Cidofovir: thuốc kháng virus

Tên chung quốc tế: Cidofovir.

Loại thuốc: Thuốc kháng virus.

Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc nước dùng để pha với dung dịch truyền tĩnh mạch 75 mg/ml, lọ 5 ml dùng một lần.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Cidofovir là chất tương tự cytidin, có tác dụng kháng Cytomegalovirus ở người in vitro và in vivo, có thể có tác dụng lên cả các chủng Cytomegalovirus kháng ganciclovir. Thuốc có tác dụng chống sự sao chép của virus do ức chế chọn lọc tổng hợp DNA của virus, làm giảm tốc độ tổng hợp DNA của virus. Trong tế bào, cidofovir được phosphoryl hóa thành cidofovir monophosphat rồi thành cidofovir diphosphat và cidofovir-cholinphosphat. Cidofovir diphosphat có tác dụng ức chế enzym DNA polymerase của virus Herpes typ 1, typ 2 và của cytomegalovirus ở nồng độ thấp hơn nồng độ cần thiết để ức chế DNA polymerase alpha, beta, gamma ở tế bào người từ 8 - 600 lần. Khác với ganciclovir, chuyển hóa của cidofovir không phụ thuộc vào enzym (được phosphoryl hóa nhờ kinase của tế bào người). Vì không phụ thuộc vào enzym của virus nên thuốc có thể còn có tác dụng đối với virus kháng aciclovir và foscarnet. In vitro đã thấy có kháng chéo với ganciclovir. Trên động vật, cidofovir gây ung thư và độc lên phôi.

Dược động học

Sau khi truyền 5 mg/kg cidofovir trong 1 giờ (có dùng với probenecid uống), nồng độ trung bình trong máu là 19,6 ± 7,18 microgam/ml. Thể tích phân bố là 0,54 lít/kg. Chỉ có khoảng 6% thuốc gắn vào protein trong máu. Thuốc vào dịch não tủy không đáng kể. Nửa đời đào thải khỏi huyết tương là khoảng 2,6 giờ. Nửa đời các chất chuyển hóa của thuốc dài nên thuốc có tác dụng lâu: nửa đời của cidofovir diphosphat trong tế bào là 17 - 65 giờ, của cholin phosphat là 87 giờ. Bởi vậy cidofovir được dùng tuần 1 lần hoặc 2 tuần 1 lần.

Cidofovir chủ yếu được lọc ở cầu thận và bài tiết qua ống thận dưới dạng không thay đổi. Ở người bệnh có chức năng thận bình thường, trong vòng 24 giờ có 80 - 100% lượng thuốc được truyền xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng không thay đổi. Không tìm thấy chất chuyển hóa nào trong huyết thanh và trong nước tiểu người bệnh.

Chỉ định

Điều trị viêm võng mạc do Cytomegalovirus ở người bệnh mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) và không bị suy thận. Do còn thiếu kinh nghiệm sử dụng nên chỉ dùng khi không có phương pháp điều trị phù hợp khác. Độ an toàn và hiệu quả của cidofovir chưa được xác định đối với các nhiễm Cytomegalovirus khác (như viêm phổi, viêm đường tiêu hóa), bệnh Cytomegalovirus bẩm sinh hay sơ sinh hoặc bệnh ở người không mắc HIV.

Cidofovir chỉ được chỉ định dùng khi các thuốc khác không thích hợp (có chống chỉ định). Các thuốc này chỉ có tác dụng làm giảm nhẹ triệu chứng và phòng ngừa mù lòa chứ không có tác dụng chữa khỏi bệnh. Hơn nữa, các thuốc lại rất độc, có tác dụng hạn chế và rất đắt tiền nên không được Tổ chức Y tế thế giới xếp vào loại thuốc thiết yếu.

Điều trị tai biến do vắc xin đậu mùa và điều trị bệnh đậu mùa (trong trường hợp bệnh này tái xuất hiện).

Chống chỉ định

Mẫn cảm với cidofovir hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Mẫn cảm với probenecid hoặc các thuốc chứa sulfamid.

Trẻ em dưới 16 tuổi.

Phụ nữ mang thai.

Phụ nữ đang cho con bú.

Suy thận: Creatinin huyết trên 133 micromol/lít (hay 1,5 mg/100 ml) hoặc hệ số thanh thải creatinin dưới 0,92 ml/giây (hay 55 ml/ phút) hoặc protein niệu ≥ 100 mg/100 ml (≥ 2).

Người đang dùng thuốc có tiềm năng gây độc cho thận (phải ngừng thuốc có tiềm năng độc với thận ít nhất 7 ngày trước khi dùng cidofovir).

Không tiêm trực tiếp vào trong nhãn cầu.

Thận trọng

Định lượng creatinin huyết và protein niệu trước lúc dùng mỗi liều thuốc. Người bệnh cần được kiểm tra creatinin huyết và protein niệu, đếm bạch cầu trung tính trong vòng 24 giờ trước mỗi liều.

Nếu chức năng thận giảm (creatinin huyết cao tới 300 – 400 microgam/100 ml trên trị số ban đầu) phải ngừng dùng hoặc phải giảm liều.

Người cao tuổi (trên 60 tuổi): Cần đánh giá chức năng thận trước khi dùng thuốc vì chức năng thận giảm.

Dùng phối hợp với probeneccid và truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 0,9% để giảm thiểu độc tính của thuốc trên thận. Nếu không dùng được probenicid do mẫn cảm thì cũng chống chỉ định với cidofovir.

Không tiêm trực tiếp vào trong nhãn cầu (vì làm giảm mạnh nhãn áp và gây rối loạn thị giác).

Thận trọng khi dùng cho người bệnh bị đái tháo đường (do cidofovir có thể làm giảm nhãn áp).

Thuốc có thể gây giảm tinh trùng và vô sinh nam.

Cả nam và nữ cần dùng biện pháp tránh thai chắc chắn trong lúc điều trị bằng cidofovir, và thêm 1 tháng (với nữ), 3 tháng (với nam) sau khi đã ngừng dùng thuốc.

Thời kỳ mang thai

Thực nghiệm trên súc vật cho thấy thuốc có độc tính lên mẹ và thai.

Chưa có báo cáo ảnh hưởng của thuốc trong thời kỳ mang thai ở người; chưa rõ thuốc có qua nhau thai không nhưng rất có khả năng này vì trọng lượng phân tử của thuốc tương đối thấp (xấp xỉ 315).

Chỉ dùng cidofovir cho phụ nữ có HIV mang thai trên 3 tháng có nguy cơ bị mù vì viêm võng mạc do Cytomegalovirus.

Thời kỳ cho con bú

Trên chuột cống, liều rất thấp cidofovir cũng gây ung thư vú. Chưa rõ thuốc có được bài tiết qua sữa không. Không dùng cidofovir cho phụ nữ đang cho con bú vì thuốc có thể độc với trẻ. Chỉ được chỉ định cidofovir để điều trị viêm võng mạc do Cytomegalovirus cho người bệnh có HIV typ 1 (HIV-1) là typ được truyền qua đường sữa. Trong trường hợp này, người bệnh không được cho con bú mà phải nuôi con bằng sữa ngoài thay thế.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR quan trọng nhất của cidofovir là độc với thận.

Rất thường gặp, ADR > 10/100

Thần kinh trung ương: Rét run, sốt, nhức đầu, đau.

Da: Nổi mẩn, rụng tóc.

Máu: Thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính.

Tiêu hóa: Nôn, buồn nôn, ỉa chảy, chán ăn.

Thần kinh - cơ - xương: Mệt mỏi, yếu cơ.

Mắt: Giảm áp lực nội nhãn, viêm mống mắt, giảm trương lực cơ vận nhãn, viêm màng bồ đào.

Thận: Tăng creatinin, protein niệu, độc lên thận.

Hô hấp: Ho, khó thở.

Khác: Nhiễm khuẩn, miệng nhiễm Candida, giảm bicarbonat huyết thanh.

Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Thận: Nhiễm độc ống thận, urê huyết tăng, creatinin huyết tăng, protein niệu, suy thận (có khi gây tử vong).

Hô hấp: Viêm phổi.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Tim - mạch: Bệnh cơ tim, suy tim sung huyết, phù, giảm huyết áp thế đứng, sốc, ngất, loạn nhịp nhanh.

Thần kinh trung ương: Bồn chồn, quên, lo âu, lú lẫn, co giật, chóng mặt, hoang tưởng, mất ngủ, khó chịu.

Da: Phản ứng mẫn cảm với ánh sáng, da mất màu, nổi ban.

Nội tiết - chuyển hóa: Suy tuyến thượng thận, nhiễm toan acid lactic.

Tiêu hóa: Đau bụng, viêm trong miệng, viêm đại tràng, táo bón, khó nuốt, ỉa són, viêm dạ dày, chảy máu đường tiêu hóa, viêm lợi, ỉa ra máu, viêm hạu môn, lách to, viêm miệng, lưới mất màu, viêm tụy.

Tiết niệu - sinh dục: Đái rắt.

Máu: Thiếu máu nhược sắc, tăng bạch cầu lympho, giảm bạch cầu lympho, sưng hạch bạch huyết, phản ứng giống lymphoma, giảm các dòng tế bào máu, giảm tiểu cầu, ban xuất huyết do giảm tiểu cầu, ức chế tủy xương, hội chứng Fanconi (giảm ba dòng ngoại vi gồm hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu, rối loạn chức năng ống thận).

Gan: Gan to, gan - lách to, vàng da, rối loạn xét nghiệm chức năng gan, tổn thương gan, suy gan, hoại tử gan.

Tại chỗ: Kích ứng tại chỗ tiêm.

Thần kinh - cơ - xương: Run đầu chi.

Mắt: Quáng gà, mù, đục nhân mắt, viêm kết mạc, tổn thương giác

mạc, song thị, rối loạn nhìn.

Tai: Điếc.

Khác: Phản ứng dị ứng, nhiễm khuẩn huyết.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phòng ADR: Mỗi lọ thuốc chỉ dùng để pha và truyền một lần. Phải truyền vào tĩnh mạch lớn, lưu thông tốt để thuốc được pha loãng và phân bố nhanh trong máu. Trước khi truyền thuốc phải truyền dung dịch natri clorid 0,9%. Trị liệu cần kết hợp với probenecid dùng theo đường uống.

Để giảm độc tính lên thận cần phải kết hợp với probenecid: Phải kiểm tra trước chức năng thận (xem phần Chống chỉ định). Mỗi lần truyền cidofovir cần phải truyền trước dung dịch natri clorid 0,9% và cho uống probenecid. Nếu người bệnh đang phải dùng một thuốc khác có tác dụng độc lên thận thì nên ngừng dùng thuốc đó ít nhất là 7 ngày trước khi bắt đầu dùng cidofovir. Phải kiểm tra chức năng thận (creatinin huyết và protein niệu) 24 giờ trước mỗi lần truyền cidofovir. Nếu chức năng thận xấu đi (creatinin huyết tăng thêm trên 44 micromol/lít, protein niệu tồn tại trên 100 mg/100 ml) thì phải tạm ngừng hoặc ngừng hẳn cidofovir.

Giảm nguy cơ nôn và buồn nôn do dùng kết hợp probenecid: Cho người bệnh ăn trước khi uống probenecid. Có khi phải dùng thuốc chống nôn. Với người bệnh có triệu chứng dị ứng với probenecid (nổi mẩn da, sốt, rét run, phản vệ) cần phòng hoặc điều trị bằng thuốc phù hợp. Với người bệnh do quá mẫn cảm với probenecid hoặc với các sulfamid khác và không thể dùng được probenecid thì cần phải cân nhắc kỹ lợi hại trước khi cho dùng cidofovir.

Ngoài probenecid, phải truyền 1 lít dung dịch natri clorid 0,9% vào tĩnh mạch ngay trước khi truyền cidofovir. Nếu người bệnh có thể dung nạp được một lượng dịch lớn hơn thì có thể truyền tới 2 lít cho mỗi lần truyền cidofovir: lít thứ nhất được truyền trong 1 giờ ngay trước khi truyền cidofovir, lít thứ hai (nếu có) được truyền trong thời gian từ 1 đến 3 giờ hoặc đồng thời với cidofovir hoặc ngay sau khi truyền cidofovir.

Nếu bị viêm mống mắt, viêm màng bồ đào: Điều trị tại chỗ bằng corticosteroid. Phải ngừng dùng cidofovir nếu dùng corticoid tại chỗ không có kết quả, nếu viêm nặng thêm, hoặc nếu viêm trở lại sau khi dùng corticoid đã có kết quả.

Để điều trị người bệnh có biểu hiện dị ứng hoặc quá mẫn (nổi mẩn, sốt rét run, phản vệ): Dùng adrenalin, kháng histamin hoặc paracetamol tùy theo từng trường hợp.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Trước mỗi lần dùng cidofovir, cần phải định lượng creatinin huyết thanh và protein trong nước tiểu. Phải truyền đúng liều, đúng tốc độ truyền và số lần truyền đã được khuyến cáo.

Phải pha thuốc trong 100 ml dung dịch natri clorid 0,9% để truyền tĩnh mạch. Trước khi truyền phải quan sát bằng mắt xem có tủa, có màu bất thường không. Phải thận trọng khi pha thuốc: nếu bị thuốc dính vào da, niêm mạc thì phải rửa ngay và cọ mạnh bằng xà phòng và nhiều nước. Lọ đựng thuốc và dung dịch thuốc phải được xử lý bằng cách đốt.

Phải truyền trước một lít dung dịch natri clorid 0,9% trong vòng 1 - 2 giờ ngay trước khi truyền cidofovir, và nếu dung nạp được, có thể truyền thêm 1 lít dung dịch natri clorid 0,9% trong vòng 1 - 3 giờ cùng lúc (hoặc ngay sau) khi truyền cidofovir.

Phải cho uống 2 g probenecid 3 giờ trước mỗi lần truyền cidofovir và 1 g probenecid 2 giờ và 8 giờ sau khi ngừng truyền cidofovir (tổng cộng là 4 g probenecid).

Cần truyền cidofovir vào 1 tĩnh mạch đủ lớn để thuốc dễ được pha loãng và phân bố nhanh; truyền tĩnh mạch trong 1 giờ với tốc độ không thay đổi.

Liều lượng

Người lớn: Liều cảm ứng là 5 mg/kg mỗi lần, truyền vào tĩnh mạch với tốc độ không thay đổi trong thời gian 1 giờ. Mỗi tuần truyền một lần, truyền trong 2 tuần liên tiếp. Liều duy trì: 2 tuần sau khi hoàn thành điều trị (cảm ứng); mỗi lần 5 mg/kg; truyền tĩnh mạch trong 1 giờ với tốc độ không thay đổi; 2 tuần một lần.

Chỉnh liều ở người bị suy giảm chức năng thận trong quá trình điều trị: Nếu creatinin tăng thêm 0,3 - 0,4 mg/100 ml thì giảm liều cidofovir còn 3 mg/kg; ngừng dùng cidofovir nếu creatinin tăng thêm ≥ 0,5 mg/100 ml hoặc protein niệu ≥ 3+.

Người cao tuổi: Chưa có số liệu trên người bệnh hơn 60 tuổi. Do chức năng lọc của thận bị giảm ở người cao tuổi nên cần theo dõi kỹ chức năng thận trước và sau mỗi lần dùng cidofovir.

Trẻ em và sơ sinh: Số liệu trên người bệnh dưới 18 tuổi còn ít. Không nên dùng cidofovir cho trẻ em và trẻ sơ sinh. Phải hết sức thận trọng khi dùng cho trẻ em bị AIDS vì dùng lâu dài có nguy cơ gây ung thư và độc cho sinh sản. Có tác giả khuyên trong trường hợp phải dùng cidofovir cho trẻ:

Bù nước: 20 ml natri clorid/kg (tối đa là 1 000 ml), truyền tĩnh mạch 1 giờ trước khi truyền cidofovir và 20 ml natri clorid/kg (tối đa là 1 000 ml) truyền trong 1 giờ trong lúc truyền cidofovir. Hoặc: Truyền làm 3 lần 1 giờ trước khi truyền cidofovir, 1 giờ sau cidofovir, sau đó giảm tốc độ truyền 2 lần trong 2 giờ tiếp theo.

Probenecid: 25 - 40 mg/kg (tối đa 2 000 mg) 3 giờ trước khi truyền cidofovir và 10 - 20 mg/kg (tối đa 1 000 mg) 2 - 3 giờ và 8 - 9 giờ sau khi truyền cidofovir hoặc: 1 - 2 g/m2, 3 giờ trước cidofovir, sau đó 0,5 - 1,25 g/m2, 1 - 2 giờ và 8 giờ sau khi truyền xong cidofovir.

Cidofovir: Liều cảm ứng là 5 mg/kg/lần, tuần 1 lần trong 2 tuần liên tiếp. Liều duy trì điều trị bị nhiễm adenovirus sau truyền tế bào gốc tạo máu là 5 mg/kg/lần, 2 tuần 1 lần cho đến khi không tìm thấy adenovirus. Liều duy trì cho điều trị cytomegalovirus: 3 - 5 mg/kg/ lần, 2 tuần 1 lần, dùng 2 - 4 lần.

Chỉnh liều khi có suy thận ở trẻ (nhiễm adenovirus sau ghép): Nếu creatinin huyết thanh > 1,5 mg/100 ml, hệ số thanh thải creatinin < 90 ml/phút/1,73 m2; protein niệu > 2+: liều cảm ứng là 1 mg/kg/lần; tuần 3 lần, các liều cách nhau 1 ngày. Liều duy trì: 1 mg/kg/lần, tuần 1 lần.

Suy gan: Độ an toàn và hiệu quả chưa được xác định.

Tương tác thuốc

Dùng đồng thời cidofovir và tenofovir có thể gây tăng nồng độ thuốc trong máu của một trong hai thuốc hoặc cả hai thuốc.

Các thuốc khác độc với thận như aminoglycosid, amphotericin B, foscarnet, pentamidin tiêm tĩnh mạch làm tăng độc tính lên thận của cidofovir. Cần ngừng các thuốc độc với thận 7 ngày trước khi dùng cidofovir.

Probenecid (được dùng để giảm tác dụng độc của cidofovir) ảnh hưởng lên chuyển hóa và sự đào thải của nhiều thuốc (paracetamol, thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, acid aminosalicylic, furosemid, thuốc chống viêm không steroid, theophylin, benzodiazepin, methotrexat, zidovudin…).

Người bệnh đang dùng zidovudin cần tạm ngừng uống thuốc này hoặc giảm liều còn một nửa vì probenecid làm giảm độ thanh thải zidovudin.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 15 - 30 độ C.

Có thể bảo quản tạm thời dung dịch cidofovir đã được pha (trong điều kiện vô khuẩn nhưng chưa được truyền ngay) trong tủ lạnh (2 - 8 °C) trong tối đa là 24 giờ. Không được giữ quá 24 giờ hoặc làm đông lạnh.

Trước khi truyền phải để dung dịch trở về nhiệt độ bình thường.

Tương kỵ

Nên pha thuốc với dung dịch natri clorid 0,9% trong chai thủy tinh, trong túi dịch truyền bằng nhựa PVC hoặc nhựa ethylen/propylen; hệ thống dây truyền PVC.

Chưa có thông tin về việc trộn thêm một thuốc khác vào thuốc đã pha để truyền cũng như tính tương thích với các dung dịch Ringer, Ringer lactat hoặc các dịch truyền kháng khuẩn.

Quá liều và xử trí

Ngừng ngay thuốc. Điều trị triệu chứng, đặc biệt là hồi sức cấp cứu trong trường hợp người bệnh bị suy thận. Chạy thận nhân tạo.