfiram chỉ giới hạn cho những người bệnh chọn lọc có ý chí cao kết hợp với liệu pháp tâm thần hỗ trợ. Disulfiram chỉ đem lại sự trợ lực nhờ đó củng cố ý muốn thôi uống rượu của người tình nguyện.

Dược động học

Khoảng 80% liều disulfiram uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa; tuy vậy, tác dụng đầy đủ có thể xảy ra trong vòng 3 - 12 giờ. Chỉ lượng nhỏ disulfiram xuất hiện trong máu vì disufiram bị khử nhanh thành diethyldithiocarbamat, chủ yếu do hệ glutathion reductase trong hồng cầu; hợp chất này cũng được tạo nên trong môi trường acid của dạ dày và được hấp thu dễ dàng qua ruột dưới dạng phức hợp ổn định với đồng. Diethyldithiocarbamat chuyển hóa tiếp trong gan, phần lớn do kết hợp với acid glucuronic, nhưng cũng được chuyển đổi bởi methyltransferase và sau đó bởi oxygenase ở microsom thành những chất chuyển hóa có hoạt tính, diethylthiomethylcarbamat và những dẫn xuất sulfon và sulfoxyd của nó.

Từ 5 - 20% liều uống disulfiram không được hấp thu và bài tiết dưới dạng không đổi trong phân; phần lớn còn lại bài tiết trong nước tiểu, chủ yếu dưới dạng sulfat tự do và ester - hóa. Một phần nhỏ disulfiram có thể thải qua phổi trong khí thở ra dưới dạng disulfid carbon. Nghiên cứu với chất đồng vị phóng xạ cho thấy tới 20% disulfiram đã được hấp thu sẽ còn ở lại trong cơ thể 6 ngày sau một liều 2 g; do đó cần quan tâm đến khả năng tác dụng tích lũy của disulfiram.

Chỉ định

Disulfiram được chỉ định để điều trị nghiện rượu mạn tính. Chỉ có thầy thuốc mới được cho dùng disulfiram, và thường bắt đầu điều trị tại bệnh viện.

Chống chỉ định

Ngộ độc rượu, bệnh tim mạch, loạn thần.

Quá mẫn với disulfiram hoặc những dẫn chất thiuram khác như những chất dùng làm thuốc trừ sâu hoặc để lưu hóa cao su. Người bệnh có tiền sử bệnh viêm da tiếp xúc với cao su phải được thử về sự quá mẫn với các dẫn chất thiuram trước khi dùng disulfiram.

Thận trọng

Phải cảnh báo cho người uống disulfiram tránh dùng siro ho, nước sốt, giấm, rượu ngọt và những chế phẩm khác có chứa rượu. Dùng ngoài, thuốc xoa hoặc thuốc rửa có cồn, kể cả nước thơm dùng sau khi cạo râu và nước xoa lưng, có thể đủ để gây phản ứng disulfiram - rượu. Cần báo cho người bệnh biết là phản ứng disulfiram - rượu có thể xảy ra nhiều tuần sau khi đã ngừng dùng disulfiram. Người dùng disulfiram phải được thông báo đầy đủ về nguy cơ của liệu pháp disulfiram, hướng dẫn gia đình người bệnh về nguy cơ của phản ứng disulfiram - rượu, và cho họ biết không được dùng disulfiram để điều trị ngộ độc rượu cấp tính ở người bệnh.

Vì viêm gan do quá mẫn và loạn tạo máu đã xảy ra với disulfiram, nên phải làm xét nghiệm transaminase ban đầu và tiếp theo cứ 10 - 14 ngày một lần. Phải dùng thận trọng disulfiram cho người bệnh đái tháo đường, thiểu năng tuyến giáp, cơn động kinh, thương tổn não, viêm thận mạn hoặc cấp tính, xơ gan hoặc suy gan, điện não đồ không bình thường, hoặc nghiện nhiều loại thuốc.

Thời kỳ mang thai

Chưa xác định được tính an toàn của việc sử dụng disulfiram trong thời kỳ mang thai. Chỉ sử dụng disulfiram trong thời kỳ mang thai khi kết quả có thể đạt được lợi hơn nguy cơ có thể xảy ra với thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa xác định được tính an toàn của việc sử dụng disulfiram trong thời kỳ cho con bú. Phải cân nhắc xem hoặc ngừng cho bú hoặc ngừng uống thuốc, có lưu ý đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Bản thân disulfiram nói chung không độc, nhưng không phải hoàn toàn vô hại. Có thể gây phát ban dạng trứng cá, mày đay, mệt nhọc, run, bồn chồn, nhức đầu, chóng mặt, dư vị như tỏi hoặc vị kim loại, và rối loạn tiêu hóa nhẹ, đặc biệt trong 2 tuần đầu điều trị

Thường gặp, ADR >1/100

Hệ thần kinh trung ương: Ngủ lơ mơ, nhức dầu, mệt nhọc, thay đổi tâm trạng, độc hại thần kinh.

Da: Ban.

Tiêu hóa: Dư vị kim loại hoặc như tỏi.

Sinh dục - niệu: Liệt dương.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Hệ thần kinh trung ương: Bệnh não.

Gan: Viêm gan.

Chú ý: Nếu đang dùng disulfiram mà lại uống rượu, thì sẽ có phản ứng disulfiram - rượu biểu hiện như: đỏ bừng mặt, toát mồ hôi, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim, chóng mặt, động kinh, đau đầu, buồn nôn, khó thở, đau ngực và thậm chí chết.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Ngủ lơ mơ, mệt nhọc, liệt dương, nhức đầu và dư vị kim loại hoặc như tỏi, thường mất đi khi tiếp tục điều trị hoặc tạm thời giảm liều.

Ban da, nếu xảy ra, có thể kiểm soát bằng cách dùng đồng thời thuốc kháng histamin.

Ðiều trị các phản ứng ở người đang dùng liệu pháp disulfiram lại uống rượu thường là hỗ trợ và triệu chứng. Tuy phần lớn phản ứng disulfiram - rượu có thể tự hạn chế và không gây nguy cơ đe dọa đời sống người bệnh, vẫn phải xử trí phản ứng này ở trong bệnh viện và cần có đủ thiết bị và thuốc cấp cứu, vì đôi khi xảy ra loạn nhịp tim và hạ huyết áp nghiêm trọng. Có thể hỗ trợ hô hấp bằng thở oxygen hoặc hỗn hợp 95% oxygen và 5% carbon dioxyd. Ðiều trị phản ứng nặng giống như sốc. Tiêm truyền huyết tương hoặc dung dịch chất điện giải để duy trì tuần hoàn đầy đủ. Có thể dùng ephedrin sulfat để điều trị hạ huyết áp. Có thể xảy ra giảm kali huyết; do đó cần theo dõi nồng độ kali huyết thanh, đặc biệt ở người bệnh dùng chế phẩm digitalis.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng:

Disulfiram được dùng uống dưới dạng viên nén nghiền nát trộn kỹ với nước. Ðể bảo đảm uống thuốc đều, người bệnh phải uống thuốc dưới sự giám sát chặt chẽ.

Không được dùng disulfiram cho tới khi người bệnh đã nhịn uống rượu được ít nhất 12 giờ, và không bao giờ cho uống thuốc khi người bệnh chưa hiểu biết đầy đủ.

Liều lượng:

Trong giai đoạn điều trị ban đầu, dùng liều tối đa 500 mg/ngày trong 1 đến 2 tuần. Sau đó dùng liều duy trì từ 125 đến 500 mg, tùy theo khả năng dung nạp các tác dụng không mong muốn. Trừ phi có tác dụng an thần đáng kể, liều hàng ngày nên uống vào buổi sáng, thời gian mà quyết tâm không uống rượu cao nhất. Có thể uống liều hàng ngày vào buổi tối nếu có ngủ lơ mơ.

Tiếp tục uống liên tục hàng ngày disulfiram cho tới khi tạo được cơ sở để tự kiềm chế lâu dài. Cần phải điều trị hàng tháng hay hàng năm. Sự mẫn cảm với rượu có thể kéo dài tới 14 ngày sau lần uống disulfiram cuối cùng, vì tốc độ phục hồi aldehyd dehydrogenase chậm.

Sự mô tả rõ ràng phản ứng disulfiram - rượu là cần thiết và thường phải đủ để răn đe người bệnh không uống rượu trong khi điều trị với disulfiram.

Tương tác thuốc

Disulfiram ảnh hưởng đến chuyển hóa ở gan của rượu, barbiturat, thuốc chống đông coumarin, paraldehyd, terfenadin, phenytoin và chất cùng loại, do đó có thể làm tăng nồng độ trong máu và độc tính của những thuốc này. Cần giảm liều thuốc chống đông coumarin và điều chỉnh liều phenytoin khi dùng đồng thời với disulfiram. Phải thận trọng khi dùng disulfiram cho người đang điều trị bằng phenytoin.

Không dùng disulfiram đồng thời với paraldehyd, vì giống rượu, paraldehyd được chuyển hóa thành acetaldehyd trong gan.

Disulfiram có thể làm tăng nửa đời và kéo dài tác dụng của cafein.

Người bệnh đang dùng isoniazid trong khi điều trị với disulfiram có thể có thay đổi về hành vi, mất phối hợp, và dáng đi không vững; phải tránh dùng đồng thời những thuốc này.

Chống chỉ định disulfiram ở người đang dùng metronidazol vì dùng đồng thời đã gây loạn thần cấp tính và lú lẫn ở một số người bệnh.

Dùng đồng thời disulfiram và amitriptylin làm tăng phản ứng giữa rượu và disulfiram.

Ðộ ổn định và bảo quản

Viên nén disulfiram cần được bảo quản trong lọ kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ dưới 40oC, tốt nhất là ở 15 - 30oC.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng quá liều disulfiram gồm rối loạn tiêu hóa và nôn, điện não đồ không bình thường, ngủ lơ mơ, thay đổi ý thức, ảo giác, suy giảm khả năng nói, mất phối hợp, và hôn mê. Khi uống disulfiram do nhầm lẫn hoặc quá liều cấp tính, hút hoặc rửa dạ dày có thể có hiệu quả cùng với liệu pháp hỗ trợ.