Diflunisal

Tên chung quốc tế: Diflunisal.

Loại thuốc: Thuốc chống viêm không steroid.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên bao phim hoặc viên nén 250 và 500 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Diflunisal, dẫn chất difluorophenyl của acid salicylic, là thuốc chống viêm không steroid (NSAID). Mặc dù diflunisal có cấu trúc và liên quan về mặt dược lý với salicylat, thuốc không được thủy phân thành salicylat in vitro, do đó diflunisal không được xem là salicylat thật sự. Giống như các NSAID khác, thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt. Thuốc có chung cơ chế tác dụng của các NSAID là ức chế tổng hợp prostaglandin, do ức chế cyclooxygenase là enzym xúc tác tạo thành các tiền chất của prostaglandin.

Giống như tất cả các NSAID khác, diflunisal làm tăng thời gian chảy máu do ức chể tổng hợp prostaglandin ở tiểu cầu, dẫn đến ức chế kết tập tiểu cầu (tác dụng trên tiểu cầu liên quan đến liều dùng và có thể hồi phục; với liều thông thường, tác dụng này là vừa hoặc chỉ hơi nhẹ).

Vì diflunisal ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận, nên gây giảm lưu lượng máu đến thận. ở người bệnh suy thận mạn tính, suy tim, hoặc suy gan, và người bệnh có sự thay đổi thể tích huyết tương, giảm tạo thành prostaglandin ở thận có thể gây suy thận cấp, giữ nước và suy tim cấp.

ỨC chế tổng hợp prostaglandin ở đường tiêu hóa làm giảm tạo chất nhày ở dạ dày, điều đó dẫn đến nguy cơ loét dạ dày, đặc biệt với người cao tuổi.

Khi dùng trong điều trị viêm khớp dạng thấp hoặc viêm xương khớp, các NSAID thường được sử dụng chủ yếu để giảm đau hơn là chống viêm. Các NSAID ức chế tổng hợp và giải phóng các chất trung gian gây đau và viêm (prostaglandin, bradykinin, histamin), do đó diflunisal làm nhẹ bớt các triệu chứng của bệnh như đau, cứng đơ, và làm tăng giới hạn vận động và các hoạt động chức năng vận động; diflunisal không làm ngừng quá trình bệnh vĩnh viễn.

Tác dụng giảm đau của diflunisal là do thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin. Prostaglandin làm tăng sự nhạy cảm của các thụ thể đau với chất trung gian hóa học (như bradykinin, histamin). Trong lâm sàng, thuốc làm giảm đau rất mạnh trong các trường hợp đau sau phẫu thuật. Vì có nguy cơ gây chảy máu, không dùng diflunisal để điều trị đau liên quan đến chảy máu ở những chỗ khó phát hiện (đau sau khi bị tai nạn) hoặc đau liên quan đến chấn thương ở hệ thần kinh trung ương.

Diflunisal có nửa đời dài (xem phần "Dược động học"). Bởi vậy, khi dùng liều đầu của diflunisal, tác dụng giảm đau chậm hơn, nhưng kéo dài hơn so với những thuốc có tác dụng giảm đau tương tự.

Dược động học

Diflunisal được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Thức ăn làm giảm nhẹ tốc độ hấp thu nhưng ít hoặc không ảnh hưởng tới mức độ hấp thu của thuốc. Hấp thu của diflunisal có thể giảm khi điều trị đồng thời với thuốc kháng acid. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc đạt được 2 - 3 giờ sau khi uống một liều diflunisal duy nhất. Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 8 - 12 giờ. Nhóm thế difluorophenyl ở carbon số 1 có thể là nguyên nhân kéo dài nửa đời thải trừ của diflunisal. Vì nửa đời thải trừ dài và dược động học của thuốc không tuyến tính, nên phải sau vài ngày điều trị, nồng độ trong huyết tương của diflunisal mới đạt được trạng thái ổn định. Do đó dùng liều tấn công ban đầu có thể rút ngắn thời gian để đạt được nồng độ ở trạng thái ổn định của diflunisal.

Diflunisal liên kết nhiều với protein huyết tương (trên 99%). Thể tích phân bố của diflunisal là 7,53 lít. Diflunisal và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu; khoảng 90% liều điều trị của thuốc bài tiết ra nước tiểu dưới dạng glucuronid liên hợp, dưới 5% liều uống duy nhất của thuốc thải trừ theo phân.

Chỉ định

Xử trí cấp hoặc lâu dài đau nhẹ đến vừa như đau sau phẫu thuật (kể cả phẫu thuật răng), sau đẻ, và phẫu thuật chỉnh hình (kể cả bong gân cơ xương hoặc đau do luyện tập) và đau nội tạng do ung thư.

Ðiều trị triệu chứng (giảm đau) và viêm trong bệnh viêm khớp dạng thấp hoặc viêm xương khớp cấp và mạn. Thuốc không làm chậm tiến triển của bệnh.

Giảm đau trong thống kinh nguyên phát và các triệu chứng kèm theo.

Chống chỉ định

Không dùng diflunisal làm thuốc hạ sốt.

Quá mẫn với diflunisal

Tiền sử bị cơn hen cấp, nổi mày đay, hoặc dễ bị viêm mũi nặng do dùng aspirin hoăc các NSAID khác.

Ðang bị chảy máu đường tiêu hóa.

Xơ gan.

Suy tim nặng.

Người có nguy cơ chảy máu.

Người suy thận nặng với mức lọc cầu thận dưới 30 ml/phút.

Thận trọng

Người cao tuổi.

Người có tiền sử loét đường tiêu hóa, suy tim vừa/nhẹ, suy thận vừa/nhẹ, hoặc có bệnh gan nhẹ và người đang dùng thuốc lợi tiểu.

Thời kỳ mang thai

Không dùng diflunisal cho người mang thai, đặc biệt trong 3 tháng cuối của thai kỳ, vì giống như các thuốc khác ức chế tổng hợp và giải phóng prostaglandin, diflunisal gây nguy cơ tăng áp lực phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh, do đóng ống động mạch trước khi sinh. Diflunisal gây nguy cơ chảy máu ở thai và người mẹ. Diflunisal ức chế chức năng thận của thai, gây vô niệu cho trẻ sơ sinh. Diflunisal còn làm chậm chuyển dạ đẻ và kéo dài thời gian mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Diflunisal tiết vào sữa mẹ với nồng độ khoảng 2 - 7% nồng độ thuốc trong huyết tương. Vì thuốc có thể gây tác dụng ngoại ý nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ, nên phải cân nhắc ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng ngoại ý của diflunisal thường nhẹ và chủ yếu là ở đường tiêu hóa.

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: Ðau bụng, loét đường tiêu hóa, khó tiêu, buồn nôn, nôn, đầy hơi, ỉa chảy, và táo bón.

Da: Mẩn ngứa, ngoại ban.

Thần kinh trung ương: Nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt và ngủ gà.

Giác quan: ù tai.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hóa: Loét đường tiêu hóa, chảy máu đường tiêu hóa, thủng đường tiêu hóa, chán ăn, viêm miệng, viêm thực quản, viêm dạ dày.

Tim mạch/hô hấp: Phù, tăng huyết áp, suy tim sung huyết nặng lên, đau ngực, viêm mạch, tim đập nhanh, thở khò khè và thở ngắn.

Da: Toát mồ hôi, ngứa, ban đỏ.

Huyết học: Giảm tiểu cầu, ức chế tủy xương.

Thần kinh trung ương: Trầm cảm, mất ngủ, bồn chồn, chứng ngồi không yên, ảo giác, thay đổi tâm trạng, lú lẫn, và dị cảm.

Niệu - sinh dục: Chảy máu âm đạo, huyết niệu, protein niệu, suy thận và đái khó.

Giác quan: Nhìn mờ, thay đổi thị giác.

Khác: Nhức đầu, khó chịu, chức năng gan không bình thường, vàng da, ứ mật, viêm gan.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Tiêu hóa: Viêm tụy.

Da: Ban đỏ đa dạng, viêm da tróc vảy, hội chứng Ste-vens - Johnson, và hoại tử da nhiễm độc.

Niệu sinh dục: Viêm thận kẽ.

Huyết học: Mất bạch cầu hạt, thiếu máu tan máu.

Giác quan: Giảm sức nghe tạm thời.

Khác: Yếu mệt, phản ứng phản vệ cấp với co thắt phế quản, phù mạch, đỏ bừng.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Thầy thuốc cần theo dõi thường xuyên người bệnh về những dấu hiệu của hội chứng loét và chảy máu đường tiêu hóa, thông báo cho người bệnh theo dõi sát. Nếu những dấu hiệu đó xảy ra thì phải ngừng thuốc.

Khi điều trị thuốc cho người bệnh có suy tim vừa/nhẹ và suy thận hoặc bệnh gan nhẹ, cần theo dõi chặt chẽ cân bằng nước/điện giải vì có nguy cơ giữ nước.

Người bệnh đang dùng thuốc mà có rối loạn thị lực cần được kiểm tra, đánh giá về thị lực.

Liều lượng và cách dùng

Dùng diflunisal theo đường uống và có thể uống với nước, sữa hoặc thức ăn. Phải nuốt viên nén diflunisal cả viên nguyên vẹn, không nhai hoặc làm vỡ nát.

Ðiều trị giảm đau: Liều ban đầu 1000 mg/lần/ngày, sau đó là 500 mg, 2 lần mỗi ngày. Sau liều ban đầu, một số người bệnh có thể cần dùng liều 500 mg, 3 lần mỗi ngày. Liều duy trì mỗi ngày không nên vượt quá 1500 mg.

Ðiều trị viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp: Liều khuyến cáo là 500 - 1000 mg/ngày dùng một lần hoặc chia thành 2 liều.

Nên điều chỉnh liều theo bản chất và mức độ đau.

Diflunisal không làm chậm tiến triển của bệnh, cần cân nhắc thêm liệu pháp ức chế miễn dịch.

Ðiều trị thống kinh: Liều khuyến cáo là 1000 mg, dùng vào lúc bắt đầu đau hoặc ra máu, sau đó dùng 500 mg, cứ 12 giờ một lần, trong suốt thời gian đau; không dùng thuốc quá 5 ngày.

Trẻ em: Không nên sử dụng diflunisal cho trẻ em.

Suy thận: Liều diflunisal phải giảm khi người bệnh có chức năng thận bị suy giảm, và không dùng nếu suy thận nặng.

Tương tác thuốc

Indomethacin: Không sử dụng đồng thời với diflunisal vì làm tăng nồng độ indomethacin trong huyết tương khoảng 30 - 35%, đồng thời giảm thanh thải indomethacin ở thận và có thể gây chảy máu đường tiêu hóa dẫn đến tử vong.

Aspirin: Ðiều trị đồng thời với diflunisal gây giảm khoảng 15% nồng độ diflunisal trong huyết tương.

Codein: Ðiều trị đồng thời với diflunisal làm tăng hiệu quả giảm đau hơn khi sử dụng riêng từng thuốc.

Methotrexat: Không điều trị đồng thời với diflunisal, vì các NSAID làm giảm bài tiết methotrexat qua ống thận và gây tăng độc tính.

Ciclosporin: Ðiều trị đồng thời với NSAID gây độc do ciclosporin, có thể do giảm tổng hợp prostacyclin ở thận. Nên thận trọng và theo dõi chức năng thận khi dùng NSAID với cyclosporin.

Thuốc chống đông dùng theo đường uống: Ðiều trị đồng thời diflunisal với warfarin hoặc acenocoumarol gây kéo dài thời gian prothrombin, vì diflunisal thay thế cạnh tranh với các coumarin ở vị trí liên kết với protein. Bởi vậy cần theo dõi thời gian prothrombin trong và sau vài ngày, khi điều trị đồng thời diflunisal và các thuốc chống đông dùng theo đường uống. Có thể cần phải điều chỉnh liều các thuốc chống đông dùng theo đường uống khi dùng kết hợp với diflunisal.

Thuốc kháng acid: Ðiều trị đồng thời diflunisal với hỗn dịch nhôm hydroxyd làm giảm hấp thu diflunisal khoảng 40%.

Paracetamol: Ðiều trị đồng thời với diflunisal làm tăng nồng độ của paracetamol trong huyết tương khoảng 50%, nhưng nồng độ diflunisal trong huyết tương không thay đổi.

Các corticosteroid: Sử dụng đồng thời với các NSAID có thể gây tăng nguy cơ loét đường tiêu hóa, do đó nên thận trọng khi dùng đồng thời diflunisal với các corticosteroid (thường cần dùng phối hợp trong kiểm soát bệnh thấp khớp).

Ðộ ổn định và bảo quản

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ dưới 25 độ C trong bao gói thật kín và tránh ánh sáng.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng quá liều: Ngủ gà, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, tăng thông khí, tim đập nhanh, ra mồ hôi, ù tai, rối loạn phương hướng, bất tỉnh, và hôn mê. Có thể xảy ra giảm lượng nước tiểu và ngừng tim phổi.

Không có thuốc đặc hiệu giải độc quá liều. Ðiều trị quá liều thường là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Có thể gây nôn, rửa dạ dày, sử dụng than hoạt để làm giảm sự hấp thu và tái hấp thu của diflunisal. Không thể áp dụng biện pháp thẩm tách máu vì diflunisal gắn kết nhiều với protein huyết tương.