Sự kết hợp kháng nguyên kháng thể

Các đặc điểm liên quan đến quá trình nhận diện kháng nguyên

Phân tử kháng thể có nhiều đặc điểm cấu trúc rất quan trọng đối với quá trình nhận diện kháng nguyên cũng như thực hiện chức năng hiệu quả. Các đặc điểm này nằm chủ yếu ở vùng V của phân tử kháng thể.

Tính đặc hiệu (specificity)

Kháng thể bao giờ cũng kết hợp rất đặc hiệu cho kháng nguyên tương ứng của mình. Chỉ cần một khác biệt nhỏ về cấu trúc hóa học là có thể làm cho sự kết hợp kháng nguyên-kháng thể bị trở ngại. Tính đặc hiệu tinh tế của phân tử kháng thể hiện diện trên tất cả các lớp phân tử. Ví dụ, kháng thể có thể phân biệt hai quyết định kháng nguyên khác nhau chỉ ở một vị trí acid amin được thể hiện rất ít trên cấu trúc cấp hai. Bởi vì cấu tạo sinh hóa của tất cả sinh vật sống đều cơ bản là tương tự nhau, nên tính đặc hiệu cao này rất cần để kháng thể tạo được đáp ứng với một kháng nguyên của một vi khuẩn mà không tạo đáp ứng với phân tử có cấu trúc tương tự của cơ thể mình hay của vi khuẩn khác. Tuy vậy, cũng có trường hợp một số kháng thể được sản xuất để chống lại một kháng nguyên lại có thể liên kết với một kháng nguyên khác có cấu trúc liên quan. Điều này được gọi là phản ứng chéo. Kháng thể được tạo ra để chống vi khuẩn đôi khi lại cho phản ứng chéo với tự kháng nguyên của cơ thể mình và có thể gây ra một số bệnh lý miễn dịch.

Tính đa dạng (diversity)

Như đã trình bày ở phần trước, một cá thể có khả năng tạo ra một số lượng lớn (đến 109) kháng thể có tính đặc hiệu khác nhau. Sự hiện diện của lượng lớn kháng thể với tính đặc hiệu khác nhau này được gọi là tính đa dạng của kháng thể và toàn bộ sưu tập kháng thể với tính đặc hiệu khác nhau này được gọi là “hồ chứa” (repertoire) kháng thể. Cơ chế di truyền của tính đa dạng này nằm ở tế bào lymphô. Chúng được thực hiện trên cơ sở sự tái tổ hợp ngẫu nhiên của một số bộ trình tự DNA di truyền vào các gen chức năng mã hóa cho vùng V của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. Một cơ sở khác của tính đa dạng là sự thêm ngẫu nhiên các trình tự nucleotide không theo khuôn mẫu vào các gen đoạn V. Hàng triệu dạng cấu trúc khác nhau tập trung chủ yếu vào vùng siêu biến của cả chuỗi nặng và chuỗi nhẹ để tạo nên tính đặc hiệu đối với kháng nguyên.

Ái lực (affinitive) và ái tính (avidity)

Khả năng trung hòa độc tố và vi sinh vật của kháng thể luôn phụ thuộc vào sự gắn kết chặt chẽ của chúng vào kháng thể. Sự gắn kết này có được là do ái lực và ái tính cao của sự tương tác. Cơ chế tạo ra ái lực cao của kháng thể là do những biến đổi tinh vi tại vùng V của phân tử kháng thể trong giai đoạn đáp ứng dịch thể. Những biến đổi này được tạo ra do quá trình đột biến thân của tế bào lymphô B sau khi được kháng nguyên kích thích. Kết quả là hình thành những cấu trúc mới của lĩnh vực V, trong số đó có những cấu trúc gắn kết có ái lực cao hơn nhiều so với cấu trúc ban đầu của các lĩnh vực V (Hình 3.3). Những tế bào B sản xuất kháng thể có ái lực cao rất dễ được kháng nguyên kích thích và trở nên tế bào B chủ đạo đối với những lần tiếp xúc kháng nguyên về sau. Quá trình này được gọi là “sự trưởng thành về ái lực” có khả năng làm tăng dần ái lực trung bình của kháng thể đối với kháng nguyên trong việc tạo ra đáp ứng dịch thể. Ví dụ, nếu một kháng thể trong đáp ứng miễn dịch tiên phát đối với một kháng nguyên có hệ số ái lực liên kết Kd là 10-7 đến 10-9 M thì trong đáp ứng thứ phát đối với kháng nguyên đó ái lực sẽ gia tăng và hệ số Kd bây giờ sẽ là 11-11 M hay thậm chí nhỏ hơn.

Các đặc điểm liên quan đến chức năng hiệu quả

Các chức năng hiệu quả của kháng thể thường liên quan đến đoạn Fc của phân tử kháng thể, do đó những isotyp khác nhau ở đoạn Fc sẽ tạo ra chức năng hiệu quả khác nhau. Ví dụ, phân tử IgG thường gắn với tế bào vi khuẩn để chuyển vi khuẩn đến cho tế bào trung tính hoặc đại thực bào tiêu diệt. Điều này thực hiện được là nhờ phân tử IgG có gắn kháng nguyên nhờ có đoạn Fc mà có thể liên kết với chuỗi nặng γ của mình với phân tử thụ thể đặc hiệu cho đoạn Fc nằm trên bề mặt của tế bào trung tính và đại thực bào. Ngược lại, phân tử IgE gắn vào cơ thể giun tròn để chuyển chúng đến cho tế bào ái toan tiêu diệt vì trên tế bào này có nhiều thụ thể đặc hiệu dành cho IgE. Một cơ chế hiệu quả khác phụ thuộc Fc trong miễn dịch dịch thể là sự hoạt hóa hệ thống bổ thể theo con đường cổ điển. Hệ thống bổ thể tạo ra các hóa chất trung gian của phản ứng viêm và thúc đẩy quá trình thực bào cũng như ly giải tế bào đích. Quá trình này được bắt đầu với sự liên kết của một protein bổ thể có tên là C1q vào đoạn Fc của phân tử kháng thể IgG hoặc IgM trong phức hợp kháng nguyên – kháng thể. FcR và vị trí  kết hợp bổ thể của kháng thể đều nằm ở khu vực C của chuỗi nặng của tất cả các isotyp.

Tất cả các hiệu quả chức năng của kháng thể đều chỉ được thực hiện khi kháng thể đã liên kết với kháng nguyên chứ không phải ở dạng Ig tự do. Nguyên nhân là cần phải có ít nhất 2 đoạn Fc nằm kế cận nhau để có thể tác động vào các hệ thống hiệu quả như các protein bổ thể và FcR của âaûi thực bào. Yêu cầu phải có những phân tử liền kề này đảm bảo cho chức năng hiệu quả được thực hiện một cách đặc hiệu đến đúng kháng nguyên đích và loại bỏ chúng và cũng là nhằm làm cho các kháng thể lưu động tự do trong máu không tác động thừa vào hệ thống hiệu quả.

Hình. Các thay đổi của cấu trúc kháng thể trong quá trình đáp ứng miễn dịch dịch thể.

Trong quá trình trưởng thành ái lực, đột biến có thể xảy ra ở vùng V dẫn đến thay đổi tính đặc hiệu trong khi chức năng hiệu quả phụ thuộc vùng C không thay đổi gì. Tế bào B hoạt hóa có thể chuyển các phân tử Ig màng sang Ig tiết. Ig tiết có thể có đột biến gen hoặc không. Trong quá trình chuyển mạch isotyp, có biến đổi ở vùng C trong khi vùng V không có gì thay đổi. Việc chuyển mạch isotyp có thể gặp ở cả Ig màng lẫn Ig tiết.

Sự thay đổi của isotyp kháng thể trong quá trình đáp ứng dịch thể sẽ ảnh hưởng việc đáp ứng miễn dịch hoạt động loại bỏ kháng nguyên nơi nào và ở đâu. Sau khi được kháng nguyên kích thích, một clôn tế bào B sẽ sản xuất kháng thể với các isotyp khác nhau nhưng có cùng lĩnh vực V tức laì đặc hiệu cùng 1 kháng nguyên. Các tế bào B chưa tiếp xúc kháng nguyên sẽ đồng thời sản xuất IgM và IgD có tác dụng như là thụ thể bề mặt đối với kháng nguyên. Khi tế bào B tiếp xúc với một vi khuẩn chẳng hạn thì trong tế bào sẽ xảy ra một quá trình gọi là “chuyển mạch isotyp” (isotype switching) trong đó typ của vùng CH  do tế bào B sản xuất bị chuyển đổi nhưng còn vùng V và tính đặc hiệu thì không thay đổi.  Vì quá trình chuyển mạch isotyp mà các tế bào tiền thân của tế bào B sản xuất IgD và IgM sản xuất được các isotyp khác có khả năng tiêu diệt kháng nguyên tốt hơn. Ví dụ, kháng thể chống vi khuẩn và virus chủ yếu là typ IgG là typ có xu hướng thúc đẩy quá trình thực bào vi khuẩn, còn typ chuyên đối phó với giun tròn thì chủ yếu là IgE là typ có khả năng phá hủy ký sinh trùng này.

Vùng C trên chuỗi nặng của kháng thể cũng quyết định vị trí phân bố của phân tử kháng thể ở các mô. IgA thường là isotyp duy nhất có thể được bài tiết qua lớp thượng bì của niêm mạc và do đó IgA là lớp kháng thể chủ yếu của các dịch tiết kể cả sữa. Trẻ sơ sinh được bảo vệ khỏi các bệnh nhiễm trùng nhờ kháng thể IgG được truyền từ mẹ sang trong quá trình mang thai và trong giai đoạn sớm của thời kỳ bú mẹ. Sự truyền này được thực hiện qua trung gian của một thụ thể Fc đặc biệt có trong bánh nhau (giúp kháng thể đi vào tuần hoàn phôi) và trong đường tiêu hóa của trẻ sơ sinh (giúp hấp thụ kháng thể từ sữa mẹ).